Analiz 18FDG PET/BT uzmanı Mycobacterium tüberküloz enfeksiyon ve insan olmayan primatlarda tedavisi için bir araç olarak görüntüleme
Summary
Burada, hastalık süreci, uyuşturucu tedavi ve hastalık yeniden etkinleştirme çalışmaya M. tuberculosis ile enfekte insan dışı primatlar 18F-FDG PET/BT görüntüleme analizi açıklamak için bir iletişim kuralı mevcut.
Abstract
Mycobacterium tüberküloz Bugün dünyanın bir numaralı bulaşıcı kalır. Antibiyotik dirençli suşların ortaya çıkması ile yeni klinik yöntemler hastalık süreci ve ekran için potansiyel antibiyotik ve aşı uygulamaları değerlendirmek gereklidir. Pozitron emisyon tomografisi/Computed tomografi (PET/CT) afflictions kanser, Alzheimer hastalığı ve inflamasyon/enfeksiyon gibi bir dizi eğitim için değerli bir araç olarak kurulmuştur. Burada özetlenen intrabronchially M. tuberculosisdüşük doz ile enfekte cynomolgus maymunların PET/BT görüntüleri değerlendirmek için istihdam stratejileri vardır. CT lezyon boyutuna değerlendirilmesi ve 18F-florodeoksiglikoz (FDG) lezyonlar ve evde beslenen hayvan görüntüleri lenf düğümleri alımını, PET/BT görüntüleme etkin gizli hastalık karşı gelecekteki gelişimini tahmin edebilirsiniz Bu açıklanan yöntemleri göstermek ve reaktivasyonu enfeksiyon gizli bir devlet için eğilimi. Ayrıca, akciğer iltihabı genel düzeyini analiz ederek, bu yöntemlerin en klinik varolan hayvan modelinde M. tuberculosis karşı ilaçlar antibiyotik etkinliğini belirlemek. Bu görüntü analiz yöntemleri cephanelik bu hastalığa karşı en güçlü araçlardan bazıları sadece enfeksiyon ve ilaç tedavisi özellikleri bir dizi değerlendirebilir, ama onlar da doğrudan kullanılmak üzere insan klinik bir ayara çevrilebilir vardır şunlardır çalışmalar.
Introduction
Mycobacterium tüberküloz insanlar binlerce yıldır veba vardır ve daha fazla ölüm herhangi bir tek diğer bulaşıcı daha dünyada bugün neden olur. 2015 yılında vardı 10.5 milyon yeni bildirimlerle tüberküloz (TB) genel olarak1 ile çoğu durumda Hindistan, Endonezya, Çin, Nijerya, Pakistan ve Güney Afrika kaynaklanan. Tahminleri genel death toll gelen TB 1.4 milyon kişi o aynı dönemde yerleştirin. Bu değer 100 yıl önce neredeyse % 25 ölüm oranı düşük olur. Uyuşturucu hassas TB tedavi edilebilir olsa da, rejimi birden fazla ilaç gerektiren uzun ve uyum bir husustur. Çok ilaca dirençli (MDR) suşlar ortaya çıkması 580,000 ~ yeni TB olgu için 2015 yılında sorumluydu. Hastalar başarılı tedavi oranı ile M. tuberculosis suşlarının MDR sadece % 50 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Daha endişe verici olduğunu için kullanılabilir hemen hemen her ilaca dirençli olan kapsamlı dayanıklı (XDR) suşlar M. tuberculosis, ortaya çıkması. Böylece, yeni teknikler TB teşhis yeteneği geliştirmek TB araştırma alanı içinde hastalık süreci immünolojik anlayışı artırmak ve yeni tedavi ve Önleme stratejileri antibiyotik de dahil olmak üzere tarama için izin ihtiyaç vardır rejimleri ve aşı etkinlik çalışmaları.
M. tuberculosis fiziksel olarak onun çok karmaşık dış hücre duvarı ve yavaş büyüme Kinetik ile karakterize bir aerobik acid-fast bacillus var. Enfeksiyon genelde bireysel Bakteri semptomatik, enfekte olmuş bir kişi öksürük, hapşırma veya şarkı okuldan aerosolize damlacıkları bulunan inhalasyon yoluyla ortaya çıkar. Enfeksiyon geliştirmek maruz kalan bireylerin, insanların sadece 5-%10 etkin klinik TB geliştirmek. Kalan % 90 tüm bunların klinik olarak gizli TB enfeksiyonu (LTBI)2,3sınıflandırılır subklinik enfeksiyon, hiçbir hastalık için aralıkları asemptomatik enfeksiyondan değişen bir yelpazede var. Bu asemptomatik enfeksiyonu var. nüfusu yaklaşık % 10 yaşamları içerilen enfeksiyonunda reaktivasyonu tarafından etkin TB gelişecektir. Yeniden etkinleştirme riskini büyük ölçüde bir kişi eğer asemptomatik enfeksiyonu sözleşme HIV ile artırır veya TNF inhibitörleri4,5,6gibi bir immünsupresif ilaç ile tedavi geçer. Etkin TB hastalığı da akciğer ve göğüs lenf düğümleri etkiler akciğer TB sahip çoğu kişi ile bir spektrum sunar. Ancak, enfeksiyon da katılımı extrapulmonary sitelerin sunabilirim böylece M. tuberculosis herhangi bir organ, bulaşabilir.
Patolojik M. tuberculosis enfeksiyonu konak hücreleri, granuloma denilen organize bir küresel yapısını özelliğidir. Makrofajlar, T hücreleri ve B hücreleri değişken sayıda nötrofil7Granülom önemli bileşenleridir. Granülom kez nekrotik ortasıdır. Böylece, granülomlar öldürmek ya akciğerlerinin diğer bölgelerine yayılmış önlenmesi basiller, içeren bir bağışıklık microenvironment olarak işlev. Ancak, M. tuberculosis öldürme tarafından Granülom yıkmak ve bu yapılar içinde yıllardır devam. Yeni enfeksiyon sonra etkin TB hastalığı geliştirme veya LTBI reaktivasyonu için tutarlı ve düzenli izleme pratik, bilimsel olarak zor ve zaman alıcı. Bu işlemler boyuna, insan ve insan benzeri hayvan modelleri, are son derece yararlı birçok karmaşıklığı M. tuberculosis enfeksiyonu ve hastalık anlayışı sürdürmek bilimsel topluluk için çalışma teknikleri.
PET/CT hastalık durumlarında insanlar ve hayvan modelleri8‘ geniş bir dizi çalışma için istihdam son derece yararlı bir görüntüleme tekniğidir. PET positron yayan radyoaktif bileşikler muhabir olarak kullanır işlevsel bir tekniktir. Bu radioisotopes genellikle glikoz gibi metabolik bir bileşik veya faiz bir reseptör bağlamak için tasarlanmış bir hedefleme gruba functionalized. Evde beslenen hayvan izotoplar yayılan radyasyon doku nüfuz edecek kadar güçlü olduğu için çok düşük konsantrasyonlarda izin veren çalışma reseptör hedefleme bileşikler ve yeterince düşük konsantrasyon doygunluk seviyenin altında hiçbir etkisi üzerinde metabolik olarak kullanılabilir işler 2 gibi aracılarını kullanırken-Deoksi – 2-(18F) Fluoro-D-glukoz (FDG). CT x-ray zayıflama çeşitli düzeylerde organların gövde9içinde fiziksel özelliklerini tanımlamak için kullandığı bir üç boyutlu röntgen görüntüleme tekniğidir. İle eşleştirildiğinde evde beslenen hayvan, CT belirli konumları ve evde beslenen hayvan radiotracer alımını göstermek yapıları belirlemek için bir harita kullanılır. PET/CT insan ve hayvan modelleri Patogenez, ilaç tedavisi, hastalık spektrum, yanıt içine birçok önemli anlayışlar yol açmıştır M. tuberculosis enfeksiyonu ile enfekte vivo içinde görüntüleme için güçlü bir araçtır vb6 ,10,11,12. Bu eser TB insan dışı primat modelleri boyuna Granülom boyutu, FDG anlamazdın bireysel lezyonlar, Bütün akciğer ve lenf nodu FDG hırs ve extrapulmonary tespiti gibi parametreleri kullanarak eğitim için belirli PET/CT analitik yöntemleri açıklar hastalık6,10,11,12.
Bu el yazması insan dışı primatlar (NHPs), özellikle boyuna hastalık ilerleme ve ilaç tedavisi ile M. tuberculosis enfeksiyonu takip değerlendirmek için kullanılan cynomolgus maymunların analizde görüntüleme yöntemleri açıklar . NHPs M. tuberculosis Erdman zorlanma düşük bir doz ile aşılanmış, hayvan hastalığı sonuçları çeşitli ~ %50 ile etkin TB ve asemptomatik enfeksiyonu olan kalan hayvanlar geliştirme göstermek çünkü değerli bir hayvan modeli vardır (Yani enfeksiyon, LTBI kontrol), insanlar3,13,14,15,16‘ görülen klinik hastalık spektrum için en yakın model sağlar. LTBI reaktivasyonu makak içinde yeniden etkinleştirme hangi insan immün yetmezlik virüsü (HIV, maymun immün yetmezlik virüsü (SIV) HIV makak sürüm olarak kullanarak), CD4 azalması veya tümör örnekler insanlarda neden aynı aracıları tarafından tetiklenir nekroz faktör (TNF) nötralizasyon13,16. Buna ek olarak, maymunların son derece akciğer veya diğer organlara17formu organize granülomlar de dahil olmak üzere insanlarda görülen benzer patoloji ile mevcut. Böylece, bu model M. tuberculosis enfeksiyonu yanı sıra uyuşturucu rejimleri ve tüberküloz14,18 için aşılar hakkında değerli bilgi temel ana bilgisayar-patojen etkileşimlerde önemli anlayışlar sağlamıştır , 19 , 20 , 21.
PET/CT görüntüleme görünümü, dağıtım ve bireysel granülomlar ilerlemesini takip olanağı sağlar. Bu eser öncelikle FDG hangi tümü granülomlar içinde olan metabolik olarak aktif konak hücreler, makrofajlar, nötrofiller ve lenfosit8, gibi içine glikoz analog birleştirmek bir sonda olarak kullandı. Böylece, FDG ana bilgisayar iltihabı için bir proxy’dir. Detaylı analiz işlemleri burada OsiriX, yaygın olarak kullanılan bir DICOM izleyici satın alma ve kullanım için kullanılabilir kullanır. Açıklanan görüntü analiz yöntemleri şekli, boyutu ve metabolik aktivite (FDG alımıyoluyla ) bireysel granülomlar zamanla izleme ve görüntüleme hayvan nekropsi üzerine belirli lezyonlar tanımlamak için bir harita kullanır. Ayrıca, ayrı bir yöntem belirli bir eşiğin (SUV ≥ 2.3) akciğer FDG anlamazdın toplamı quantifies ve aşı değişen çalışmalar arasında denetim ve deneysel grupları arasındaki farklılıkları değerlendirmek için bu değeri kullanır geliştirilmiştir denemeler co enfeksiyon modelleri için. Bu veriler bu genel ölçü FDG Alım akciğerlerde böylece hastalık durumu hakkında bilgi sağlayan bakteri yükü ile ilişkili destek. Benzer analizler göğüs lenf düğümleri de hastalığın ilerlemesini çalışmaya FDG alımını gerçekleştirilebilir. Aşağıdaki iletişim kuralı–dan görüntü analizi ile hayvan hastalık deneysel işlemini açıklar.
Protocol
Representative Results
Discussion
PET/CT dan alınan veri vekil ölçümleri için böyle bir teknoloji alınamıyordu olurdu M. tuberculosis enfeksiyonu pek çok amaçla kullanılabilir. PET/CT kez maymunların çalışmalarda kullanılan X-ray teknolojisi daha çok daha duyarlıdır. PET/CT yapısal, kayma ve fonksiyonel bilgi sağlar. Yukarıda açıklanan analizleri hastalık ilerleme izleme, uyuşturucu tedavisinin etkinliğini değerlendirmek ve risk faktörleri yeniden etkinleştirme6,1…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Yazarlar bu görüntüleme yordamları kurulmasında rehberlik için enfeksiyon yordamlar ve L. Eoin Carney ve Brian Lopresti özetleyen için Mark Rodgers kabul etmek istiyorum. Bu iş için fon Bill ve Melinda Gates Vakfı (J.L.F., P.L.L.), Ulusal Sağlık enstitüleri, ulusal kurumları alerji ve bulaşıcı hastalıklar R01 AI111871 (P.L.L.), ulusal kalp akciğer ve kan Enstitüsü R01 HL106804 (J sağlanmıştır . L.F.), R01 HL110811.
Materials
| Ketamine | Henry Schein | 23061 | Henry Schein |
| Telazol | Zoetis | 4866 | Henry Schein |
| Cetacaine | Patterson Vet Generics | 07-892-6862 | Patterson |
| Sterile saline | Hospira | 07-800-9721 | Patterson |
| 7H11 agar | BD | 283810 | BD Biosciences |
| IV catheter | Surflash | 07-806-7659 | Patterson |
| 18F-FDG | Zevacor | N/A | |
| Endotracheal tube | Jorgensen Labs Inc | 07-887-0284 | Patterson |
| Artificial tears | Patterson Vet Generics | 07-888-1663 | Patterson |
| Isoflurane | Zoetis | 07-806-3204 | Patterson |
| Neurologica Ceretom CT | Samsung Neurologica | N/A | |
| Siemens Focus 220 microPET | Siemens Molecular Imaging Systems | N/A | |
| Inveon Research Software | Siemens Molecular Imaging Systems | N/A | |
| OsiriX | Pixmeo | N/A |
References
- Barry, C. E., et al. The spectrum of latent tuberculosis: rethinking the biology and intervention strategies. Nat Rev Microbiol. 7 (12), 845-855 (2009).
- Lin, P. L., Flynn, J. L. Understanding latent tuberculosis: a moving target. J Immunol. 185 (1), 15-22 (2010).
- Pawlowski, A., Jansson, M., Skold, M., Rottenberg, M. E., Kallenius, G. Tuberculosis and HIV co-infection. PLoS Pathog. 8 (2), e1002464 (2012).
- Keane, J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Rheumatology (Oxford). 44 (6), 714-720 (2005).
- Lin, P. L., et al. PET CT Identifies Reactivation Risk in Cynomolgus Macaques with Latent M. tuberculosis. PLoS Pathog. 12 (7), e1005739 (2016).
- Flynn, J. L., Klein, E., Dick, T., Leong, V. D. J. . A color atlas of comparative pulmonary tuberculosis histopathology. , 83-106 (2011).
- Signore, A., Mather, S. J., Piaggio, G., Malviya, G., Dierckx, R. A. Molecular imaging of inflammation/infection: nuclear medicine and optical imaging agents and methods. Chem Rev. 110 (5), 3112-3145 (2010).
- James, M. L., Gambhir, S. S. A molecular imaging primer: modalities, imaging agents, and applications. Physiol Rev. 92 (2), 897-965 (2012).
- Coleman, M. T., et al. PET/CT imaging reveals a therapeutic response to oxazolidinones in macaques and humans with tuberculosis. Sci Transl Med. 6 (265), (2014).
- Coleman, M. T., et al. Early Changes by (18)Fluorodeoxyglucose positron emission tomography coregistered with computed tomography predict outcome after Mycobacterium tuberculosis infection in cynomolgus macaques. Infect Immun. 82 (6), 2400-2404 (2014).
- Lin, P. L., et al. Radiologic Responses in Cynomolgus Macaques for Assessing Tuberculosis Chemotherapy Regimens. Antimicrob Agents Chemother. 57 (9), 4237-4244 (2013).
- Diedrich, C. R., et al. Reactivation of latent tuberculosis in cynomolgus macaques infected with SIV is associated with early peripheral T cell depletion and not virus load. PLoS One. 5 (3), e9611 (2010).
- Lin, P. L., et al. The multistage vaccine H56 boosts the effects of BCG to protect cynomolgus macaques against active tuberculosis and reactivation of latent Mycobacterium tuberculosis infection. J Clin Invest. 122 (1), 303-314 (2012).
- Lin, P. L., et al. CD4 T cell depletion exacerbates acute Mycobacterium tuberculosis while reactivation of latent infection is dependent on severity of tissue depletion in cynomolgus macaques. AIDS Res Hum Retroviruses. 28 (12), 1693-1702 (2012).
- Mattila, J. T., Diedrich, C. R., Lin, P. L., Phuah, J., Flynn, J. L. Simian immunodeficiency virus-induced changes in T cell cytokine responses in cynomolgus macaques with latent Mycobacterium tuberculosis infection are associated with timing of reactivation. J Immunol. 186 (6), 3527-3537 (2011).
- Scanga, C. A., Flynn, J. A., Kaufmann, S. H. E., Rubin, E. J., Zumla, A. . Tuberculosis. , 243-258 (2015).
- Kita, Y., et al. Development of therapeutic and prophylactic vaccine against Tuberculosis using monkey and transgenic mice models. Hum Vaccin. 7, 108-114 (2011).
- Langermans, J. A., et al. Divergent effect of bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccination on Mycobacterium tuberculosis infection in highly related macaque species: implications for primate models in tuberculosis vaccine research. Proc Natl Acad Sci U S A. 98 (20), 11497-11502 (2001).
- Okada, M., et al. Novel prophylactic and therapeutic vaccine against tuberculosis. Vaccine. 27 (25-26), 3267-3270 (2009).
- Reed, S. G., et al. Defined tuberculosis vaccine, Mtb72F/AS02A, evidence of protection in cynomolgus monkeys. Proc Natl Acad Sci U S A. 106 (7), 2301-2306 (2009).
- Capuano, S. V., et al. Experimental Mycobacterium tuberculosis infection of cynomolgus macaques closely resembles the various manifestations of human M. tuberculosis infection. Infect Immun. 71 (10), 5831-5844 (2003).
- Srinivas, S. M., et al. A recovery coefficient method for partial volume correction of PET images. Ann Nucl Med. 23 (4), 341-348 (2009).
- Kumar, R., et al. Role of modern imaging techniques for diagnosis of infection in the era of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Clin Microbiol Rev. 21 (1), 209-224 (2008).
- Martin, C. J., et al. Digitally Barcoding Mycobacterium tuberculosis Reveals In Vivo Infection Dynamics in the Macaque Model of Tuberculosis. MBio. 8 (3), (2017).
- Lin, P. L., et al. Metronidazole prevents reactivation of latent Mycobacterium tuberculosis infection in macaques. Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (35), 14188-14193 (2012).
- Lin, P. L., et al. Tumor necrosis factor neutralization results in disseminated disease in acute and latent Mycobacterium tuberculosis infection with normal granuloma structure in a cynomolgus macaque model. Arthritis Rheum. 62 (2), 340-350 (2010).
- Phuah, J., et al. Effects of B Cell Depletion on Early Mycobacterium tuberculosis Infection in Cynomolgus Macaques. Infect Immun. 84 (5), 1301-1311 (2016).
- Martinez, V., Castilla-Lievre, M. A., Guillet-Caruba, C., Grenier, G., Fior, R., Desarnaud, S., Doucet-Populaire, F., Boue, F. (18)F-FDG PET/CT in tuberculosis: an early non-invasive marker of therapeutic response. Int J Tuberc Lung Dis. 16 (9), 1180-1185 (2012).
- Malherbe, S. T., et al. Persisting positron emission tomography lesion activity and Mycobacterium tuberculosis mRNA after tuberculosis cure. Nat Med. 22 (10), 1094-1100 (2016).
- Chen, R. Y., et al. PET/CT imaging correlates with treatment outcome in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Sci Transl Med. 6 (265), (2014).
