En musemodel af enkelt og gentagen mild traumatisk hjerneskade
Summary
Atleter absorberer flere hundrede milde traumatiske hjerneskade (mTBI) / hjernerystelse hvert år; Men konsekvensen af disse på hjernen er dårligt forstået. Derfor er en dyremodel af enkelt og gentagen mTBI, der konsekvent replikerer klinisk relevante symptomer, der giver midler til at fremme studiet af mTBI og hjernerystelse.
Abstract
Mild traumatisk hjerneskade (mTBI) kan resultere i det akutte tab af hjernefunktion, herunder en forvirringsperiode, et bevidsthedsbevidstløshed (LOC), fokal neurologiske underskud og endda amnesi. Atleter, der deltager i kontaktsporter, er i stor risiko for udsættelse for stort antal mTBI'er. Med hensyn til skadesniveauet hos en sportsudøver defineres en mTBI som en mild skade, der ikke forårsager grove patologiske forandringer, men forårsager kortvarige neurologiske underskud, som spontant løses. På trods af tidligere forsøg på at modellere mTBI hos mus og rotter har mange rapporteret om grove bivirkninger, herunder kraniebrud, intracerebral blødning, axonal skade og neuronal celledød. Her beskriver vi vores stærkt reproducerbare dyremodel af mTBI, som reproducerer klinisk relevante symptomer. Denne model bruger en specialfremstillet pneumatisk støddæmper til at levere traume med lukket hoved. Denne indvirkning er lavet under præcise hastigheds- og deformationsparametre,Skabe en pålidelig og reproducerbar model for at undersøge de mekanismer, der bidrager til virkninger af enkelt eller gentaget hjernerystelse mTBI.
Introduction
Traumatisk hjerneskade (TBI) er defineret som en hovedskade forårsaget af en ekstern fysisk kraft, hvilket resulterer i forstyrrelse af normal hjernefunktion. Det repræsenterer en betydelig socioøkonomisk og sundhedsmæssig byrde, med rapporten fra Center for Sygdomsbekæmpelse og Forebyggelse 2015 til Kongressen, der vurderer, at 2,5 millioner amerikanere opretholder en TBI hvert år. Dette påvirker ikke blot patientens livskvalitet, men også en ekstremt høj økonomisk omkostning for samfundet, der i øjeblikket anslås til 76,5 mia. Dollars årligt. Mængden af faktisk hjerneskader overført, og de akutte fasesymbolologier er, hvad der definerer mild, moderat og alvorlig TBI.
Mild Traumatic Brain Injury (mTBI), også kaldet hjernerystelse, tegner sig for over 70% af TBIs rapporteret hvert år 1 . Det er mest almindeligt blandt atleter, der deltager i højrisiko kontakt sport, herunder boksning og fodbold 2 . I modsætning til moderatEller alvorlige former for TBI, er de øjeblikkelige skader og symptomer forbundet med mTBI nogle gange ikke så udtalte 3 . I modsætning hertil kan de langsigtede virkninger af mTBI være lige så svækkende som dem, der ses i moderate og svære former. Dem, der lider af gentagende mTBI, har vist sig at udvikle kronisk traumatisk encephalopati (CTE) samt andre kognitive og degenerative sygdomme 4 . Derfor er det vigtigt at få en større forståelse for de mekanismer, der bidrager til de kortvarige symptomer og den samlede langvarige skade, der opstår efter mTBI.
Hos mennesker definerer definitionen af hjernerystelse som defineret af den fjerde internationale konference om hjernerystelse i sport (Zürich 2012) 5 , at skadesniveauet for sportshjernerystelse er mildt, ikke forårsager grove patologiske forandringer, men forårsager kortvarige neurologiske underskud Der er spontant løst. Faktisk er en receNt-undersøgelse undersøgte effekten af mTBI på kognitiv svækkelse hos gymnasiale fodboldspillere ved hjælp af telemetrisystemer med hovedvirkninger. Denne undersøgelse viste, hvor mange gange spillerne har haft hjelmpåvirkninger> 20 g i en enkelt sæson spænder fra et lavpunkt på 226 (gennemsnitligt 4,7 pr. Session) til en høj på 1855 (gennemsnitligt 38,6 pr. Session) 6 . De fleste af disse virkninger resulterede ikke i den kliniske diagnose af en hjernerystelse; Men tegn på funktionelle ændringer i hjernefunktionen kunne observeres ved anvendelse af fMRI 6 . Hjernen ændrer sig, fordi disse funktionelle ændringer er ukendte, og derfor er der et presserende behov for at have en pålidelig og reproducerbar model for at lette undersøgelsen af virkningerne af hjernerystelse og subkoncussive mTBI.
På trods af tidligere forsøg på at modellere mTBI hos mus og rotter 7 , rapporterer mange bivirkninger. Især er de fleste gnavermodeller begrænset i deres gentagne natur ved at bruge færre thEn påvirkning af fem mTBI'er samt negative bivirkninger, herunder intracerebral blødning, kraniebrud, alvorlig axonskader, neuronal celledød og øget dødelighed 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . Her beskriver vi en musemodel af mTBI, der er tættere på den sande definition af hjernerystelse hos mennesker. Denne model recapitulerer mange af de symptomer, der observeres i humant mTBI, såsom den mekaniske kraft, der resulterer i det forbigående bevidstløshed uden åben brutto hjernepatologi. Desuden er det fordelagtigt, at det kan anvendes til både enkeltvirkende og gentagne påvirkningsparamigmer over lange perioder som tidligere rapporteret 13 .
Protocol
Representative Results
Discussion
Hos mennesker er mTBI karakteriseret ved en funktionssvigt i fravær af strukturel skade. Dette kan forekomme med eller uden et bevidsthedstab 1 . Eksponering for gentagelse af hjernerystelse er for tiden tænkt som grundlag for udviklingen og / eller progressionen af neurodegenerative sygdomme som CTE 4 . Det er godt dokumenteret, at CTE er almindeligvis fundet i boksere og fodboldspillere, og selv om eksponering for gentagne hjernerystelse (herunder dem der ikke me…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev støttet af R01 NS067417 fra National Institute for Neurological Disorders and Stroke (MPB).
Materials
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
- McMahon, P., et al. Symptomatology and functional outcome in mild traumatic brain injury: results from the prospective TRACK-TBI study. J Neurotrauma. 31 (1), 26-33 (2014).
- Barkhoudarian, G., Hovda, D. A., Giza, C. C. The molecular pathophysiology of concussive brain injury. Clin Sports Med. 30 (1), 33-48 (2011).
- Blennow, K., Hardy, J., Zetterberg, H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 76 (5), 886-899 (2012).
- Levin, H. S., Diaz-Arrastia, R. R. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 14 (5), 506-517 (2015).
- McCrory, P., et al. Consensus statement on concussion in sport: the 4th International Conference on Concussion in Sport, Zurich, November 2012. J Athl Train. 48 (4), 554-575 (2012).
- Talavage, T. M., et al. Functionally-detected cognitive impairment in high school football players without clinically-diagnosed concussion. J Neurotrauma. 31 (4), 327-338 (2014).
- Angoa-Perez, M., et al. Animal models of sports-related head injury: bridging the gap between pre-clinical research and clinical reality. J Neurochem. 129 (6), 916-931 (2014).
- Creed, J. A., et al. Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J Neurotrauma. 28 (4), 547-563 (2011).
- Hamberger, A., et al. Concussion in professional football: morphology of brain injuries in the NFL concussion model–part 16. Neurosurgery. 64 (6), 1174-1182 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neurosci Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Prins, M. L., et al. Repeat traumatic brain injury in the juvenile rat is associated with increased axonal injury and cognitive impairments. Dev Neurosci. 32 (5-6), 510-518 (2010).
- Tang, Y. P., et al. A concussive-like brain injury model in mice (II): selective neuronal loss in the cortex and hippocampus. J Neurotrauma. 14 (11), 863-873 (1997).
- Winston, C. N., et al. Dendritic Spine Loss and Chronic White Matter Inflammation in a Mouse Model of Highly Repetitive Head Trauma. Am J Pathol. 186 (3), 552-567 (2016).
- Johnson, V. E., et al. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury. Brain. 136, 28-42 (2013).
- Barrio, J. R., et al. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (16), 2039-2047 (2015).
