JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
Automatic Translation
Behavior

Wheel Løb og komplekst miljø som en terapeutisk intervention i en dyremodel for FASD

Published: February 02, 2017
doi:
10.3791/54947
,
1Department of Psychological and Brain Sciences,University of Delaware

Summary

Hjerte-kar-motion og stimulerende oplevelser i et komplekst miljø har positive fordele på flere foranstaltninger af neuroplasticitet i gnavere hjernen. Denne artikel vil drøfte gennemførelsen af ​​disse interventioner som en "superintervention", der kombinerer hjulet løb og miljømæssige kompleksitet og vil tage fat på de begrænsninger disse interventioner.

Abstract

Aerob træning (fx hjul kører (WR) flittigt brugt i dyreforsøg) positivt påvirker mange foranstaltninger af neuroplastiske potentiale i hjernen, såsom satserne for voksne neurogenese, angiogenese, og udtryk for neurotrofe faktorer i gnavere. Denne intervention har også vist sig at afbøde adfærdsmæssige og neuroanatomiske aspekter af de negative virkninger af teratogener (dvs. udviklingsmæssige udsættelse for alkohol) og aldersrelateret neurodegeneration i gnavere. Komplekst miljø (EF) er blevet vist at frembringe talrige neuroplastiske fordele i subkortikale strukturer og kan kobles med hjul kører for at øge proliferation og overlevelse af nye celler i den voksne hippocampus. Kombinationen af ​​disse to indgreb tilvejebringer en robust "superintervention" (WR-EF), som kan implementeres på en række gnavermodeller for neurologiske lidelser. Vi vil drøfte gennemførelsen af ​​WR / EF og dets bestanddel iterventions til anvendelse som et mere kraftfuldt terapeutisk indgreb i rotter under anvendelse af dyremodel for prænatal udsættelse for alkohol i mennesker. Vi vil også diskutere, hvilke elementer af procedurerne er absolut nødvendigt for interventionerne, og hvilke der kan ændres afhængigt af eksperimentatorens spørgsmål eller faciliteter.

Introduction

Opdræt i forskellige miljøer har længe været kendt for at forårsage ændringer i forskellige mål for neurologisk wellness. Mange undersøgelser ser på de gavnlige virkninger af opdræt i et komplekst miljø (EF) startende med banebrydende forskning ved Diamond og Rosenzweig (fx 1, 2) og Greenough (F.eks, 3, 4). EF har vist sig at have en ubestridelig positiv effekt på synaptiske og cellulære ændringer i hjernen 5, 6, 7. EF kan påvirke en mangfoldighed af hjerneregioner, herunder hippocampus 8, 9 og visuelle cortex 10, 11, ventrale striatum 12, 13, samtsom hjerne-dækkende neuro-funktion (revideret i 14). Særlig interesse har udviklet sig fra undersøgelserne af hippocampus, da det blev påvist, at EF kan øge overlevelsesraten for voksen-fødte granula celler i gyrus dentatus gennem dendritiske plasticitet 9, 13. Dette sidste punkt har samlet stor interesse på grund af den voksende mængde litteratur indikerer, at hjerte-kar-øvelse fremmer voksne neurogenese i både raske og beskadigede hjerne 15, 16, 17, 18. Hjul kører (WR) er en nem at implementere form af frivilligt kardiovaskulær aktivitet, har vist sig at være gavnligt i gnavermodeller for neurologiske lidelser eller ældning 17, 19, 20. WR påvirker ekspressionen af ​​vækstfaktorer i både det centrale og perifere nervesystem 21, 22, 23.

Kombination (efterfølgende) WR og EF i en "superintervention" (WR-EF) (dvs. 12 dages WR efterfulgt af 30 dage i EF) giver en robust stigning i hippocampus voksne neurogenese og øget overlevelse af de nyligt prolifererede celler 8, den hvorefter i dyremodellen af ​​FASD ikke opnås ved individuelle komponenter (se nedenfor). Da begge dele af WR-EF påvirke en bred vifte af strukturer i hjernen 13 (WR revideret i 22, EF revideret i 24), gennemførelse af dette indgreb kan nemt anvendes på gnaver modeller af både udviklingsmæssige og senere liv onset modeller af neurologisk værdiforringelse (f.eks neonatal alkohol eksponering, aldring, tidlige liv stress).

nt "> Integrering af WR-EF i de unge og tidlige voksne perioder (dvs. postnatal dag 30 – 72) kan mildne nogle af de negative virkninger af en rotte model af føtale alkohol spektrum forstyrrelser (FASDs) 8 En samling af studier har. viste, at gnavere udsat for alkohol fra postnatal dag (PD) 4 til 9 display betydelige underskud i neuroanatomiske foranstaltninger såsom dendritiske kompleksitet 25, cerebellar udvikling 26, 27 og neuro lydhørhed 28 samt manifestationer af nedsat indlæring og hukommelse 29, 30, 31 . Selv en reduceret mængde af alkohol eksponering inden for denne tidsramme (dvs. PD 7 til 9), kan føre til underskud i indlæring og hukommelse i unge og voksne rotter 32, mens nogle strukturer ikke længere se SIGdelig neuroanatomiske nedskrivninger 27. Mange af disse underskud – foruden adfærdsmæssige svækkelser i hippocampus-afhængige opgaver – er blevet afbødet efter eksponering for denne WR-EF-paradigme 8, 33 eller WR alene 25, 31. Selvom WR alene har været en udbredt indgriben, kombinationen af WR-EF endnu ikke er blevet anvendt i litteraturen trods sin evne til at opretholde de relativt kortsigtede fordele ved WR 8. Denne artikel vil drøfte gennemførelsen af ​​WR-EF-intervention i ungdomsårene. Selv om dette paradigme anvendes i forbindelse med tidlig postnatal eksponering alkohol, kan det blive introduceret til forskellige gnavermodeller at vurdere hjerne potentiale for neuroplasticitet i modellerne af hjernesygdomme.

Protocol

Etik Statement: Følgende protokol blev godkendt af Institutional Animal Care og brug Udvalg (IACUC) fra University of Delaware. 1. Developmental eksponering (eller model af Binge-lignende Ethanol Exposure) På PD3, bestemme køn hvert dyr og cross-fremme nogen dyr, hvis nødvendigt for at holde kuldstørrelsen (8 dyr) og køn distribution (4 hanner: 4 tæver) konsistente inden hvert kuld. BEMÆRK: Det er vigtigt at holde kuldstørrelse og kønsfordelingen så konsekvent som muligt for at undg?…

Representative Results

For at vurdere effekten af ​​den super indgriben, må vi se på virkningerne af hver af dets bestanddele – WR og EF – på vores foranstaltninger af interesse. Figurerne 1 til 3 (nedenfor) optrådte i en tidligere publikation udnytte dette paradigme 8. Figur 4 dukkede op i en ph.d.-afhandling 36. Disse data viser virkningen af ​​WR-EF om hippocampus voksen neurogenese i den tandede g…

Discussion

I ovenstående protokol, demonstrerede vi en hensigtsmæssig intervention for at redde neuroanatomiske underskud efter neonatal eksponering alkohol. Dette indgreb kan anvendes som et terapeutisk i andre dyremodeller på grund af robustheden af ​​hver af komponenterne af interventionen. Frivillige kardiovaskulær virkning i form af WR er blevet vist at drage fordel flere adfærdsmæssige resultater 38, 39 og inducerer funktionelle plast ændringer i områder …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We would like to dedicate this work to the memory of late Dr. William T. Greenough, a great mentor, a colleague and a friend. This work was supported by NIH/NIAAA grant number AA009838 and NIH/NIGMS COBRE: The Delaware Center for Neuroscience research grant 1P20GM103653 to AYK. We are grateful to the former and current members of Klintsova lab.

Materials

Female Time-pregnant Long Evans Rats Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) Average litter size is 8-10 pups
Black India Ink Higgins (Chartpak, Inc.) 44201
Syringes and Injection Needles Becton, Dickinson and Company (BD) Assorted For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution
Ear Punch Kent Scientific Corporation INS750076
Running Wheels Wahmann Labs Wahmann Running Wheel is discontinued. Substitute with  One per cage
EC Cage Martin's Cages, Inc. R-695
Small EC Toys Assorted
Medium EC Toys Assorted Should be able to fit 1-2 rats inside of/ on top of object
Large EC Toys Assorted Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Diamond, M. C., et al. Increases in cortical depth and glia numbers in rats subjected to enriched environment. J Comp Neurol. 128 (1), 117-126 (1966).
  2. Rosenzweig, M. R., Bennett, E. L., Hebert, M., Morimoto, H. Social grouping cannot account for cerebral effects of enriched environments. Brain Res. 153 (3), 563-576 (1978).
  3. Greenough, W. T. Experiential modification of the developing brain. Am Sci. 63 (1), 37-46 (1975).
  4. Volkmar, F. R., Greenough, W. T. Rearing complexity affects branching of dendrites in the visual cortex of the rat. Science. 176 (4042), 1445-1447 (1972).
  5. Greenough, W. T., Volkmar, F. R., Juraska, J. M. Effects of rearing complexity on dendritic branching in frontolateral and temporal cortex of the rat. Exp Neurol. 41 (2), 371-378 (1973).
  6. Sampedro-Piquero, P., Zancada-Menendez, C., Begega, A. Housing condition-related changes involved in reversal learning and its c-Fos associated activity in the prefrontal cortex. Neuroscience. 307, 14-25 (2015).
  7. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. Brain Res. 424 (2), 320-332 (1987).
  8. Hamilton, G. F., Boschen, K. E., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. Housing in environmental complexity following wheel running augments survival of newly generated hippocampal neurons in a rat model of binge alcohol exposure during the third trimester equivalent. Alcohol Clin Exp Res. 36 (7), 1196-1204 (2012).
  9. Kempermann, G., Kuhn, H. G., Gage, F. H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 386 (6624), 493-495 (1997).
  10. Juraska, J. M., Greenough, W. T., Elliott, C., Mack, K. J., Berkowitz, R. Plasticity in adult rat visual cortex: an examination of several cell populations after differential rearing. Behav Neural Biol. 29 (2), 157-167 (1980).
  11. Turner, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. I. Synaptic and neuronal density and synapses per neuron. Brain Res. 329 (1-2), 195-203 (1985).
  12. Brenes, J. C., Rodriguez, O., Fornaguera, J. Differential effect of environment enrichment and social isolation on depressive-like behavior, spontaneous activity and serotonin and norepinephrine concentration in prefrontal cortex and ventral striatum. Pharmacol Biochem Behav. 89 (1), 85-93 (2008).
  13. Kolb, B., Gorny, G., Soderpalm, A. H., Robinson, T. E. Environmental complexity has different effects on the structure of neurons in the prefrontal cortex versus the parietal cortex or nucleus accumbens. Synapse. 48 (3), 149-153 (2003).
  14. Singhal, G., Jaehne, E. J., Corrigan, F., Baune, B. T. Cellular and molecular mechanisms of immunomodulation in the brain through environmental enrichment. Front Cell Neurosci. 8, 97 (2014).
  15. Helfer, J. L., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. The effects of exercise on adolescent hippocampal neurogenesis in a rat model of binge alcohol exposure during the brain growth spurt. Brain Res. 1294, 1-11 (2009).
  16. van Praag, H., et al. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 415 (6875), 1030-1034 (2002).
  17. van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, F. H. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 25 (38), 8680-8685 (2005).
  18. Vivar, C., Peterson, B. D., van Praag, H. Running rewires the neuronal network of adult-born dentate granule cells. Neuroimage. 1 (131), 29-41 (2015).
  19. Mustroph, M. L., et al. Increased adult hippocampal neurogenesis is not necessary for wheel running to abolish conditioned place preference for cocaine in mice. Eur J Neurosci. 41 (2), 216-226 (2015).
  20. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  21. Carro, E., Nunez, A., Busiguina, S., Torres-Aleman, I. Circulating insulin-like growth factor I mediates effects of exercise on the brain. J Neurosci. 20 (8), 2926-2933 (2000).
  22. Cotman, C. W., Berchtold, N. C. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 25 (6), 295-301 (2002).
  23. Praag, H., Fleshner, M., Schwartz, M. W., Mattson, M. P. Exercise, energy intake, glucose homeostasis, and the brain. J Neurosci. 34 (46), 15139-15149 (2014).
  24. van Praag, H., Kempermann, G., Gage, F. H. Neural consequences of environmental enrichment. Nat Rev Neurosci. 1 (3), 191-198 (2000).
  25. Hamilton, G. F., Criss, K. J., Klintsova, A. Y. Voluntary exercise partially reverses neonatal alcohol-induced deficits in mPFC layer II/III dendritic morphology of male adolescent rats. Synapse. 69 (8), 405-415 (2015).
  26. Goodlett, C. R., Thomas, J. D., West, J. R. Long-term deficits in cerebellar growth and rotarod performance of rats following "binge-like" alcohol exposure during the neonatal brain growth spurt. Neurotoxicol Teratol. 13 (1), 69-74 (1991).
  27. Goodlett, C. R., Lundahl, K. R. Temporal determinants of neonatal alcohol-induced cerebellar damage and motor performance deficits. Pharmacol Biochem Behav. 55 (4), 531-540 (1996).
  28. Boschen, K., Ruggiero, M., Klintsova, A. Neonatal binge alcohol exposure increases microglial activation in the developing rat hippocampus. Neuroscience. 324, 355-366 (2016).
  29. Goodlett, C. R., Peterson, S. D. Sex differences in vulnerability to developmental spatial learning deficits induced by limited binge alcohol exposure in neonatal rats. Neurobiol Learn Mem. 64 (3), 265-275 (1995).
  30. Murawski, N. J., Klintsova, A. Y., Stanton, M. E. Neonatal alcohol exposure and the hippocampus in developing male rats: effects on behaviorally induced CA1 c-Fos expression, CA1 pyramidal cell number, and contextual fear conditioning. Neuroscience. 206, 89-99 (2012).
  31. Thomas, J. D., Sather, T. M., Whinery, L. A. Voluntary exercise influences behavioral development in rats exposed to alcohol during the neonatal brain growth spurt. Behav Neurosci. 122 (6), 1264-1273 (2008).
  32. Hamilton, G. F., et al. Neonatal alcohol exposure disrupts hippocampal neurogenesis and contextual fear conditioning in adult rats. Brain Res. 1412, 88-101 (2011).
  33. Hamilton, G. F., et al. Exercise and environment as an intervention for neonatal alcohol effects on hippocampal adult neurogenesis and learning. Neuroscience. 265, 274-290 (2014).
  34. Kelly, S. J., Lawrence, C. R., Nagy, L. E. . Alcohol: Methods and Protocols. , (2008).
  35. Helfer, J. L., et al. Binge-like postnatal alcohol exposure triggers cortical gliogenesis in adolescent rats. J Comp Neurol. 514 (3), 259-271 (2009).
  36. Hamilton, G. F. . Behavioral Interventions to Alleviate the Impact of Neonatal Alcohol Exposure on Cell Morphology in the Rodent Hippocampus and Medial Prefrontal Cortex. Doctor of Philosophy thesis. , (2012).
  37. Klintsova, A. Y., et al. Persistent impairment of hippocampal neurogenesis in young adult rats following early postnatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res. 31 (12), 2073-2082 (2007).
  38. Brockett, A. T., LaMarca, E. A., Gould, E. Physical exercise enhances cognitive flexibility as well as astrocytic and synaptic markers in the medial prefrontal cortex. PLoS One. 10 (5), e0124859 (2015).
  39. Creer, D. J., Romberg, C., Saksida, L. M., van Praag, H., Bussey, T. J. Running enhances spatial pattern separation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (5), 2367-2372 (2010).
  40. Patten, A. R., et al. The benefits of exercise on structural and functional plasticity in the rodent hippocampus of different disease models. Brain Plast. 1 (1), 97-127 (2015).
  41. Van der Borght, K., et al. Physical exercise leads to rapid adaptations in hippocampal vasculature: temporal dynamics and relationship to cell proliferation and neurogenesis. Hippocampus. 19 (10), 928-936 (2009).
  42. Johansson, B. B., Belichenko, P. V. Neuronal plasticity and dendritic spines: effect of environmental enrichment on intact and postischemic rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 22 (1), 89-96 (2002).
  43. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. II. Synaptic morphometry. Brain Res. 351 (2), 215-226 (1985).
  44. Pham, T. M., Winblad, B., Granholm, A. C., Mohammed, A. H. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacol Biochem Behav. 73 (1), 167-175 (2002).
  45. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  46. Patten, A. R., et al. The Benefits of Exercise on Structural and Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus of Different Disease Models. Brain Plasticity. 1 (1), 97-127 (2015).
  47. Abou-Ismail, U. A. Are the effects of enrichment due to the presence of multiple items or a particular item in the cages of laboratory rat?. Appl Ani Behav Sci. 134 (1-2), 72-82 (2011).
  48. Stranahan, A. M., Khalil, D., Gould, E. Social isolation delays the positive effects of running on adult neurogenesis. Nat Neurosci. 9 (4), 526-533 (2006).
  49. Boschen, K. E., Hamilton, G. F., Delorme, J. E., Klintsova, A. Y. Activity and social behavior in a complex environment in rats neonatally exposed to alcohol. Alcohol. 48 (6), 533-541 (2014).
  50. Artola, A., et al. Long lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment. Eur J Neurosci. 23 (1), 261-272 (2006).
  51. Bergami, M., et al. A critical period for experience-dependent remodeling of adult-born neuron connectivity. Neuron. 85 (4), 710-717 (2015).
  52. Fréchette, M., Rennie, K., Pappas, B. A. Developmental forebrain cholinergic lesion and environmental enrichment: behaviour, CA1 cytoarchitecture and neurogenesis. Brain Res. 1252, 172-182 (2009).
  53. Rogers, J., et al. Dissociating the therapeutic effects of environmental enrichment and exercise in a mouse model of anxiety with cognitive impairment. Transl Psychiatry. 6, e794 (2016).

Tags

Wheel RunningEnvironmental ComplexityAnimal ModelFASDRehabilitationNeuroplasticityExerciseSocial ExerciseExploratory BehaviorsNeurological DevelopmentAdolescenceHealth MaintenanceAdulthoodVoluntary Cardiovascular ExerciseControlled Laboratory SettingRevolutionsWeightDevelopmental DayGalvanized Steel CagesMultiple LevelsBeddingFood And Water DispensersNovel Colorful ObjectsToysNovelty

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y. Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD. J. Vis. Exp. (120), e54947, doi:10.3791/54947 (2017).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image