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Neuroscience

코카인 사용 장애의 쥐 모델에서 큐 반응성을 측정 하기 위한 프로토콜

Published: June 18, 2018
doi:
10.3791/55864
, , , , , ,
1Center for Addiction Research,University of Texas Medical Branch, 2Institute for Translational Sciences,University of Texas Medical Branch, 3Mitchell Center for Neurodegenerative Diseases,University of Texas Medical Branch, 4Department of Neurology,University of Texas Medical Branch, 5Department of Pathology,University of Texas Medical Branch, 6Department of Pharmacology and Toxicology,University of Texas Medical Branch

Summary

큐 반응성 마약 복용 경험을 갈망 하 고 절제 인간에서 재발로 연결 된 단서에 감도로 개념입니다. 큐 반응성은 다음의 자체 관리 하 고 금 욕을 강요 큐 반응성 테스트에서 appetitive 접근 동작이 발생 하는 마약 관련 신호를 향해 측정 attentional 오리엔테이션에 의하여 쥐에서 모델입니다.

Abstract

코카인 사용 장애 (새김 질감) 반복적인 자기 관리는 이전 중립 자극 얻을 인센티브 값의 궤적을 따릅니다. 큐 반응성, 이전 마약 복용 경험에 연결 하는 단서에 감도 인간의 갈망 절제 동안에 저명한 역할을 한다. 큐 반응 잠복기 및 인간 연구에서 appetitive 접근 행동으로 측정은 마약 관련 신호를 향해 attentional 방향으로 평가 될 수 있다. 여기 쥐가 코카인을 실시할 훈련에 큐 반응성의 평가 설명 합니다. 코카인 자가 투여는 이산 신호 조절된 reinforcers (즉, 집 빛, 빛 자극, 주입 펌프 소리) 역할의 프레 젠 테이 션과 대응 됩니다. 절제의 기간, 이전 코카인 주입와 결합 하 여 개별 단서와 함께 코카인 자체 관리 컨텍스트에서 레버 프레스 큐 반응으로 측정 됩니다. 이 모델은 큐 반응성을 억제 하 고 따라서 재발 취약점을 수정 하는 pharmacotherapies 평가로 큐 반응성 프로세스 또한 기본 neurobiological 메커니즘을 탐구 하는 데 유용 합니다. 모델의 장점의 변환 관련성 및 얼굴 예측 validities 포함 됩니다. 모델의 기본 한계는 큐 반응성 작업 자주 수행할 수 있습니다만 하 고 짧은 기간에만 사용 해야 합니다 (예., 1 시간), 그렇지 않으면 쥐가 코카인 자극과 이산 신호의 페어링 소화 시작 됩니다. 모델은 개별 신호;와 어떤 긍정적 강화 자극에 연장 비록 약물 남용에 특히 적용 가능한,이 모델 입 음식 사례금 긍정적 자극을 강화로 작동할 수 있다 비만, 등의 분야에서 미래의 응용 프로그램을 고정할 수 있습니다.

Introduction

코카인 사용 장애 (새김 질감) 반복적인 자기 관리는 이전 중립 자극 얻을 인센티브 값1의 궤적을 따릅니다. 큐 반응성 이전 마약 복용 경험, 연결 신호 감도 이며 인간의 갈망2,3,,45에 저명한 역할을 하 그것. 절제, 동안 타락으로 되 새김 질, 진행의 위험 약물 관련 신호6,7높은 감도 표현 하는 개인에 대 한 높은 것으로 생각 된다. (예를 들어, 사람, 건물, 음악 장르) 환경 컨텍스트 및 개별 약물 관련 자극 (예를 들어, 도구) 코카인 사례금; 연관 될 이러한 단서에 노출 (예:심장 박동, 피부 온도, 피부 저항) 주변 생리학, 뇌가 소성, 및 뇌 기능 연결2,8,9에 변화를 실행할 수 있습니다. ,10. 즉, 코카인 관련 된 단서에 다시 노출 변 corticostriatal 회로 조절 생리 및 주관적인 반응을 appetitive (약 찾는) 접근 행동11,12 드라이브를 활성화합니다 ,13,,1415.

기능적 뇌 영상 분석으로 측정 하는 큐 반응성 CUD16과목의 재발 취약점의 예측 이다. 설치류 모델에서 큐 반응성 측정 역할을 위한 대리 측정 재발 위험 및 변환 연구를 위해 악용 될 수 있습니다. 따라서, pharmacotherapy 감소 설치류에 큐 반응성 수 있습니다 인간 임상 시험에서 재발 방지 치료로 앞으로 실시. 전 임상 모델에 필요한 변환 및 예측 타당성을 새김17아무 FDA 승인 pharmacotherapies 현재 있기 때문에 특히 중요 하다.

설치류의 자체 관리 절차는 금, 인간의 약물 복용18 와 분자 및 생리를 이해 하는 데 매우 중요 한 예측 타당성을 가진 변환 모델 처리 기본 씹는 담배의 한 조각. 응답-응답-종속 코카인 노출; 상대적인 별개 행동, 분자, 그리고 neurochemical 효과 코카인의독립적인 배달 예., 응답독립적인 코카인 배달 상당히 높은 사망률19끝. 또한, 응답-종속 코카인 자가 투여에서 절제의 neurochemical 결과 그 응답-독립적인 코카인 배달20, 에서 절제에 의해 실행에서 21. 따라서, 되 새김 질 모델 기반으로 코카인의 응답-종속 배달 큐 반응성 및 행동의 연결된 메커니즘을 평가할 때 우수한 변환 모델은.

아래에 설명 된 프로토콜에서 코카인 정 맥 내재 내부 jugular 카 테 테 르 통해 전달 됩니다. 그러나, 구두와 흡입 경로 통해 약물을 복용할 대체 방법은 개발 되었습니다. 중요 한 것은, 설치류 작동 응답 통해 유사한 인간, 약물의 배달을 제어합니다. 따라서, 설치류와 인간22자기 관리 약물 사이 높은 색인이 있다. 전 임상 약물 자체 관리 절차 아래 레버를 누르면, 약물 전달, 응답 속도 차량 제어 보다 높은 동기를 부여 하 여 강화를 사용 합니다. 약 찾는 행동은 코카인 주입; 원래 “중립” 단서 (예를 들면, 자극 빛 또는 톤과는 코카인에 발생 하는 자체 관리 콘텐츠 환경)를 연결 하 여 훈련 이 신호 될 조건된 reinforcers (검토를 위해: 커닝 햄 & 아나스타시오, 201423). 이후 다시-코카인 관련 된 단서에 노출 트리거 설치류 (즉, 이전 활성 레버를 누르면 통해 코카인을 제공 시도) 갈망에 있는 약 찾는 행동 및 재발 CUD 과목24, 25 , 26 , 27.

일반적으로, 다음 코카인 자가 투여 약 찾는 행동의 전 임상 설치류 연구 활용 멸종 훈련 및/또는 약물 복직 마약 관련 환경28,29, 이내 실시 30 , 31 , 32. 일반적으로 복직 멸종33,,3435다음 측정을 구성 하는 마약 및/또는 큐 배달의 부재에서 이전 활성 레버 프레스. 그와 반대로, 큐 반응성 약 찾는 행동은 사전 멸종 교육28,36,37,,3839 없이 평가 다음 강제 금 욕 .

Neuroadaptations 모델 간에 다 잘 설립 되며 결과 측정 및 실험 변수 신중 하 게 선택 되었고 마약을 추구 하 고 재발 같은 행동의 신경 생물학의 다양 한 측면을 해 부를 확인 하 고 멸종 하지 않고 40,41,,4243훈련. 또한, translational 관점에서 설치류 멸종 훈련은 미러링되지 않습니다 새김 질감에 대 한 임상 설정에서 마약 관련 단서 포함 기분 상태, 장소 및 사람들44; 이 큐의 독특한 조합 확률이 임상 환경45,,4647에서 사용할 수 없습니다. 따라서, 여기에 설명 된 설치류 모델 현재 사용할 수 있는 모델의 많은 것 보다는 인간의 조건에 더 나은 병렬 역할을 합니다.

다음 유효한 코카인 자기 관리 훈련, 쥐에 대 한 프로토콜을 테스트 하는 강제 금 욕 및 큐 반응성. 간단히, 쥐 내 jugular 카 테 터, 코카인 또는 ‘활성’ 레버 언론을 통해 염 분을 실시할 훈련으로 이식 되 고 코카인 또는 염 분 자극의 영수증 개별 빛과 소리 신호 조절된 reinforcers로 대응 됩니다. 코카인 자가 투여 14 일 다음 쥐 30 일 강제 금 욕과는 레버에 눌러 측정 이후 60 분 큐 반응 테스트를 받게 됩니다. 큐 반응성 테스트는 인 간에 있는 코카인 재발 취약점에 대 한 대리.

Protocol

모든 동물 조작 기관 동물 관리 및 사용 위원회에서 승인 그리고 관리 및 실험 동물의 사용에 대 한 가이드 (2011 년)에 따라 수행 됩니다. 1입니다. 동물 12 h 빛 어두운 주기에 (표시등 6시-18시 h) 21-23 ° C와 45-50% 습도 유지 식민지 룸에서 최소 7 일에 대 한 남성 Sprague Dawley 쥐 시대 (250-260 g)의 약 8-9 주를 적응. 쥐 2 집 / 케이지 하 고 연구에 걸쳐 매일 처리 합?…

Representative Results

이전에 게시 연구57 에서 큐 반응성 시험 뒤 코카인 자체 관리 및 절제 실험의 결과 그림 1에 표시 됩니다. 연구 일정은 그림 1A에 그려져 있습니다. 쥐는 개별적으로 전환 FR1에서 f r 5로 기준을 충족. 기사 조절의 코카인을 관리 그룹에서 진행, 고원 (…

Discussion

마약 쌍 큐 및 이러한 큐16 응답에 생리 적 변화에 노출와 재발,11,16 연결 위에 contingently 고용 코카인 큐 반응성 시험 선물에서 코카인에 대응 신호는 마약;의 부재 따라서, 이전 활성 레버 프레스의 형태로 약 찾는 행동 재발 취약점의 역할을 합니다. 여기에 설명 된 큐 반응성 프로토콜 재발 수정 pharmacotherapies 시험 될 수 있다, 및 재발 …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

모든 행동 테스트 텍사스 대학 의료 지점 (UTMB) 쥐에서 Vivo 평가 (RIVA) 핵심, 박사 켈리 Dineley 감독과 중독 연구, 박사 캐서린 커닝 햄 감독 센터 내에 보관 되어 수행 했습니다. 이 작품에서 UTMB 환경 독성에 대 한 피터 F. 맥 자선 신뢰, 국립 연구소 환경 보건 과학 센터에서에서 온 지원 (T32ES007254), UTMB (UL1TR001439)에서 변환 연구소 신경 퇴행 성 질환, 그리고 UTMB (DA007287, DA070087, 및 파일럿 연구 자금)에서 중독 연구 센터에 대 한 미첼 센터.

Materials

Equipment
Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 11-189-15A 1/experiment
Cue Light Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-229M 2/operant chamber
Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) Plastics One, Roanoke, VA, USA 8IC313G5UPXC 1/rat
House Light Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-227M 1/operant chamber
Infusion Pump Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA PHM-100 1/operant chamber
Levers Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-110M 2/operant chamber
Liquid Swivels Instech, Plymouth Meeting, PA, USA 375/22 1/operant chamber
MED-PC Package with Infusion Pump Software Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) 1
Metal Spring Leash Plastics One, Roanoke, VA, USA C313CS/SPC 1/operant chamber
Needle (23g, 1 in) Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA 305193 1/operant chamber
Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) Amazon, Seattle, WA, USA CMN-0500-C, B000FMUNE6 ~1 sheet/100 rats
PCI Interface Package Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 1/16 operant chambers
Power Supply for Interface Modules Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA SG-6510D 1/16 operant chambers
Sound-attenuating Cubicle Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-018V 1/operant chamber
Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-827-52 1 case/experiment (1/operant chamber)
Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mmOD 0.51mm thick x 152.4m Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-170-15B 1/experiment
Chemicals
Acepromazine (10mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 003845 ~0.5mg/rat*
Acraweld Repair Resin Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1013959 1/experiment
Altalube (ophthalmic ointment) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 6050059 1/experiment
Cocaine NIDA North Bethesda, MD, USA N/A ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License
Heparin (10,000 USP units/10 mL) SAGENT Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA NDC 25021-400-10 1/experiment (~21 units/rat*)
Jet Liquid Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1256401 1/experiment
Ketamine (100mg/mL, 10mL) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1049007 ~15mg/rat*; requieres DEA license
Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA 043-5461 1/experiment; requires DEA License
Saline (0.9%, USP) Baxter, Deerfield, IL, USA 2B1307 1 case/experiment
Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA S3134-250KU 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*)
Ticarcillin Disodium Salt Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 50-213-695 ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*)
Xylazine (100mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 033198 ~3mg/rat*
*Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days.
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Dimet, A. L., Cisneros, I. E., Fox, R. G., Stutz, S. J., Anastasio, N. C., Cunningham, K. A., Dineley, K. T. A Protocol for Measuring Cue Reactivity in a Rat Model of Cocaine Use Disorder. J. Vis. Exp. (136), e55864, doi:10.3791/55864 (2018).
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