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Neuroscience

Un protocolo para medir la reactividad de Cue en un modelo de rata de trastorno de uso de cocaína

Published: June 18, 2018
doi:
10.3791/55864
, , , , , ,
1Center for Addiction Research,University of Texas Medical Branch, 2Institute for Translational Sciences,University of Texas Medical Branch, 3Mitchell Center for Neurodegenerative Diseases,University of Texas Medical Branch, 4Department of Neurology,University of Texas Medical Branch, 5Department of Pathology,University of Texas Medical Branch, 6Department of Pharmacology and Toxicology,University of Texas Medical Branch

Summary

Reactividad de CUE se conceptualiza como la sensibilidad a las señales vinculadas con experiencias de consumo de drogas que contribuyen al deseo y la recaída en seres humanos abstinentes. Reactividad de CUE está modelada en ratas por medida atencional orientación hacia estímulos asociados a drogas que se traduce en comportamiento de acercamiento apetitivo en una prueba de reactividad localización tras la administración por cuenta propia y forzada abstinencia.

Abstract

Trastorno de uso de cocaína (CUD) sigue una trayectoria de autoadministración repetitiva que previamente estímulos neutros ganan valor incentivo. Reactividad de CUE, la sensibilidad a las señales previamente vinculado con la experiencia de consumo de drogas desempeña un papel prominente en deseo humano durante la abstinencia. Reactividad de CUE puede evaluarse como la orientación atencional hacia señales asociada a drogas que es mensurable como comportamiento de acercamiento apetitivo en estudios preclínicos y humanos. En este documento se describe una evaluación de la reactividad de cue en ratas entrenados para autoadministrarse cocaína. Autoadministración de cocaína se empareja con la presentación de señales discretas que actúan como reforzadores condicionados (es decir, casa, estímulo luz, sonidos de bomba de infusión). Tras un periodo de abstinencia, prensas de palanca en el contexto de la autoadministración de cocaína acompañado de las señales discretas apareadas previamente con infusión de cocaína son medidas de reactividad de cue. Este modelo es útil para explorar los mecanismos neurobiológicos subyacentes procesos de reactividad de cue, así como para evaluar farmacoterapias para suprimir la reactividad de cue y por lo tanto, modificar la recaída vulnerabilidad. Ventajas del modelo incluyen su relevancia traslacional y su cara y validez predictiva. La principal limitación del modelo es que la tarea de reactividad localización sólo puede realizarse con poca frecuencia y sólo debe utilizarse en corta duración (ej., 1 hora), de lo contrario las ratas comenzará a apagar la sincronización de las señales discretas con el estímulo de la cocaína. El modelo es extensible a cualquier estímulo positivo refuerzo con señales discretas; Aunque particularmente aplicable a drogas de abuso, este modelo puede tener futuras aplicaciones en campos tales como la obesidad, donde alimentos palatables recompensas pueden actuar como positivamente reforzando estímulos.

Introduction

Trastorno de uso de cocaína (CUD) sigue una trayectoria de autoadministración repetitiva que previamente estímulos neutros obtener incentivos valor1. Reactividad de CUE es la sensibilidad a las señales previamente vinculado con la experiencia de consumo de drogas y desempeña un papel prominente en el deseo humano2,3,4,5. El riesgo de progresión a la coalición, así como la recaída durante la abstinencia, se cree que ser mayor para los individuos que expresan alta sensibilidad a estímulos asociados a drogas6,7. Contextos ambientales (p. ej., personas, edificios, géneros de la música) y discretos estímulos asociados a drogas (p. ej., parafernalia) se relacionaron con la recompensa de cocaína; la exposición a estos estímulos puede desencadenar cambios en la fisiología periférica (p. ej., ritmo cardíaco, temperatura de la piel y resistencia de la piel), plasticidad cerebral y cerebro conectividad funcional2,8,9 ,10. En otras palabras, la exposición a señales asociadas de cocaína activa circuitos límbicos corticoestriatal para evocar respuestas fisiológicas y subjetivas condicionadas que apetitivo enfoque (búsqueda de droga) comportamiento11,12 ,13,14,15.

Reactividad de referencia medida con análisis de la proyección de imagen funcional del cerebro es predictiva de recaída vulnerabilidad en sujetos con CUD16. Las mediciones de la reactividad de CUE en modelos de roedores sirven como una medida sustituta para riesgo de recaída y pueden ser aprovechados para estudios traslacionales. Por lo tanto, un tratamiento farmacológico que disminuye reactividad cue en roedores puede ser llevado adelante como tratamiento de prevención de recaídas en ensayos clínicos en humanos. Modelos preclínicos con el necesario mérito traslacional y validez predictiva son especialmente importantes ya que actualmente no existen farmacoterapias aprobadas por la FDA para el CUD17.

El procedimiento de auto-administración roedor es el estándar de oro, modelo traslacional con validez predictiva para humanos del consumo de drogas18 y críticamente importante para comprender la molecular y fisiológico procesos subyacentes de la CUD. Respuestaindependiente de entrega de cocaína produce efectos distintos del comportamiento moleculares y neuroquímicos en relación con la respuesta – exposicióndependiente de la cocaína; por ej., respuestaindependiente cocaína entrega evoca significativamente mayor mortalidad19. Además, las consecuencias neuroquímicas de abstinencia de respuesta –dependientes cocaína autoadministración son distintas de los provocados por la abstinencia de la respuesta –independiente cocaína entrega20, 21. por lo tanto, modelos CUD basados a la respuesta – entregadependiente de cocaína son modelos traslacionales superiores al evaluar reactividad cue y asociados mecanismos de acción.

En el protocolo descrito a continuación, cocaína se suministra por vía intravenosa a través de un catéter dejado en la yugular. Sin embargo, se han desarrollado métodos alternativos para administrarse drogas por vías oral e inhalación. Lo importante, roedores controlan de entrega de la droga, seres humanos análogos, a través de la respuesta operante. Por lo tanto, existe alta concordancia entre fármacos autoadministrados por roedores y seres humanos22. El procedimiento de autoadministración preclínico de drogas abajo con palanca presionando, reforzado por la entrega de la droga, para motivar a las tasas de respuesta más altas que el control del vehículo. Comportamiento de búsqueda de droga es entrenado mediante el acople de señales originalmente «neutrales» (p. ej., una luz de estímulo o tono y el ambiente contextual que cocaína ocurre autoadministración) con infusión de cocaína; estas señales se convierten en reforzadores condicionados (para revisión: Cunningham y Anastasio, 201423). Posterior exposición a señales asociadas de cocaína provoca comportamiento de búsqueda de droga en roedores (es decir, intenta entregar la cocaína a través de presionar la palanca activa previamente), así como el deseo y la recaída en el CUD temas24, 25 , 26 , 27.

Por lo general, estudios preclínicos de roedores de comportamiento de búsqueda de drogas después de la autoadministración de cocaína utilizan reintegro de entrenamiento o drogas de extinción en el medio ambiente asociados a drogas28,29, 30 , 31 , 32. Prensas de la palanca previamente activo, en ausencia de drogas o cue entrega, por lo general constituyen la medida de reincorporación tras extinción33,34,35. Por el contrario, comportamiento de búsqueda de drogas de reactividad de cue es abstinencia forzada siguiente cuota sin extinción previa capacitación28,36,37,38,39 .

Las medidas de resultado y variables experimentales han sido cuidadosamente elegidas y validado para diseccionar diferentes aspectos de la neurobiología del comportamiento de búsqueda de drogas como una recaída, y está bien establecido que neuroadaptations difieren entre modelos y sin extinción formación 40,41,42,43. Además, desde una perspectiva aplicada, entrenamiento de extinción roedores no se refleja en ajustes clínicos de CUD desde señales relacionadas con las drogas incluyen Estados de ánimo, lugares y personas44; la combinación de estas señales es probable que no están disponibles en un entorno clínico45,46,47. Así, el modelo de roedor descrito actúa como un mejor paralelo a la condición humana que muchos de los modelos actualmente disponibles.

A continuación describe un entrenamiento de autoadministración de cocaína validado, abstinencia forzada y reactividad localización prueba de protocolo para las ratas. Brevemente, las ratas se implantan con catéteres en la yugulares, entrenados para autoadministrarse cocaína o solución salina a través de la prensa de palanca ‘active’, y recibir el estímulo de la cocaína o la solución salina se empareja con discretas señales de luz y sonidos que sirven como reforzadores condicionados. Después de 14 días de autoadministración de cocaína, las ratas son sometidas a 30 días de abstinencia forzada y una prueba de reactividad posterior 60min señal en que la palanca se mide presionando. La prueba de reactividad cue es una medida sustituta para la vulnerabilidad de la recaída de cocaína en los seres humanos.

Protocol

Animales todas las manipulaciones se realizan con arreglo a la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio (2011) y con la aprobación del Comité de uso y cuidado de Animal institucional. 1. los animales Aclimatar a ratas Sprague Dawley macho aproximadamente 8-9 semanas de edad (250-260 g) durante un mínimo de siete días en una habitación de la Colonia mantenida en 21-23 ° C y 45-50% de humedad en un ciclo de luz-oscuridad de 12 h (6:00-18:00 h se enciende).<…

Representative Results

Resultados de un experimento de administración propia y la abstinencia de cocaína, seguido de una prueba de reactividad de cue de un estudio previamente publicado57 se muestran en la figura 1. La línea de tiempo de estudio se representa en la figura 1A. Las ratas individualmente la transición de FR1 a FR5 como cumplen criterios. Como condicio…

Discussion

Exposición a señales de drogas vinculado y los cambios fisiológicos en respuesta a estas señales16 están asociados con recaída,11,16 y el test de reactividad de cue cocaína empleado sobre contingente presenta señales cocaína emparejado en el ausencia de drogas; por lo tanto, comportamiento de búsqueda de fármaco en forma de Prensas de palanca previamente activo sirve como una medida de la vulnerabilidad de la recaída. El protoc…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Todas las pruebas conductuales se realizó en el Universidad de Texas Medical Branch (UTMB) roedor Vivo en evaluación (RIVA) base, dirigida por el Dr. Kelly Dineley y ubicado dentro del centro para la investigación de la adicción, dirigido por el Dr. Kathryn Cunningham. El apoyo a este trabajo vino de Peter F. McManus Charitable Trust, Instituto Nacional de centro de Ciencias de salud ambiental de toxicología ambiental en el UTMB (T32ES007254), Instituto de Ciencias traslacionales en el UTMB (UL1TR001439), Centro de Mitchell para enfermedades neurodegenerativas y centro de investigación de la adicción en el UTMB (DA007287, DA070087 y fondos de estudio piloto).

Materials

Equipment
Catheter Tubing: 0.50mm ID x 0.94mm OD x 0.2mm width Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 11-189-15A 1/experiment
Cue Light Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-229M 2/operant chamber
Guide Cannulae (22 gauge, pedestal size-8mm, cut length 11 mm, 5 mm above the pedestal) Plastics One, Roanoke, VA, USA 8IC313G5UPXC 1/rat
House Light Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-227M 1/operant chamber
Infusion Pump Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA PHM-100 1/operant chamber
Levers Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-110M 2/operant chamber
Liquid Swivels Instech, Plymouth Meeting, PA, USA 375/22 1/operant chamber
MED-PC Package with Infusion Pump Software Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA SOF-735 (infusions software SOF-700RA-10 version 1.04) 1
Metal Spring Leash Plastics One, Roanoke, VA, USA C313CS/SPC 1/operant chamber
Needle (23g, 1 in) Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA 305193 1/operant chamber
Nitex Mesh (6/6 woven mesh sheet, 12"x12", 500 microns thick, 38% Open Area) Amazon, Seattle, WA, USA CMN-0500-C, B000FMUNE6 ~1 sheet/100 rats
PCI Interface Package Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA DIG-700P2-R2, MED-SYST-16 1/16 operant chambers
Power Supply for Interface Modules Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA SG-6510D 1/16 operant chambers
Sound-attenuating Cubicle Med-Associates Inc. St. Albans, VT, USA ENV-018V 1/operant chamber
Syringes, 10 mL Luer-Lok™ tip Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-827-52 1 case/experiment (1/operant chamber)
Tygon Tubing for flushes: 0.51mmID x 1.52mmOD 0.51mm thick x 152.4m Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 14-170-15B 1/experiment
Chemicals
Acepromazine (10mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 003845 ~0.5mg/rat*
Acraweld Repair Resin Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1013959 1/experiment
Altalube (ophthalmic ointment) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 6050059 1/experiment
Cocaine NIDA North Bethesda, MD, USA N/A ~350mgs/rat for whole experiment*; requires DEA License
Heparin (10,000 USP units/10 mL) SAGENT Pharmaceuticals, Schaumburg, IL, USA NDC 25021-400-10 1/experiment (~21 units/rat*)
Jet Liquid Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1256401 1/experiment
Ketamine (100mg/mL, 10mL) Henry Schein (Dental), Melville, NY, USA 1049007 ~15mg/rat*; requieres DEA license
Methohexital Sodium (Brevital®, 500 mg/50 mL) Patterson Dental, Saint Paul, MN, USA 043-5461 1/experiment; requires DEA License
Saline (0.9%, USP) Baxter, Deerfield, IL, USA 2B1307 1 case/experiment
Streptokinase from β-hemolytic Streptococcus (Lancefield Group C) ≥3,000 units/mg Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA S3134-250KU 1 vial/experiment (~1.5mg/rat/experiment*)
Ticarcillin Disodium Salt Fisher Scientific, Hampton, NH, USA 50-213-695 ~4 vials/exeriment or purchase the 25g vial cat.# 50-489-093 (~150mg/rat/experiment*)
Xylazine (100mg/mL) Henry Schein (Animal Health), Melville, NY, USA 033198 ~3mg/rat*
*Assumes rat age is that described in the protocol, rats self-administer for 14 days, and flushes occur for 21 days.
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Dimet, A. L., Cisneros, I. E., Fox, R. G., Stutz, S. J., Anastasio, N. C., Cunningham, K. A., Dineley, K. T. A Protocol for Measuring Cue Reactivity in a Rat Model of Cocaine Use Disorder. J. Vis. Exp. (136), e55864, doi:10.3791/55864 (2018).
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