Summary

Wiel Running and Environmental Complexiteit als een therapeutische interventie in een diermodel van FASD

Published: February 02, 2017
doi:

Summary

Cardiovasculaire oefening en het stimuleren van ervaringen in een complexe omgeving hebben positieve voordelen op meerdere maatregelen van neuroplasticiteit in de knaagdieren hersenen. Dit artikel zal de implementatie van deze interventies te bespreken als een "superintervention" die wiel draait en ecologische complexiteit combineert en zal de beperkingen van deze interventies aan te pakken.

Abstract

Aerobic oefening (bv wiel lopen (WR) op grote schaal gebruikt in proefdieronderzoek) een positieve invloed veel maatregelen van neuroplastic potentieel in de hersenen, zoals de tarieven van de volwassen neurogenese, angiogenese, en de expressie van neurotrofe factoren bij knaagdieren. Deze ingreep is ook aangetoond gedrags- en neuroanatomische aspecten van de negatieve effecten van teratogens (dwz ontwikkelingsstoornissen blootstelling aan alcohol) en leeftijdsgebonden neurodegeneratie bij knaagdieren beperken. Omgevingscomplexiteit (EC) is aangetoond dat vele voordelen neuroplastic corticale en subcorticale structuren te produceren en kan worden gekoppeld wiel draait om de proliferatie en overleving van nieuwe cellen in de volwassen hippocampus verhogen. De combinatie van deze twee maatregelen verschaft een robuuste "superintervention" (WR-EC) die in verschillende knaagdiermodellen van neurologische stoornissen kunnen worden toegepast. Wij zullen de uitvoering van WR / EG en haar in te besprekenterventions voor gebruik als een krachtigere therapie in ratten met behulp van het diermodel van prenatale blootstelling aan alcohol bij de mens. We zullen ook bespreken welke elementen van de procedures zijn absoluut noodzakelijk zijn voor de interventies en welke kan worden gewijzigd afhankelijk van de vraag of faciliteiten van de experimentator.

Introduction

Kippen in verschillende omgevingen is lang bekend dat veranderingen in verschillende maatregelen van neurologische wellness veroorzaken. Veel studies kijken naar de positieve effecten van het grootbrengen in een complexe omgeving (EG) te beginnen met baanbrekend onderzoek van Diamond en Rosenzweig (bv 1, 2) en Greenough (Bijvoorbeeld 3, 4). EG is aangetoond dat een onmiskenbaar positief effect op synaptische en cellulaire veranderingen in de hersenen 5, 6, 7 hebben. EG kan een veelvoud aan hersengebieden beïnvloeden zoals de hippocampus 8, 9 en visuele cortex 10, 11, ventrale striatum 12, 13, enals brain-breed neuro-functie (beoordeeld in 14). Bijzondere belangstelling heeft zich ontwikkeld van de studies hippocampus toen werd aangetoond dat EG de overleving van volwassen geboren granule cellen van de dentate gyrus kan verhogen door dendritische plasticiteit 9, 13. Dit laatste punt is er veel belangstelling verzameld als gevolg van de groeiende hoeveelheid literatuur die aangeeft dat cardiovasculaire training bevordert volwassen neurogenese in zowel de gezonde en beschadigde hersenen 15, 16, 17, 18. Wiel draait (WR) is een eenvoudig te implementeren op vrijwillige basis cardiovasculaire activiteit die is gebleken bij diermodellen van neurologische aandoeningen of veroudering 17, 19, 20 te zijn. WR beïnvloedt de expressie van groeifactoren in zowel het centrale als perifere zenuwstelsel 21, 22, 23.

De combinatie van (later) WR en EC in een "superintervention" (WR-EC) (dat wil zeggen 12 dagen van WR, gevolgd door 30 dagen in de EG) biedt een robuuste stijging van de hippocampus volwassen neurogenese en verhoogde overleving van de pas verspreidden cellen 8, de blijkt dat in het diermodel van FASD niet wordt bereikt door individuele componenten (zie hieronder). Aangezien beide onderdelen van de WR-EC gevolgen hebben voor een divers scala aan structuren binnen de hersenen 13 (WR beoordeeld in 22, EC beoordeeld in 24), de implementatie van deze interventie kan eenvoudig worden toegepast op knaagdieren modellen van zowel de ontwikkelings- en het latere leven ontstaan modellen van neurologische nierfunctie (bv neonatale blootstelling aan alcohol, vergrijzing, vroege leven stress).

nt "> Integratie van WR-EC in de adolescentie en vroege volwassen periode (dat wil zeggen, postnatale dagen 30-72) kan een aantal van de negatieve effecten van een rat model van foetale alcohol spectrum stoornissen (FASDs) te verbeteren 8 Een verzameling van studies hebben. aangetoond dat knaagdieren blootgesteld aan alcohol van postnatale dag (PD) 4 tot 9 tonen grote tekortkomingen neuroanatomical maatregelen zoals dendritische complexiteit 25, cerebellaire ontwikkeling 26, 27 en neuroimmune responsiviteit 28 en manifestaties van verminderde leren en geheugen 29, 30, 31 . Zelfs een verminderde hoeveelheid alcohol blootstelling binnen dit tijdvenster (dwz PD 7 tot en met 9) kan leiden tot tekorten in het leren en het geheugen bij adolescente en volwassen ratten 32, terwijl sommige structuren niet meer zien sigcante neuroanatomische impairment 27. Veel van deze tekorten – in aanvulling op gedrags impairments in hippocampus-afhankelijke taken – zijn verzacht na blootstelling aan deze WR-EC paradigma 8, 33 of WR alleen 25, 31. Hoewel WR staan een veelgebruikt interventie is de combinatie van WR-EC nog niet toegepast in de literatuur, ondanks het vermogen om de voordelen van WR 8 relatief korte termijn te ondersteunen. Dit artikel zal de uitvoering van de WR-EG-interventie tijdens de adolescentie te bespreken. Hoewel dit paradigma wordt gebruikt in de context van vroege postnatale blootstelling aan alcohol kan worden ingevoerd om verschillende knaagdiermodellen te hersenpotentiaal van neuroplasticiteit van modellen van hersenaandoeningen beoordelen.

Protocol

Ethiek Verklaring: Het volgende protocol werd goedgekeurd door de Institutional Animal Care en gebruik Comite (IACUC) van de Universiteit van Delaware. 1. Developmental Exposure (of Model van Binge-achtige Ethanol Exposure) Op PD3, bepalen het geslacht van elk dier en cross-bevorderen elke dieren zo nodig te worpgrootte (8 dieren) en geslacht distributie (4 reuen: 4 vrouwen) te houden in overeenstemming binnen elk nest. NB: Het is belangrijk om worpgrootte en geslacht distributie zo consistent …

Representative Results

Om de invloed van de super interventie beoordelen, moeten we de effecten van elk van de samenstellende elementen – WR en EG – onze maatregelen plaats. Figuren 1 tot 3 (onder) verscheen in een eerdere publicatie gebruikmaking dit paradigma 8. Figuur 4 verscheen in een proefschrift 36. Deze gegevens illustreren de impact van de WR-EG inzake de hippocampus volwassen neurogenese in de dentate g…

Discussion

In het bovenstaande protocol, hebben we aangetoond een doelmatige interventie om neuroanatomisch tekorten na neonatale blootstelling aan alcohol te redden. Deze ingreep kan worden gebruikt als therapeutisch andere diermodellen vanwege de robuustheid van elk van de componenten van de interventie. Vrijwillige cardiovasculaire activiteit in de vorm van WR is aangetoond dat verschillende gedragsuitkomsten 38, 39 en voordeel induceren functionele plastic veranderinge…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We would like to dedicate this work to the memory of late Dr. William T. Greenough, a great mentor, a colleague and a friend. This work was supported by NIH/NIAAA grant number AA009838 and NIH/NIGMS COBRE: The Delaware Center for Neuroscience research grant 1P20GM103653 to AYK. We are grateful to the former and current members of Klintsova lab.

Materials

Female Time-pregnant Long Evans Rats Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) Average litter size is 8-10 pups
Black India Ink Higgins (Chartpak, Inc.) 44201
Syringes and Injection Needles Becton, Dickinson and Company (BD) Assorted For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution
Ear Punch Kent Scientific Corporation INS750076
Running Wheels Wahmann Labs Wahmann Running Wheel is discontinued. Substitute with  One per cage
EC Cage Martin's Cages, Inc. R-695
Small EC Toys Assorted
Medium EC Toys Assorted Should be able to fit 1-2 rats inside of/ on top of object
Large EC Toys Assorted Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object

References

  1. Diamond, M. C., et al. Increases in cortical depth and glia numbers in rats subjected to enriched environment. J Comp Neurol. 128 (1), 117-126 (1966).
  2. Rosenzweig, M. R., Bennett, E. L., Hebert, M., Morimoto, H. Social grouping cannot account for cerebral effects of enriched environments. Brain Res. 153 (3), 563-576 (1978).
  3. Greenough, W. T. Experiential modification of the developing brain. Am Sci. 63 (1), 37-46 (1975).
  4. Volkmar, F. R., Greenough, W. T. Rearing complexity affects branching of dendrites in the visual cortex of the rat. Science. 176 (4042), 1445-1447 (1972).
  5. Greenough, W. T., Volkmar, F. R., Juraska, J. M. Effects of rearing complexity on dendritic branching in frontolateral and temporal cortex of the rat. Exp Neurol. 41 (2), 371-378 (1973).
  6. Sampedro-Piquero, P., Zancada-Menendez, C., Begega, A. Housing condition-related changes involved in reversal learning and its c-Fos associated activity in the prefrontal cortex. Neuroscience. 307, 14-25 (2015).
  7. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. Brain Res. 424 (2), 320-332 (1987).
  8. Hamilton, G. F., Boschen, K. E., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. Housing in environmental complexity following wheel running augments survival of newly generated hippocampal neurons in a rat model of binge alcohol exposure during the third trimester equivalent. Alcohol Clin Exp Res. 36 (7), 1196-1204 (2012).
  9. Kempermann, G., Kuhn, H. G., Gage, F. H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 386 (6624), 493-495 (1997).
  10. Juraska, J. M., Greenough, W. T., Elliott, C., Mack, K. J., Berkowitz, R. Plasticity in adult rat visual cortex: an examination of several cell populations after differential rearing. Behav Neural Biol. 29 (2), 157-167 (1980).
  11. Turner, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. I. Synaptic and neuronal density and synapses per neuron. Brain Res. 329 (1-2), 195-203 (1985).
  12. Brenes, J. C., Rodriguez, O., Fornaguera, J. Differential effect of environment enrichment and social isolation on depressive-like behavior, spontaneous activity and serotonin and norepinephrine concentration in prefrontal cortex and ventral striatum. Pharmacol Biochem Behav. 89 (1), 85-93 (2008).
  13. Kolb, B., Gorny, G., Soderpalm, A. H., Robinson, T. E. Environmental complexity has different effects on the structure of neurons in the prefrontal cortex versus the parietal cortex or nucleus accumbens. Synapse. 48 (3), 149-153 (2003).
  14. Singhal, G., Jaehne, E. J., Corrigan, F., Baune, B. T. Cellular and molecular mechanisms of immunomodulation in the brain through environmental enrichment. Front Cell Neurosci. 8, 97 (2014).
  15. Helfer, J. L., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. The effects of exercise on adolescent hippocampal neurogenesis in a rat model of binge alcohol exposure during the brain growth spurt. Brain Res. 1294, 1-11 (2009).
  16. van Praag, H., et al. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 415 (6875), 1030-1034 (2002).
  17. van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, F. H. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 25 (38), 8680-8685 (2005).
  18. Vivar, C., Peterson, B. D., van Praag, H. Running rewires the neuronal network of adult-born dentate granule cells. Neuroimage. 1 (131), 29-41 (2015).
  19. Mustroph, M. L., et al. Increased adult hippocampal neurogenesis is not necessary for wheel running to abolish conditioned place preference for cocaine in mice. Eur J Neurosci. 41 (2), 216-226 (2015).
  20. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  21. Carro, E., Nunez, A., Busiguina, S., Torres-Aleman, I. Circulating insulin-like growth factor I mediates effects of exercise on the brain. J Neurosci. 20 (8), 2926-2933 (2000).
  22. Cotman, C. W., Berchtold, N. C. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 25 (6), 295-301 (2002).
  23. Praag, H., Fleshner, M., Schwartz, M. W., Mattson, M. P. Exercise, energy intake, glucose homeostasis, and the brain. J Neurosci. 34 (46), 15139-15149 (2014).
  24. van Praag, H., Kempermann, G., Gage, F. H. Neural consequences of environmental enrichment. Nat Rev Neurosci. 1 (3), 191-198 (2000).
  25. Hamilton, G. F., Criss, K. J., Klintsova, A. Y. Voluntary exercise partially reverses neonatal alcohol-induced deficits in mPFC layer II/III dendritic morphology of male adolescent rats. Synapse. 69 (8), 405-415 (2015).
  26. Goodlett, C. R., Thomas, J. D., West, J. R. Long-term deficits in cerebellar growth and rotarod performance of rats following "binge-like" alcohol exposure during the neonatal brain growth spurt. Neurotoxicol Teratol. 13 (1), 69-74 (1991).
  27. Goodlett, C. R., Lundahl, K. R. Temporal determinants of neonatal alcohol-induced cerebellar damage and motor performance deficits. Pharmacol Biochem Behav. 55 (4), 531-540 (1996).
  28. Boschen, K., Ruggiero, M., Klintsova, A. Neonatal binge alcohol exposure increases microglial activation in the developing rat hippocampus. Neuroscience. 324, 355-366 (2016).
  29. Goodlett, C. R., Peterson, S. D. Sex differences in vulnerability to developmental spatial learning deficits induced by limited binge alcohol exposure in neonatal rats. Neurobiol Learn Mem. 64 (3), 265-275 (1995).
  30. Murawski, N. J., Klintsova, A. Y., Stanton, M. E. Neonatal alcohol exposure and the hippocampus in developing male rats: effects on behaviorally induced CA1 c-Fos expression, CA1 pyramidal cell number, and contextual fear conditioning. Neuroscience. 206, 89-99 (2012).
  31. Thomas, J. D., Sather, T. M., Whinery, L. A. Voluntary exercise influences behavioral development in rats exposed to alcohol during the neonatal brain growth spurt. Behav Neurosci. 122 (6), 1264-1273 (2008).
  32. Hamilton, G. F., et al. Neonatal alcohol exposure disrupts hippocampal neurogenesis and contextual fear conditioning in adult rats. Brain Res. 1412, 88-101 (2011).
  33. Hamilton, G. F., et al. Exercise and environment as an intervention for neonatal alcohol effects on hippocampal adult neurogenesis and learning. Neuroscience. 265, 274-290 (2014).
  34. Kelly, S. J., Lawrence, C. R., Nagy, L. E. . Alcohol: Methods and Protocols. , (2008).
  35. Helfer, J. L., et al. Binge-like postnatal alcohol exposure triggers cortical gliogenesis in adolescent rats. J Comp Neurol. 514 (3), 259-271 (2009).
  36. Hamilton, G. F. . Behavioral Interventions to Alleviate the Impact of Neonatal Alcohol Exposure on Cell Morphology in the Rodent Hippocampus and Medial Prefrontal Cortex. Doctor of Philosophy thesis. , (2012).
  37. Klintsova, A. Y., et al. Persistent impairment of hippocampal neurogenesis in young adult rats following early postnatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res. 31 (12), 2073-2082 (2007).
  38. Brockett, A. T., LaMarca, E. A., Gould, E. Physical exercise enhances cognitive flexibility as well as astrocytic and synaptic markers in the medial prefrontal cortex. PLoS One. 10 (5), e0124859 (2015).
  39. Creer, D. J., Romberg, C., Saksida, L. M., van Praag, H., Bussey, T. J. Running enhances spatial pattern separation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (5), 2367-2372 (2010).
  40. Patten, A. R., et al. The benefits of exercise on structural and functional plasticity in the rodent hippocampus of different disease models. Brain Plast. 1 (1), 97-127 (2015).
  41. Van der Borght, K., et al. Physical exercise leads to rapid adaptations in hippocampal vasculature: temporal dynamics and relationship to cell proliferation and neurogenesis. Hippocampus. 19 (10), 928-936 (2009).
  42. Johansson, B. B., Belichenko, P. V. Neuronal plasticity and dendritic spines: effect of environmental enrichment on intact and postischemic rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 22 (1), 89-96 (2002).
  43. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. II. Synaptic morphometry. Brain Res. 351 (2), 215-226 (1985).
  44. Pham, T. M., Winblad, B., Granholm, A. C., Mohammed, A. H. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacol Biochem Behav. 73 (1), 167-175 (2002).
  45. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  46. Patten, A. R., et al. The Benefits of Exercise on Structural and Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus of Different Disease Models. Brain Plasticity. 1 (1), 97-127 (2015).
  47. Abou-Ismail, U. A. Are the effects of enrichment due to the presence of multiple items or a particular item in the cages of laboratory rat?. Appl Ani Behav Sci. 134 (1-2), 72-82 (2011).
  48. Stranahan, A. M., Khalil, D., Gould, E. Social isolation delays the positive effects of running on adult neurogenesis. Nat Neurosci. 9 (4), 526-533 (2006).
  49. Boschen, K. E., Hamilton, G. F., Delorme, J. E., Klintsova, A. Y. Activity and social behavior in a complex environment in rats neonatally exposed to alcohol. Alcohol. 48 (6), 533-541 (2014).
  50. Artola, A., et al. Long lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment. Eur J Neurosci. 23 (1), 261-272 (2006).
  51. Bergami, M., et al. A critical period for experience-dependent remodeling of adult-born neuron connectivity. Neuron. 85 (4), 710-717 (2015).
  52. Fréchette, M., Rennie, K., Pappas, B. A. Developmental forebrain cholinergic lesion and environmental enrichment: behaviour, CA1 cytoarchitecture and neurogenesis. Brain Res. 1252, 172-182 (2009).
  53. Rogers, J., et al. Dissociating the therapeutic effects of environmental enrichment and exercise in a mouse model of anxiety with cognitive impairment. Transl Psychiatry. 6, e794 (2016).

Play Video

Cite This Article
Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y. Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD. J. Vis. Exp. (120), e54947, doi:10.3791/54947 (2017).

View Video