JoVE Journal > Behavior
Summary
Abstract
Introduction
Protocol
Results
Discussion
Disclosures
Acknowledgements
Materials
References
Automatic Translation
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.
Behavior

Hjul kör och miljöberikning som en terapeutisk intervention i en djurmodell av FASD

Published: February 02, 2017
doi:
10.3791/54947
,
1Department of Psychological and Brain Sciences,University of Delaware

Summary

Konditionsträning och stimulerande upplevelser i en komplex miljö har positiva effekter på flera åtgärder för neuroplasticity inom gnagare hjärnan. Denna artikel kommer att diskutera genomförandet av dessa åtgärder som en "superintervention" som kombinerar hjul drift och miljöberikning och kommer att ta upp begränsningarna i dessa insatser.

Abstract

Aerob träning (t.ex. hjul kör (WR) i stor utsträckning används i djurförsök) positivt påverkar många åtgärder av neuroplastic potential i hjärnan, såsom andelen vuxna neurogenes, angiogenes, och uttryck av neurotrofiska faktorer i gnagare. Denna intervention har också visat sig lindra beteende och neuroanatomiska aspekter av de negativa effekterna av teratogens (dvs utvecklings exponering för alkohol) och åldersrelaterad neurodegeneration hos gnagare. Miljö komplexitet (EG) har visat sig ge ett stort antal neuroplastic fördelar i kortikala och subkortikala strukturer och kan kopplas med hjul kör för att öka spridningen och överlevnad av nya celler i den vuxna hippocampus. Kombinationen av dessa två åtgärder ger en robust "superintervention" (WR-EG) som kan genomföras i en rad olika gnagarmodeller av neurologiska sjukdomar. Vi kommer att diskutera genomförandet av WR / EG och dess beståndsdel iinterventioner för användning som en mer kraftfull terapeutisk intervention vid råttor med användning av djurmodell av prenatal exponering för alkohol i människor. Vi kommer också att diskutera vilka delar av förfarandena är absolut nödvändigt för interventionerna och vilka som kan ändras beroende på försöks fråga eller anläggningar.

Introduction

Uppfödning i olika miljöer har länge varit känt för att orsaka förändringar i olika mått på neurologisk wellness. Många studier titta på de gynnsamma effekterna av uppfödning i en komplex miljö (EG) börjar med banbrytande forskning av Diamond och Rosenzweig (t.ex. 1, 2) och Greenough (T.ex., 3, 4). EG har visat sig ha ett obestridligt positiva effekter på synaptiska och cellulära förändringar i hjärnan 5, 6, 7. EG kan påverka ett flertal områden i hjärnan, inklusive hippocampus 8, 9 och syncentrum 10, 11, ventrala striatum 12, 13, samtsom hjärnan omfattande neuroimmune funktion (översikt i 14). Särskilt intresse har utvecklats från studier av hippocampus när det visades att EG kan öka överlevnaden av vuxna födda granulat celler i dentate gyrus genom dendritiska plasticitet 9, 13. Den sista punkten har samlat mycket intresse på grund av den växande mängd litteratur indikerar att konditionsträning främjar vuxen neurogenes i både friska och skadade hjärnan 15, 16, 17, 18. Hjul kör (WR) är en enkel att implementera form av frivillig kardiovaskulär aktivitet som har visat sig vara till nytta i gnagarmodeller av neurologiska sjukdomar eller åldrande 17, 19, 20. WR påverkar uttrycket av tillväxtfaktorer i både centrala och perifera nervsystemet 21, 22, 23.

Kombinera (senare) WR och EG i en "superintervention" (WR-EG) (dvs 12 dagar WR följt av 30 dagar i EG) ger en robust ökning av hippocampus vuxen neurogenes och ökad överlevnad av de nyligen förökade cellerna 8, den effekt som i djurmodellen av FASD inte uppnås genom enskilda komponenter (se nedan). Eftersom båda komponenterna i WR-EG påverkar en mångfald av strukturer i hjärnan 13 (WR ses över 22 EG ses över 24), genomförande av detta ingripande kan lätt appliceras på gnagarmodeller av både utvecklings- och senare i livet ella modeller av neurologiska funktion (t.ex. neonatal alkohol exponering, åldrande, tidiga liv stress).

nt "> Integrering av WR-EG på ungdomar och tidig vuxenperioder (dvs postnatal dagar 30 – 72) kan lindra en del av de negativa effekterna av en råttmodell av fetala sjukdomar alkoholspektrum (FASDs) 8 En samling studier har. visade att gnagare som utsätts för alkohol från postnatal dag (PD) 4 till 9 visnings betydande underskott i neuroanatomiska åtgärder såsom dendritiska komplexitet 25, cerebellär utveckling 26, 27 och neuroimmune respons 28 samt manifestationer av försämrad inlärning och minne 29, 30, 31 . Även en minskad mängd alkohol exponering inom detta tidsfönster (dvs PD 7 till 9) kan leda till brister i inlärning och minne i ungdomar och vuxna råttor 32 medan vissa strukturer inte längre se sigdande neuroanatomiska funktion 27. Många av dessa underskott – utöver beteende försämringar i hippocampus-beroende uppgifter – har mildras efter exponering för denna WR-EG paradigm 8, 33 eller ensam WR 25, 31. Även om enbart WR har varit ett vanligt ingrepp, kombinationen av WR-EG har ännu inte använts i litteraturen trots sin förmåga att upprätthålla de relativt kortsiktiga fördelarna med WR 8. Denna artikel kommer att diskutera genomförandet av WR-EG-intervention under tonåren. Även om detta paradigm används i samband med tidig postnatal alkohol exponering, kan det införas olika gnagarmodeller för att bedöma hjärnans potential för neuroplasticity i modeller av sjukdomar i hjärnan.

Protocol

Etik uttalande: Följande protokoll godkändes av Institutional Animal Care och användning kommittén (IACUC) vid universitetet i Delaware. 1. Utvecklings exponering (eller modell av Binge liknande Etanol exponering) På PD3, bestämma könet på varje djur och kors främja alla djur vid behov för att hålla kullstorlek (8 djur) och könsfördelning (4 hanar: 4 honor) konsekvent inom varje kull. OBS: Det är viktigt att hålla kullstorlek och könsfördelning så konsekvent som möjligt för …

Representative Results

För att bedöma effekten av super ingripande, måste vi titta på effekterna av var och en av dess beståndsdelar – WR och EG – på våra åtgärder av intresse. Figur 1 till 3 (nedan) visades i en tidigare publikation som utnyttjar detta paradigm 8. Figur 4 dök upp i en doktorsavhandling 36. Dessa data visar effekten av WR-EG om hippocampus vuxen neurogenes i gyrus dentatus. Alla grafer …

Discussion

I ovanstående protokoll, visade vi en ändamålsenlig ingripande för att rädda neuroanatomiska underskott efter neonatal alkoholexponering. Detta ingripande kan användas som ett terapeutiskt i andra djurmodeller på grund av robustheten var och en av komponenterna i insatsen. Frivillig kardiovaskulär aktivitet i form av WR har visat sig gynna flera beteende utfall 38, 39 och inducerar funktionella plast förändringar i hjärnregioner såsom hippocampus (ö…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

We would like to dedicate this work to the memory of late Dr. William T. Greenough, a great mentor, a colleague and a friend. This work was supported by NIH/NIAAA grant number AA009838 and NIH/NIGMS COBRE: The Delaware Center for Neuroscience research grant 1P20GM103653 to AYK. We are grateful to the former and current members of Klintsova lab.

Materials

Female Time-pregnant Long Evans Rats Envigo (Formerly: Harlan, Inc.) Average litter size is 8-10 pups
Black India Ink Higgins (Chartpak, Inc.) 44201
Syringes and Injection Needles Becton, Dickinson and Company (BD) Assorted For injection of pawmarking ink, administration of milk-alcohol solution
Ear Punch Kent Scientific Corporation INS750076
Running Wheels Wahmann Labs Wahmann Running Wheel is discontinued. Substitute with  One per cage
EC Cage Martin's Cages, Inc. R-695
Small EC Toys Assorted
Medium EC Toys Assorted Should be able to fit 1-2 rats inside of/ on top of object
Large EC Toys Assorted Should be able to fit 3 or more rats inside of/on top of object
DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Diamond, M. C., et al. Increases in cortical depth and glia numbers in rats subjected to enriched environment. J Comp Neurol. 128 (1), 117-126 (1966).
  2. Rosenzweig, M. R., Bennett, E. L., Hebert, M., Morimoto, H. Social grouping cannot account for cerebral effects of enriched environments. Brain Res. 153 (3), 563-576 (1978).
  3. Greenough, W. T. Experiential modification of the developing brain. Am Sci. 63 (1), 37-46 (1975).
  4. Volkmar, F. R., Greenough, W. T. Rearing complexity affects branching of dendrites in the visual cortex of the rat. Science. 176 (4042), 1445-1447 (1972).
  5. Greenough, W. T., Volkmar, F. R., Juraska, J. M. Effects of rearing complexity on dendritic branching in frontolateral and temporal cortex of the rat. Exp Neurol. 41 (2), 371-378 (1973).
  6. Sampedro-Piquero, P., Zancada-Menendez, C., Begega, A. Housing condition-related changes involved in reversal learning and its c-Fos associated activity in the prefrontal cortex. Neuroscience. 307, 14-25 (2015).
  7. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. III. Neuronal and glial nuclei, boutons, dendrites, and capillaries. Brain Res. 424 (2), 320-332 (1987).
  8. Hamilton, G. F., Boschen, K. E., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. Housing in environmental complexity following wheel running augments survival of newly generated hippocampal neurons in a rat model of binge alcohol exposure during the third trimester equivalent. Alcohol Clin Exp Res. 36 (7), 1196-1204 (2012).
  9. Kempermann, G., Kuhn, H. G., Gage, F. H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 386 (6624), 493-495 (1997).
  10. Juraska, J. M., Greenough, W. T., Elliott, C., Mack, K. J., Berkowitz, R. Plasticity in adult rat visual cortex: an examination of several cell populations after differential rearing. Behav Neural Biol. 29 (2), 157-167 (1980).
  11. Turner, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. I. Synaptic and neuronal density and synapses per neuron. Brain Res. 329 (1-2), 195-203 (1985).
  12. Brenes, J. C., Rodriguez, O., Fornaguera, J. Differential effect of environment enrichment and social isolation on depressive-like behavior, spontaneous activity and serotonin and norepinephrine concentration in prefrontal cortex and ventral striatum. Pharmacol Biochem Behav. 89 (1), 85-93 (2008).
  13. Kolb, B., Gorny, G., Soderpalm, A. H., Robinson, T. E. Environmental complexity has different effects on the structure of neurons in the prefrontal cortex versus the parietal cortex or nucleus accumbens. Synapse. 48 (3), 149-153 (2003).
  14. Singhal, G., Jaehne, E. J., Corrigan, F., Baune, B. T. Cellular and molecular mechanisms of immunomodulation in the brain through environmental enrichment. Front Cell Neurosci. 8, 97 (2014).
  15. Helfer, J. L., Goodlett, C. R., Greenough, W. T., Klintsova, A. Y. The effects of exercise on adolescent hippocampal neurogenesis in a rat model of binge alcohol exposure during the brain growth spurt. Brain Res. 1294, 1-11 (2009).
  16. van Praag, H., et al. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 415 (6875), 1030-1034 (2002).
  17. van Praag, H., Shubert, T., Zhao, C., Gage, F. H. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 25 (38), 8680-8685 (2005).
  18. Vivar, C., Peterson, B. D., van Praag, H. Running rewires the neuronal network of adult-born dentate granule cells. Neuroimage. 1 (131), 29-41 (2015).
  19. Mustroph, M. L., et al. Increased adult hippocampal neurogenesis is not necessary for wheel running to abolish conditioned place preference for cocaine in mice. Eur J Neurosci. 41 (2), 216-226 (2015).
  20. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  21. Carro, E., Nunez, A., Busiguina, S., Torres-Aleman, I. Circulating insulin-like growth factor I mediates effects of exercise on the brain. J Neurosci. 20 (8), 2926-2933 (2000).
  22. Cotman, C. W., Berchtold, N. C. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 25 (6), 295-301 (2002).
  23. Praag, H., Fleshner, M., Schwartz, M. W., Mattson, M. P. Exercise, energy intake, glucose homeostasis, and the brain. J Neurosci. 34 (46), 15139-15149 (2014).
  24. van Praag, H., Kempermann, G., Gage, F. H. Neural consequences of environmental enrichment. Nat Rev Neurosci. 1 (3), 191-198 (2000).
  25. Hamilton, G. F., Criss, K. J., Klintsova, A. Y. Voluntary exercise partially reverses neonatal alcohol-induced deficits in mPFC layer II/III dendritic morphology of male adolescent rats. Synapse. 69 (8), 405-415 (2015).
  26. Goodlett, C. R., Thomas, J. D., West, J. R. Long-term deficits in cerebellar growth and rotarod performance of rats following "binge-like" alcohol exposure during the neonatal brain growth spurt. Neurotoxicol Teratol. 13 (1), 69-74 (1991).
  27. Goodlett, C. R., Lundahl, K. R. Temporal determinants of neonatal alcohol-induced cerebellar damage and motor performance deficits. Pharmacol Biochem Behav. 55 (4), 531-540 (1996).
  28. Boschen, K., Ruggiero, M., Klintsova, A. Neonatal binge alcohol exposure increases microglial activation in the developing rat hippocampus. Neuroscience. 324, 355-366 (2016).
  29. Goodlett, C. R., Peterson, S. D. Sex differences in vulnerability to developmental spatial learning deficits induced by limited binge alcohol exposure in neonatal rats. Neurobiol Learn Mem. 64 (3), 265-275 (1995).
  30. Murawski, N. J., Klintsova, A. Y., Stanton, M. E. Neonatal alcohol exposure and the hippocampus in developing male rats: effects on behaviorally induced CA1 c-Fos expression, CA1 pyramidal cell number, and contextual fear conditioning. Neuroscience. 206, 89-99 (2012).
  31. Thomas, J. D., Sather, T. M., Whinery, L. A. Voluntary exercise influences behavioral development in rats exposed to alcohol during the neonatal brain growth spurt. Behav Neurosci. 122 (6), 1264-1273 (2008).
  32. Hamilton, G. F., et al. Neonatal alcohol exposure disrupts hippocampal neurogenesis and contextual fear conditioning in adult rats. Brain Res. 1412, 88-101 (2011).
  33. Hamilton, G. F., et al. Exercise and environment as an intervention for neonatal alcohol effects on hippocampal adult neurogenesis and learning. Neuroscience. 265, 274-290 (2014).
  34. Kelly, S. J., Lawrence, C. R., Nagy, L. E. . Alcohol: Methods and Protocols. , (2008).
  35. Helfer, J. L., et al. Binge-like postnatal alcohol exposure triggers cortical gliogenesis in adolescent rats. J Comp Neurol. 514 (3), 259-271 (2009).
  36. Hamilton, G. F. . Behavioral Interventions to Alleviate the Impact of Neonatal Alcohol Exposure on Cell Morphology in the Rodent Hippocampus and Medial Prefrontal Cortex. Doctor of Philosophy thesis. , (2012).
  37. Klintsova, A. Y., et al. Persistent impairment of hippocampal neurogenesis in young adult rats following early postnatal alcohol exposure. Alcohol Clin Exp Res. 31 (12), 2073-2082 (2007).
  38. Brockett, A. T., LaMarca, E. A., Gould, E. Physical exercise enhances cognitive flexibility as well as astrocytic and synaptic markers in the medial prefrontal cortex. PLoS One. 10 (5), e0124859 (2015).
  39. Creer, D. J., Romberg, C., Saksida, L. M., van Praag, H., Bussey, T. J. Running enhances spatial pattern separation in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (5), 2367-2372 (2010).
  40. Patten, A. R., et al. The benefits of exercise on structural and functional plasticity in the rodent hippocampus of different disease models. Brain Plast. 1 (1), 97-127 (2015).
  41. Van der Borght, K., et al. Physical exercise leads to rapid adaptations in hippocampal vasculature: temporal dynamics and relationship to cell proliferation and neurogenesis. Hippocampus. 19 (10), 928-936 (2009).
  42. Johansson, B. B., Belichenko, P. V. Neuronal plasticity and dendritic spines: effect of environmental enrichment on intact and postischemic rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 22 (1), 89-96 (2002).
  43. Sirevaag, A. M., Greenough, W. T. Differential rearing effects on rat visual cortex synapses. II. Synaptic morphometry. Brain Res. 351 (2), 215-226 (1985).
  44. Pham, T. M., Winblad, B., Granholm, A. C., Mohammed, A. H. Environmental influences on brain neurotrophins in rats. Pharmacol Biochem Behav. 73 (1), 167-175 (2002).
  45. Patten, A. R., et al. Long-term exercise is needed to enhance synaptic plasticity in the hippocampus. Learn Mem. 20 (11), 642-647 (2013).
  46. Patten, A. R., et al. The Benefits of Exercise on Structural and Functional Plasticity in the Rodent Hippocampus of Different Disease Models. Brain Plasticity. 1 (1), 97-127 (2015).
  47. Abou-Ismail, U. A. Are the effects of enrichment due to the presence of multiple items or a particular item in the cages of laboratory rat?. Appl Ani Behav Sci. 134 (1-2), 72-82 (2011).
  48. Stranahan, A. M., Khalil, D., Gould, E. Social isolation delays the positive effects of running on adult neurogenesis. Nat Neurosci. 9 (4), 526-533 (2006).
  49. Boschen, K. E., Hamilton, G. F., Delorme, J. E., Klintsova, A. Y. Activity and social behavior in a complex environment in rats neonatally exposed to alcohol. Alcohol. 48 (6), 533-541 (2014).
  50. Artola, A., et al. Long lasting modulation of the induction of LTD and LTP in rat hippocampal CA1 by behavioural stress and environmental enrichment. Eur J Neurosci. 23 (1), 261-272 (2006).
  51. Bergami, M., et al. A critical period for experience-dependent remodeling of adult-born neuron connectivity. Neuron. 85 (4), 710-717 (2015).
  52. Fréchette, M., Rennie, K., Pappas, B. A. Developmental forebrain cholinergic lesion and environmental enrichment: behaviour, CA1 cytoarchitecture and neurogenesis. Brain Res. 1252, 172-182 (2009).
  53. Rogers, J., et al. Dissociating the therapeutic effects of environmental enrichment and exercise in a mouse model of anxiety with cognitive impairment. Transl Psychiatry. 6, e794 (2016).

Tags

Keywords: Wheel RunningEnvironmental ComplexityAnimal ModelFASDRehabilitationNeuroplasticityExerciseSocial ExerciseExploratory BehaviorsNeurological DevelopmentAdolescenceHealth MaintenanceAdulthoodVoluntary Cardiovascular ExerciseControlled Laboratory SettingRevolutionsWeightDevelopmental DayGalvanized Steel CagesMultiple LevelsBeddingFood And Water DispensersNovel Colorful ObjectsToysNovelty
check_url/54947?article_type=t

Play Video
PDF
DOI
DOWNLOAD MATERIALS LIST
Cite This Article
Gursky, Z. H., Klintsova, A. Y. Wheel Running and Environmental Complexity as a Therapeutic Intervention in an Animal Model of FASD. J. Vis. Exp. (120), e54947, doi:10.3791/54947 (2017).
Download Citation
Reprints and Permissions

View Video

✖

To prove you're not a robot, please enter the text in the image below

CAPTCHA Image
Play CAPTCHA Audio
Refresh Image