إجراء العمليات الجراحية "إدارة المخدرات" بالإذن الداخلية في الإنسان عدم "المهيمنة مرموز المشتركة" (جاكتشوس كاليثريكس)
Summary
نحن تقرير طريقة جراحية لإدارة المخدرات بالإذن الداخلية من الرئيسيات غير البشرية، مرموز المشتركة (جاكتشوس كاليثريكس)، عبر غشاء النافذة جولة.
Abstract
الاستماع للبحث منذ فترة طويلة قد تيسر نماذج القوارض، على الرغم من أن في بعض الأمراض، لا يمكن لخص أعراض البشرية. هو مرموز المشتركة (جاكتشوس كاليثريكس) الصغيرة، ومن السهل التعامل مع عالم الجديد قرد الذي لديه تشريح مماثل من العظم الصدغي، بما في ذلك سلاسل أوسيكولار الإذن الوسطى والإذن الداخلية للبشر، مما بالمقارنة مع القوارض. هنا، نحن التقرير نهجاً جراحية استنساخه وآمنة، ورشيد لمكانة نافذة جولة cochlear لإيصال المخدرات إلى الإذن الداخلية مرموز المشتركة. لقد اعتمدنا الخلفي تيمبانوتومي، إجراء المستخدمة سريرياً في الجراحة البشرية، لتجنب التلاعب بغشاء الطبل التي قد تتسبب في فقدان السمع التوصيلي. لا يؤدي هذا الإجراء الجراحي إلى أي فقدان السمع كبيرة. هذا النهج أن كان ممكناً بسبب هيكل الفقاعة الكبيرة مرموز المشتركة، جانبية نصف دائري القناة والجزء العمودي للعصب الوجهي ينبغي النظر بعناية. هذا الأسلوب الجراحي يسمح لنا بأداء الإدارة الآمنة ودقيقة للمخدرات دون فقدان السمع، الذي يتسم بأهمية كبيرة في الحصول على دليل قبل الإكلينيكية لمفهوم للبحوث متعدية الجنسيات.
Introduction
فقدان السمع الحسي (سنهل) تنشأ أساسا من ضرر أو نقص في القوقعة. تتضمن الأسباب الشائعة سنهل الشيخوخة (مثل presbycusis)، العيوب الوراثية، والتعرض للضوضاء الصاخبة والعدوى والعقاقير السامة1. وتقدر منظمة الصحة العالمية (WHO) أن ما يزيد على 360 مليون شخص، يمثلون 5.3 في المائة سكان العالم، يعانون من الاستماع إلى خسارة2. ويقدر أيضا أن 1 في 900 لحديثي الولادة 1 في 2,500، المعتدل والشديد، وفقدان السمع الدائم خلقية عميقة، وحوالي واحد من بين كل ثلاثة بالغين تزيد أعمارهم عن 65 سنة لديهم درجة ما من فقدان السمع3. ومع ذلك، هناك لا فعالية العلاج السريري لفقدان السمع لهؤلاء المرضى.
جلسة استماع للبحث منذ فترة طويلة تم أداؤه باستخدام نماذج خنزير غينيا أو مكافحة القوارض، وقد اقترحت العديد من النهج، مثل العلاج الجيني والعلاج بالتجدد، كعلاج جديد لفقدان السمع. ومع ذلك، هناك فرق كبير بين البشر والقوارض من حيث النظام السمعي، ومن الصعب جداً ترجمة نماذج حيوانية للتطبيقات البشرية. مرموز المشتركة (C. جاكتشوس)، قرد عالم الجديد الناشئ من الأمازون، وأصبحت نموذجا الرئيسيات غير البشرية جذابة للبحوث الأساسية والدراسات المختلفة لعدة أسباب. أولاً، علم التشريح وعلم وظائف الأعضاء أكثر مماثلة لتلك التي للبشر بدلاً من القوارض. ثانيا، والمعلومات البيولوجية الأساسية حول هذه الأنواع، بما في ذلك الأمراض والشبكات العصبية، والسلوك، والجينوم، يتسم جيدا. المعالجة السمعية والصوتية، والترميز القشرية لتواترها، والتمثيل من الملعب، وتفاعلات سمعي صوتي والمراميز المشتركة تم أيضا الإبلاغ عن4،5،،من67 , 8 , 9 , 10-في دراسات نسيجية حديثة، الباحثين التعرف على أنماط التعبير مميزة 20 الصمم الجينات ومبادلات شاردة في القوقعة مرموز المشترك، ووجد أن خمسة الجينات التي سببية الصمم تدريجيا، وثلاثة وكان صيارفة شاردة، أنماط التعبير مختلفة عن تلك الخاصة بالقوارض11،12. هذه التشكيلات يؤدي بنا إلى الاعتقاد بأن مرموز المشترك أداة قوية لأبحاث السمع.
ملحوظة أهم سمات مرموز المشتركة كالحيوانات تجريبية كما يلي:
- سهولة التعامل مع حجم جسم صغيرة مقارنة ببعض الأنواع القديمة القرود العالم: والمراميز الكبار تزن 300-400 جرام وهي حوالي 60 سم في الارتفاع، ومماثل للفئران.
- الرئيسيات الإنجابية عالية: والمراميز بلوغ مرحلة النضج الجنسي في سن 18 شهرا، وهي قادرة على تحمل مرتين في سنة، وإنجاب 4 إلى 6 سنوياً.
- التعديلات الوراثية متاحة: ه ساساكي et al. نجحت في خلق وراثيا13 و14 من المغلوب الرئيسات باستخدام والمراميز بالتعديلات الوراثية المتورطين في الاضطرابات العصبية (مثل باركنسون في المرض ومرض الزهايمر).
- وكانت الخلايا الجذعية الجنينية (ES) والخلايا الجذعية (iPS) المستحثة pluripotent المنشأة15،16. على الرغم من أنها صعبة للحفاظ على نفس العدد من والمراميز بالمقارنة مع القوارض، الخلايا الجذعية أو خلايا iPS توفر فحوصات في المختبر الذي سيقلل العدد في فيفو الاختبارات المطلوبة.
لتسهيل أفضل متعدية البحوث في مجال الصمم والعلاج المحتملة لها، أنشأنا على بروتوكول دراسة تصوير باستخدام الأشعة المقطعية والتصوير بالرنين المغناطيسي، التخدير العام واختبارات السمع باستخدام الاستجابات السمعية جذع الدماغ (Abr). هذه النظم التجريبية قد توفر لنا فرص أفضل للحصول على دليل قبل الإكلينيكية لمفهوم الدراسات التي تعتبر ضرورية لسد الثغرات بين القوارض من الدراسات والتجارب السريرية. هنا، نحن تقرير طريقة جراحية لإدارة المخدرات بالإذن الداخلية مرموز المشتركة عبر غشاء النافذة جولة. للحصول على رؤية واضحة حول الإطار جولة، دون التلاعب غشاء الطبل الذي قد يتسبب في فقدان السمع التوصيلي، أنها مفيدة لنهج من تجويف الخشاء. سريرياً، وهذا النهج، يشار إلى راسخة “الخلفي تيمبانوتومي” وتستخدم عادة لجراحة زرع و cholesteatoma cochlear. ونحن نعتقد أن تيمبانوتومي الخلفي يسمح لنا بأداء الإدارة الدقيقة للمخدرات دون حمل فقدان السمع.
Protocol
Representative Results
Discussion
حجم تدفق الدم cochlear صغير للغاية، وتقدر بحدود 1/1,000,000 من إجمالي الإنتاج القلب في البشر، ووصول محدود بسبب وجود حاجز الدم-القوقعة التي تفصل الإذن الداخلية من التداول العام19 ،20. لهذه الأسباب، المخدرات أو إدارة ناقلات الأمراض الفيروسية في الإذن الداخلية مواتية، …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
العمل معتمد من قبل المنح إلى م. ف. من الحكومة اليابانية يأمرون كاكينهي (24592560، 15 ح 04991، و 15 ك 15624) ومؤسسة العلوم وتاكيدا على م. ف. وجيكي جامعة الاستراتيجية تحديد أولويات البحوث الصندوق إلى H.J.O.
Materials
| common marmoset | CLEA Japan | EDM:C.Marmoset(Jic) | |
| isoflurane | Phizer | ||
| medetomidine | ZENOAQ | ||
| midazolam | astellas | ||
| butorphanol | Meiji Seika | ||
| ampicillin | Meiji Seika | ||
| lidocaine hydrochloride | AstraZeneca | ||
| 6-0 absorbent thread | ETHICON | RD-1 | |
| atipamezole hydrochloride | ZENOAQ | ||
| phosphate buffered saline | Wako | 045-29795 | |
| Surge Wave | Morita | TR-900-OR | |
| Diamond Bar 006 | Morita | 14070057 | |
| Diamond Bar 010 | Morita | 14070081 | |
| intensive care unit | Menix | P-100 |
References
- Liberman, M. C., Kujawa, S. G. Cochlear synaptopathy in acquired sensorineural hearing loss: Manifestations and mechanisms. Hear Res. 349, 138-147 (2017).
- World Health Organization. . Deafness and hearing loss (Fact sheet N8300). , (2015).
- Thompson, D. C., et al. Universal newborn hearing screening: summary of evidence. JAMA. 286 (16), 2000-2010 (2001).
- Wang, X. Neural coding strategies in auditory cortex. Hear Res. 229 (1-2), 81-93 (2007).
- Wang, X. On cortical coding of vocal communication sounds in primates. Proc Natl Acad Sci U S A. 97 (22), 11843-11849 (2000).
- Bendor, D., Wang, X. The neuronal representation of pitch in primate auditory cortex. Nature. 436 (7054), 1161-1165 (2005).
- Bendor, D., Wang, X. Neural coding of periodicity in marmoset auditory cortex. J Neurophysiol. 103 (4), 1809-1822 (2010).
- Eliades, S. J., Wang, X. Sensory-motor interaction in the primate auditory cortex during self-initiated vocalizations. J Neurophysiol. 89 (4), 2194-2207 (2003).
- Eliades, S. J., Wang, X. Dynamics of auditory-vocal interaction in monkey auditory cortex. Cereb Cortex. 15 (10), 1510-1523 (2005).
- Eliades, S. J., Wang, X. Neural substrates of vocalization feedback monitoring in primate auditory cortex. Nature. 453 (7198), 1102-1106 (2008).
- Hosoya, M., Fujioka, M., Ogawa, K., Okano, H. Distinct Expression Patterns Of Causative Genes Responsible For Hereditary Progressive Hearing Loss In Non-Human Primate Cochlea. Sci Rep. 6, 22250 (2016).
- Hosoya, M., Fujioka, M., Kobayashi, R., Okano, H., Ogawa, K. Overlapping expression of anion exchangers in the cochlea of a non-human primate suggests functional compensation. Neurosci Res. 110, 1-10 (2016).
- Sasaki, E., et al. Generation of transgenic non-human primates with germline transmission. Nature. 459 (7246), 523-527 (2009).
- Sato, K., et al. Generation of a Nonhuman Primate Model of Severe Combined Immunodeficiency Using Highly Efficient Genome Editing. Cell Stem Cell. 19 (1), 127-138 (2016).
- Sasaki, E., et al. Establishment of novel embryonic stem cell lines derived from the common marmoset (Callithrix jacchus). Stem Cells. 23 (9), 1304-1313 (2005).
- Tomioka, I., et al. Generating induced pluripotent stem cells from common marmoset (Callithrix jacchus) fetal liver cells using defined factors, including Lin28. Genes Cells. 15 (9), 959-969 (2010).
- Harada, T., Tokuriki, M. Effects of click intensity and frequency on the brain-stem auditory evoked potentials in the common marmoset (Callithrix jacchus). J Vet Med Sci. 59 (7), 561-567 (1997).
- Harada, T., Tokuriki, M., Tanioka, Y. Age-related changes in the brainstem auditory evoked potentials of the marmoset. Hear Res. 128 (1-2), 119-124 (1999).
- Juhn, S. K., Hunter, B. A., Odland, R. M. Blood-labyrinth barrier and fluid dynamics of the inner ear. Int Tinnitus J. 7 (2), 72-83 (2001).
- Nakashima, T., et al. Disorders of cochlear blood flow. Brain Res Brain Res Rev. 43 (1), 17-28 (2003).
- Akil, O., Rouse, S. L., Chan, D. K., Lustig, L. R. Surgical method for virally mediated gene delivery to the mouse inner ear through the round window membrane. J Vis Exp. (97), (2015).
- Jero, J., Tseng, C. J., Mhatre, A. N., Lalwani, A. K. A surgical approach appropriate for targeted cochlear gene therapy in the mouse. Hear Res. 151 (1-2), 106-114 (2001).
- Iizuka, T., et al. Noninvasive in vivo delivery of transgene via adeno-associated virus into supporting cells of the neonatal mouse cochlea. Hum Gene Ther. 19 (4), 384-390 (2008).
- Kilpatrick, L. A., et al. Adeno-associated virus-mediated gene delivery into the scala media of the normal and deafened adult mouse ear. Gene Ther. 18 (6), 569-578 (2011).
- Yamasoba, T., Yagi, M., Roessler, B. J., Miller, J. M., Raphael, Y. Inner ear transgene expression after adenoviral vector inoculation in the endolymphatic sac. Hum Gene Ther. 10 (5), 769-774 (1999).
- Kawamoto, K., Oh, S. H., Kanzaki, S., Brown, N., Raphael, Y. The functional and structural outcome of inner ear gene transfer via the vestibular and cochlear fluids in mice. Mol Ther. 4 (6), 575-585 (2001).
- Praetorius, M., Baker, K., Weich, C. M., Plinkert, P. K., Staecker, H. Hearing preservation after inner ear gene therapy: the effect of vector and surgical approach. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 65 (4), 211-214 (2003).
- Nakagawa, T., et al. Topical insulin-like growth factor 1 treatment using gelatin hydrogels for glucocorticoid-resistant sudden sensorineural hearing loss: a prospective clinical trial. BMC Med. 8, 76 (2010).
- Piu, F., et al. OTO-104: a sustained-release dexamethasone hydrogel for the treatment of otic disorders. Otol Neurotol. 32 (1), 171-179 (2011).
- Plontke, S. K., et al. double blind, placebo controlled trial on the safety and efficacy of continuous intratympanic dexamethasone delivered via a round window catheter for severe to profound sudden idiopathic sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy. Laryngoscope. 119 (2), 359-369 (2009).
- Wenzel, G. I., Warnecke, A., Stover, T., Lenarz, T. Effects of extracochlear gacyclidine perfusion on tinnitus in humans: a case series. Eur Arch Otorhinolaryngol. 267 (5), 691-699 (2010).
