Непрерывный поток химия: Реакция Diphenyldiazomethane с p- Nitrobenzoic кислота
Summary
Поток химии окружающей среды и экономические преимущества, используя улучшенный смешивания, передачу тепла и экономию. Здесь мы предлагаем программу для передачи химических процессов от партии в режиме потока. Реакция diphenyldiazomethane (DDM) с p– nitrobenzoic кислота, проведенные в партии и потока, был выбран для доказательство концепции.
Abstract
Непрерывный поток технологии был определен как инструментальная для своих экологических и экономических преимуществах используя улучшенный смешивания, передачу тепла и экономии через «масштабирования из» стратегии в отличие от традиционных «масштабирования вверх». Здесь мы приводим реакции diphenyldiazomethane с p– nitrobenzoic кислоты в режимах пакета и потока. Для эффективной передачи реакции от партии в режиме потока, важно проводить первые реакции в пакете. Как следствие реакция diphenyldiazomethane впервые был изучен в партии как функция температуры, времени реакции и концентрации для получения кинетическая информацию и параметры процесса. Set-up реактора потока стекла описан и сочетает в себе два типа реакции модулей «сведение» и «линейный» микроструктур. Наконец, реакция diphenyldiazomethane с p– nitrobenzoic кислота была успешно проведена в реакторе потока, до 95% преобразование diphenyldiazomethane в 11 мин. Это доказательство концепции реакции стремится предоставить информацию для ученых, чтобы рассмотреть потока технологии конкурентоспособности, устойчивости и гибкости в их исследованиях.
Introduction
Зеленой химии и техники создают изменение культуры на будущее направление развития отрасли1,2,3,4. Непрерывный поток технологии определены как инструментальная для его экологические и экономические преимущества, используя улучшенный смешивания, передачи тепла и экономии средств через «масштабирования из» стратегии в отличие от традиционных «масштабирования вверх»5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Хотя давно отрасли, производящие высокоценных продуктов как фармацевтической промышленности способствовали пакетной обработки, преимущества потока технологии стали привлекательными из-за экономической конкуренции и коммерческое производство преимущества 11. Например, когда масштабирование пакетной обработке, пилотного масштаба единиц должны построен и действует для выяснения точной тепло- и массообмена механизмов. Это вряд ли устойчивого и существенно вычитает из товарный патент жизни продукта. В отличие от непрерывного потока обработки позволяет преимущества масштабирования, устраняя этапа экспериментального завода и инженерных связанные с производства в масштабе значительные финансовые стимулы. Помимо экономических последствий, непрерывной технология также позволяет атомной и энергетической эффективности процессов. Например расширение смешивание улучшает массопереноса для двухфазных систем, ведущих к последующей утилизации схем, катализатор стратегий восстановления и повышения урожайности. Кроме того способность точно управлять температуры реакции приводит к точный контроль реакции кинетики и продукт распределения12. Активизация процесса управления, качество продукта (продукт селективность) и воспроизводимость впечатляющие как экологических, так и финансовой точек зрения.
Реакторы потока доступны коммерчески с широким разнообразием размеров и конструкций. Кроме того настройки реакторов для удовлетворения потребностей процесса можно легко достичь. Здесь мы приводим экспериментов, проведенных в стеклянный реактор непрерывного потока (рис. 1). Ассамблея микроструктур (161 мм x 131 мм x 8 мм) из стекла совместим с широкий спектр химических веществ и растворителей и коррозионно стойкие в широком диапазоне температур (-25-200 ° C) и давления (до 18 бар). Микроструктуры и их обустройство были разработаны для нескольких инъекций, высокая производительность смешивания, время гибкого пребывания и точной теплопередачи. Все микроструктур оснащены двумя слоями аэрогидродинамических (-25-200 ° C, до 3 бар) для теплообмена по обе стороны от реакции слоя. Скорость передачи тепла пропорциональна площади поверхности передачи тепла и обратно пропорциональна его объем. Таким образом эти микроструктур облегчить оптимальное отношение поверхности к объему для улучшения теплопередачи. Существует два вида микроструктур (т.е. модули): «сведение» и «линейный» модули (рис. 2). Сердце образный «смешение» модули предназначены для вызвать турбулентность и максимизировать смешивания. В противоположность этому Линейные модули обеспечивают дополнительное время.
Как доказательство концепции мы выбрали хорошо описывается реакция diphenyldiazomethane с карбоновых кислот13,14,,1516,17. Реакция схема показана на рисунке 3. Первоначальной передачи протона от карбоновые кислоты в diphenyldiazomethane медленно и является шагом определения ставки. Второй шаг является быстрое и дает продукт реакции и азота. Реакция была первоначально расследование для сравнения относительной кислотность органических карбоновых кислот в органических растворителях (апротонных и протонные). Реакции первого порядка в diphenyldiazomethane и первого порядка в карбоновых кислот.
Экспериментально реакция была проведена в присутствии большого избытка карбоновые кислоты (10 Молярная эквиваленты). Как следствие уровень был псевдо первого порядка в отношении diphenyldiazomethane. Затем вторая константа скорости порядка можно получить путем деления константа скорости первого порядка экспериментально полученных псевдо начальной концентрации карбоновые кислоты. Первоначально, реакция diphenyldiazomethane с бензойной кислотой (pKa = 4.2) было расследовано. В пакете, реакция, как представляется, относительно медленно, достигнув около 90% конверсии в 96 минут. Как скорость реакции прямо пропорциональна кислотность карбоновые кислоты, мы выбрали в качестве партнера реакции более кислой карбоновые кислоты, p– nitrobenzoic кислота (pKa = 3.4) сократить время реакции. Реакция p– nitrobenzoic кислоты с diphenyldiazomethane в безводном этаноле таким образом был исследован в пакете и потока (рис. 4). Результаты приведены в следующем разделе подробно.
Когда реакция осуществляется в этаноле, могут быть сформированы три изделия: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, которая является результатом реакции p– nitrobenzoic кислоты с Дифенилметан Диазон промежуточных; (ii) benzhydryl этилового эфира, которая получается от реакции растворителя, этанол, Дифенилметан Диазон; и (iii) азота. Распределение продукции не был изучен, как это хорошо описаны в литературе; скорее мы сосредоточено наше внимание к передаче технологии пакетной реакции на непрерывный поток13,14,15. Экспериментально было наблюдение за исчезновение diphenyldiazomethane. Реакция идёт с изменением яркие цвета, которые можно визуально наблюдать спектроскопия UV-Vis. Это приводит к от факта что diphenyldiazomethane представляет собой сильно фиолетовый соединение, тогда как все другие продукты от реакции бесцветны. Таким образом, реакция может быть визуально контролироваться на основе качественных и количественно следуют УФ спектроскопия (т.е. исчезновение дифенил диазометан поглощения в 525 Нм). Здесь мы первый доклад реакции diphenyldiazomethane и p– nitrobenzoic кислоты в этанол в пакете как функцию от времени. Во-вторых реакция была успешно передана и осуществляется в стеклянный реактор потока. Прогресс реакции было установлено путем наблюдения за исчезновение diphenyldiazomethane с помощью УФ спектроскопия (в режимах пакета и потока).
Protocol
Representative Results
Discussion
Поток химии привлекла много внимания недавно с в среднем около 1500 публикаций на тему ежегодно в исследования в области химии (29%) и машиностроение (25%). Многие успешные процессы были проведены в поток. В многочисленных случаях, поток химии был продемонстрирован выставлять Улучшенный спе?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Мы хотели бы поблагодарить Corning за дар стеклянный реактор потока.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
References
- Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
- Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas – a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
- Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
- Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green – Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
- Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
- Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
- Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
- Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
- Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
- Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
- Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
- Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
- Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
- Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
- Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
- Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
- Aldrich, S. . Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, 3-6 (2014).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , 1-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , 3-5 (2005).
- Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
- Capot Chemical Co. . Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
- Science Lab. . Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , 3-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , 4-5 (2005).
- Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , 3-5 (2005).
- Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
- Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
- Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
- Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
- Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
- Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
- Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
- Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
- Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
- Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
- Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
- Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
- Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).
