En musmodell av singel och repetitiv mild traumatisk hjärnskada
Summary
Idrottare absorberar flera hundra milda traumatiska hjärnskador (mTBI) / hjärnskakning varje år. Dock är konsekvensen av dessa på hjärnan dåligt förstådd. Därför är en djurmodell av enstaka och repetitiva mTBI som konsekvent replikerar kliniskt relevanta symtom som ger möjlighet att fördjupa studien av mTBI och hjärnskakning.
Abstract
Mild traumatisk hjärnskada (mTBI) kan resultera i akut förlust av hjärnfunktionen, inklusive en förvirringstid, en förlust av medvetande (LOC), bristande neurologiska underskott och jämn amnesi. Idrottare som deltar i kontaktsporter har hög risk för exponering för ett stort antal mTBIs. När det gäller skadanivån hos en idrottsutövare definieras en mTBI som en mild skada som inte orsakar grova patologiska förändringar, men orsakar kortvariga neurologiska underskott som spontant löses. Trots tidigare försök att modellera mTBI hos möss och råttor har många rapporterat brutala biverkningar inklusive skullfrakturer, intracerebral blödning, axonskada och neuronal celldöd. Här beskriver vi vår mycket reproducerbara djurmodell av mTBI som reproducerar kliniskt relevanta symtom. Denna modell använder en skräddarsydd pneumatisk stötdon för att leverera trauma med sluten huvud. Denna inverkan görs under exakta hastighets- och deformationsparametrar,Skapa en pålitlig och reproducerbar modell för att undersöka mekanismerna som bidrar till effekterna av enstaka eller repetitiva hjärnskakande mTBI.
Introduction
Traumatisk hjärnskada (TBI) definieras som en huvudskada som uppstår vid en yttre fysisk kraft, vilket leder till störning av normal hjärnfunktion. Det representerar en betydande socioekonomisk och folkhälsobördan, med rapporten för centrumet för sjukdomskontroll och förebyggande 2015 till kongressen att uppskatta att 2,5 miljoner amerikaner håller en TBI varje år. Detta påverkar inte bara patientens livskvalitet utan också en extremt hög ekonomisk kostnad på samhället, som för närvarande beräknas till 76,5 miljarder dollar per år. Mängden verklig hjärnskada som förmedlas och akutfas-symptomologin är vad som definierar mild, måttlig och svår TBI.
Mild traumatisk hjärnskada (mTBI), även kallad hjärnskakning, redovisar över 70% av TBIs rapporterade varje år 1 . Det är vanligast bland idrottare som deltar i högriskkontaktsporter inklusive boxning och fotboll 2 . Till skillnad från måttligEller svåra former av TBI, är de omedelbara skadorna och symtomen som är förknippade med mTBI ibland inte lika uttalade 3 . Däremot kan de långsiktiga effekterna av mTBI vara lika försvagande som de som ses i moderata och svåra former. De som lider av repetitiv mTBI har visat sig utveckla kronisk traumatisk encefalopati (CTE), liksom andra kognitiva och degenerativa sjukdomar 4 . Därför är det viktigt att få en större förståelse för de mekanismer som bidrar till de kortsiktiga symptomen och den övergripande långsiktiga skada som uppstår efter mTBI.
Hos människor definierar definitionen av hjärnskakning enligt definitionen i den fjärde internationella konferensen om hjärnskakning i idrott (Zürich 2012) 5 att nivån på skada för sporthjärnskakning är mild, inte orsakar grova patologiska förändringar men orsakar kortvariga neurologiska underskott Som löses spontant. Faktum är en receNt studie undersökte effekten av mTBI på kognitiv försämring hos gymnasieskolans fotbollsspelare, med hjälp av telemetrisystem med huvudimpulser. Denna studie visade hur många gånger spelarna upplevde hjälmpåverkan> 20 g i en enda säsong varierade från en låg av 226 (medeltal, 4,7 per session) till en hög av 1855 (i genomsnitt 38,6 per session) 6 . De flesta av dessa effekter resulterade inte i den kliniska diagnosen av en hjärnskakning; Men bevis på funktionella förändringar i hjärnfunktionen kunde observeras med användning av fMRI 6 . Hjärnan förändras, eftersom dessa funktionella förändringar är okända, och därför finns det ett pressande behov av att ha en pålitlig och reproducerbar modell för att underlätta forskning om effekterna av hjärnskakande och subkoncussiva mTBI.
Trots tidigare försök att modellera mTBI hos möss och råttor 7 , rapporterar många biverkningar. I synnerhet är de flesta gnagaremodellerna begränsade i sin repetitiva natur med färre thEn fem mTBI-påverkan, samt negativa patologiska händelser inklusive intracerebral blödning, kranbrottsfrakturer, svår axonskada, neuronal celldöd och ökad dödlighet 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . Här beskriver vi en musmodell av mTBI som ligger närmare den sanna definitionen av hjärnskakning hos människor. Denna modell rekapitulerar många av de symtom som observeras i mTBI, såsom den mekaniska kraften som resulterar i den transienta förlusten av medvetandet utan uppenbar grov hjärnpatologi. Vidare är det fördelaktigt i det faktum att det kan användas för både enskilda och repetitiva effekter paradigmer över långa tidsperioder som rapporterats tidigare 13 .
Protocol
Representative Results
Discussion
Hos människa kännetecknas mTBI av en funktionsnedsättning i frånvaro av strukturell skada. Detta kan inträffa med eller utan en medvetslöshet 1 . Exponering för upprepade hjärnskakningar anses för närvarande ligga till grund för utvecklingen och / eller utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar som CTE 4 . Det är väl dokumenterat att CTE är vanligt förekommande i boxare och fotbollsspelare och även om exponering för upprepade hjärnskakningar (inklusive …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete stöddes av R01 NS067417 från National Institute for Neurological Disorders and Stroke (MPB).
Materials
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
- McMahon, P., et al. Symptomatology and functional outcome in mild traumatic brain injury: results from the prospective TRACK-TBI study. J Neurotrauma. 31 (1), 26-33 (2014).
- Barkhoudarian, G., Hovda, D. A., Giza, C. C. The molecular pathophysiology of concussive brain injury. Clin Sports Med. 30 (1), 33-48 (2011).
- Blennow, K., Hardy, J., Zetterberg, H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 76 (5), 886-899 (2012).
- Levin, H. S., Diaz-Arrastia, R. R. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 14 (5), 506-517 (2015).
- McCrory, P., et al. Consensus statement on concussion in sport: the 4th International Conference on Concussion in Sport, Zurich, November 2012. J Athl Train. 48 (4), 554-575 (2012).
- Talavage, T. M., et al. Functionally-detected cognitive impairment in high school football players without clinically-diagnosed concussion. J Neurotrauma. 31 (4), 327-338 (2014).
- Angoa-Perez, M., et al. Animal models of sports-related head injury: bridging the gap between pre-clinical research and clinical reality. J Neurochem. 129 (6), 916-931 (2014).
- Creed, J. A., et al. Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J Neurotrauma. 28 (4), 547-563 (2011).
- Hamberger, A., et al. Concussion in professional football: morphology of brain injuries in the NFL concussion model–part 16. Neurosurgery. 64 (6), 1174-1182 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neurosci Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Prins, M. L., et al. Repeat traumatic brain injury in the juvenile rat is associated with increased axonal injury and cognitive impairments. Dev Neurosci. 32 (5-6), 510-518 (2010).
- Tang, Y. P., et al. A concussive-like brain injury model in mice (II): selective neuronal loss in the cortex and hippocampus. J Neurotrauma. 14 (11), 863-873 (1997).
- Winston, C. N., et al. Dendritic Spine Loss and Chronic White Matter Inflammation in a Mouse Model of Highly Repetitive Head Trauma. Am J Pathol. 186 (3), 552-567 (2016).
- Johnson, V. E., et al. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury. Brain. 136, 28-42 (2013).
- Barrio, J. R., et al. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (16), 2039-2047 (2015).
