Ein Mausmodell der einzelnen und repetitiven milden traumatischen Gehirnverletzung
Summary
Athleten absorbieren mehrere hundert milde traumatische Hirnverletzungen (mTBI) / Gehirnerschütterungen jedes Jahr; Die Konsequenz dieser auf das Gehirn ist jedoch schlecht verstanden. Daher bietet ein Tiermodell von Einzel- und Wiederholungs-MTBI, das konsequent repliziert klinisch relevante Symptome bietet die Mittel, um die Studie von MTBI und Gehirnerschütterung voranzutreiben.
Abstract
Mildtraumatische Hirnverletzung (mTBI) kann zu einem akuten Verlust der Hirnfunktion führen, einschließlich einer Periode der Verwirrung, eines Verlustes des Bewusstseins (LOC), der fokalen neurologischen Defizite und sogar der Amnesie. Athleten, die an Kontaktsportarten teilnehmen, haben ein hohes Risiko der Exposition gegenüber einer großen Anzahl von MTBIs. In Bezug auf die Verletzungsstufe in einem sportlichen Athleten ist ein mTBI definiert als eine leichte Verletzung, die keine groben pathologischen Veränderungen verursacht, aber kurzfristige neurologische Defizite verursacht, die spontan gelöst werden. Trotz früherer Versuche, mTBI bei Mäusen und Ratten zu modellieren, haben viele grobe Nebenwirkungen wie Schädelfrakturen, intrazerebrale Blutungen, axonale Verletzungen und neuronalen Zelltod gemeldet. Hier beschreiben wir unser hoch reproduzierbares Tiermodell von mTBI, das klinisch relevante Symptome wiedergibt. Dieses Modell verwendet eine maßgeschneiderte pneumatische Impaktor-Vorrichtung, um ein geschlossenes Kopftrauma zu liefern. Dieser Aufprall erfolgt unter präzisen Geschwindigkeits- und Verformungsparametern,Die Schaffung eines zuverlässigen und reproduzierbaren Modells, um die Mechanismen zu untersuchen, die zu Wirkungen einzelner oder repetitiver concussiver mTBI beitragen.
Introduction
Traumatische Hirnverletzung (TBI) ist definiert als eine Kopfverletzung, die von einer äußeren physischen Kraft, die zu einer Störung der normalen Gehirnfunktion führt. Es stellt eine bedeutende sozio-ökonomische und öffentliche Gesundheit Belastung dar, mit dem Zentrum für Krankheit-Steuerung und Verhinderung 2015 Bericht zum Kongress schätzt, daß 2.5 Million Amerikaner ein TBI jedes Jahr erhalten. Dies wirkt sich nicht nur auf die Lebensqualität des Patienten aus, sondern stellt auch eine äußerst hohe ökonomische Kosten für die Gemeinschaft dar, die derzeit auf 76,5 Milliarden Dollar jährlich geschätzt wird. Die Menge der tatsächlichen Hirnschäden vermittelt und die akute Phase Symptomologien ist, was definiert leichte, mäßige und schwere TBI.
Mildtraumatische Hirnverletzung (mTBI), die auch als Gehirnerschütterung bezeichnet wird, macht über 70% der TBIs aus, die jedes Jahr gemeldet werden 1 . Es ist am häufigsten bei Athleten, die in High-Risk-Kontakt Sport einschließlich Boxen und Fußball teilnehmen 2 . Im Gegensatz zu moderatenOder schwere Formen von TBI, die unmittelbaren Schäden und Symptome im Zusammenhang mit mTBI sind manchmal nicht so ausgeprägt 3 . Im Gegensatz dazu können die Langzeitwirkungen von mTBI genauso schwächen sein wie die, die in den gemäßigten und schweren Formen gesehen werden. Diejenigen, die unter repetitiven mTBI leiden, haben gezeigt, dass sie eine chronische traumatische Enzephalopathie (CTE) entwickeln, sowie andere kognitive und degenerative Erkrankungen 4 . Daher ist es wichtig, ein besseres Verständnis der Mechanismen zu gewinnen, die zu den kurzfristigen Symptomen beitragen und insgesamt langfristige Schäden, die nach mTBI entstehen.
Bei den Menschen heißt es in der Definition der Gehirnerschütterung, wie sie in der vierten Internationalen Konferenz zur Erschütterung im Sport (Zürich 2012) definiert ist, dass die Verletzungsgefahr für die Sportvergänglichkeit mild ist, keine groben pathologischen Veränderungen verursacht, sondern kurzfristige neurologische Defizite verursacht Die spontan gelöst sind. In der Tat, ein receDie Studie untersuchte die Wirkung von mTBI auf die kognitive Beeinträchtigung bei den High School-Fußballspielern mit Hilfe von Kopfschlag-Telemetriesystemen. Diese Studie zeigte, wie lange Spieler Sturzhelme beeinflusst haben> 20 g in einer einzigen Saison reichen von einem Tiefstand von 226 (durchschnittlich 4,7 pro Sitzung) bis zu einem Höchststand von 1855 (durchschnittlich 38,6 pro Sitzung) 6 . Die meisten dieser Auswirkungen führten nicht zur klinischen Diagnose einer Gehirnerschütterung. Aber der Hinweis auf funktionelle Veränderungen der Hirnfunktion konnte mit fMRI 6 beobachtet werden. Die Hirnveränderungen, die diese funktionalen Veränderungen verursachen, sind unbekannt, und daher besteht ein dringender Bedarf, ein zuverlässiges und reproduzierbares Modell zu haben, um die Erforschung der Auswirkungen von konkurrenzfähigem und subkonkurrierendem mTBI zu erleichtern.
Trotz früherer Versuche, mTBI bei Mäusen und Ratten 7 zu modellieren, berichten viele nachteilige Effekte. Insbesondere sind die meisten Nagetiermodelle in ihrer sich wiederholenden Natur mit weniger th begrenztEin Fünf-MTBI-Einfluss, sowie mit nachteiligen pathologischen Ereignissen, einschließlich intrazerebraler Blutungen, Schädelfrakturen, schwerer axonaler Verletzung, neuronaler Zelltod und erhöhter Mortalität 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . Hier beschreiben wir ein Mausmodell von mTBI, das näher an der wahren Definition der Gehirnerschütterung beim Menschen liegt. Dieses Modell rekapituliert viele der Symptome, die im menschlichen mTBI beobachtet werden, wie die mechanische Kraft, die zu dem vorübergehenden Verlust des Bewusstseins führt, ohne eine offene grobe Hirnpathologie. Weiterhin ist es vorteilhaft in der Tatsache, dass es sowohl für Einzelaufprall- als auch für wiederholte Aufprallparadigmen über lange Zeiträume genutzt werden kann.
Protocol
Representative Results
Discussion
Bei Menschen ist mTBI durch eine funktionelle Beeinträchtigung bei fehlender struktureller Verletzung gekennzeichnet. Dies kann mit oder ohne ein Verlust des Bewusstseins auftreten 1 . Die Exposition zur Wiederholung von Gehirnerschütterungen wird derzeit als die Entwicklung und / oder Progression von neurodegenerativen Erkrankungen wie CTE 4 zugrunde liegen . Es ist gut dokumentiert, dass CTE häufig in Boxern und Fußballspielern gefunden wird und obwohl die Exposition…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde von R01 NS067417 vom National Institute for Neurological Disorders and Stroke (MPB) unterstützt.
Materials
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
- McMahon, P., et al. Symptomatology and functional outcome in mild traumatic brain injury: results from the prospective TRACK-TBI study. J Neurotrauma. 31 (1), 26-33 (2014).
- Barkhoudarian, G., Hovda, D. A., Giza, C. C. The molecular pathophysiology of concussive brain injury. Clin Sports Med. 30 (1), 33-48 (2011).
- Blennow, K., Hardy, J., Zetterberg, H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 76 (5), 886-899 (2012).
- Levin, H. S., Diaz-Arrastia, R. R. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 14 (5), 506-517 (2015).
- McCrory, P., et al. Consensus statement on concussion in sport: the 4th International Conference on Concussion in Sport, Zurich, November 2012. J Athl Train. 48 (4), 554-575 (2012).
- Talavage, T. M., et al. Functionally-detected cognitive impairment in high school football players without clinically-diagnosed concussion. J Neurotrauma. 31 (4), 327-338 (2014).
- Angoa-Perez, M., et al. Animal models of sports-related head injury: bridging the gap between pre-clinical research and clinical reality. J Neurochem. 129 (6), 916-931 (2014).
- Creed, J. A., et al. Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J Neurotrauma. 28 (4), 547-563 (2011).
- Hamberger, A., et al. Concussion in professional football: morphology of brain injuries in the NFL concussion model–part 16. Neurosurgery. 64 (6), 1174-1182 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neurosci Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Prins, M. L., et al. Repeat traumatic brain injury in the juvenile rat is associated with increased axonal injury and cognitive impairments. Dev Neurosci. 32 (5-6), 510-518 (2010).
- Tang, Y. P., et al. A concussive-like brain injury model in mice (II): selective neuronal loss in the cortex and hippocampus. J Neurotrauma. 14 (11), 863-873 (1997).
- Winston, C. N., et al. Dendritic Spine Loss and Chronic White Matter Inflammation in a Mouse Model of Highly Repetitive Head Trauma. Am J Pathol. 186 (3), 552-567 (2016).
- Johnson, V. E., et al. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury. Brain. 136, 28-42 (2013).
- Barrio, J. R., et al. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (16), 2039-2047 (2015).
