Summary

البروتوكول لا يمكن التنبؤ بها من الإجهاد المزمن المعتدل لحمل أنهيدونيا في الفئران

Published: October 24, 2018
doi:

Summary

وهنا يقدم البروتوكول لا يمكن التنبؤ بها من الإجهاد المزمن المعتدل في الفئران. هذا البروتوكول الحث النمط الظاهري مثل الاكتئاب طويلة الأمد، ويمكن لتقييم فعالية مضادات الاكتئاب المفترضة في عكس اتجاه العجز مثل الاكتئاب السلوكية ونيوروموليكولار.

Abstract

الاكتئاب شرط منتشرة للغاية والموهنة، إلا بصورة جزئية موجهة من فارماكوثيرابيس الحالية. عدم وجود استجابة للعلاج من العديد من المرضى يطالب الحاجة إلى تطوير بدائل علاجية جديدة، وفهم أفضل لمسببات هذا الاضطراب. نماذج ما قبل السريرية مع مزايا المتعدية بدائية لهذه المهمة. نقدم هنا بروتوكولا لأسلوب الضغط معتدل المزمن لا يمكن التنبؤ بها (أوكمس) في الفئران. في هذا البروتوكول، يتعرض الفئران المراهقين المزمن إلى جانب تتبادل الضغوطات خفيفة لا يمكن التنبؤ بها. تشبه الآلية المرضية للاكتئاب في البشر، التعرض للإجهاد أثناء فترة المراهقة الفئران الحساسة يحرض النمط الظاهري مثل الاكتئاب واضحة في مرحلة البلوغ. يمكن استخدام أوكمس لعروض من مضادات الاكتئاب في مجموعة متنوعة من السلوكيات مثل الاكتئاب ومؤشرات نيوروموليكولار. من بين الاختبارات أكثر بروزا لتقييم السلوك مثل الاكتئاب في القوارض هو اختبار التفضيل السكروز (SPT)، مما يعكس anhedonia (الأعراض الرئيسية للاكتئاب). كما ستعرض SPT في هذا البروتوكول. ويعزز قدرة أوكمس حمل anhedonia ويحرضون العجز السلوكية الطويلة الأجل وتمكين عكس هذا العجز عن طريق العلاج المزمن (ولكن ليس الحاد) مع مضادات الاكتئاب صلاحية البروتوكول بالمقارنة مع البروتوكولات الأخرى الحيوانية حمل السلوكيات مثل الاكتئاب.

Introduction

اضطراب الاكتئاب الرئيسي (MDD) هو شرط منهكة، التي أوضحت 11 قضيةال من العبء العالمي من الأمراض1، مع انتشار مدى حياة من 11 – 16%2،3. لقد ارتبطت MDD ذوي العاهات الشديدة على المرضى الأداء الاجتماعي والمهني، وتدني نوعية الحياة، عديدة الاضطرابات العقلية والجسدية والمخاطر المتزايدة للوفيات4،،من56 , 7-وهناك عدة فارماكوثيرابيس الناجعة والتدخلات النفسية ل MDD؛ ومع ذلك، لا تحقق أكثر من ثلث المرضى مغفرة مع القائمة الخيارات العلاجية8،9،،من1011. ولذلك، تعيين أفضل الفسيولوجيا المرضية ل MDD وتطوير أدوية جديدة ما زالت ذات أهمية قصوى. وبغية تلبية هذه الاحتياجات المهام صحتها علمياً نماذج حيوانية لاستخدامها.

لا يمكن التنبؤ بها الإجهاد المزمن المعتدل (أوكمس) نموذج القوارض الشهير تستخدم للحث على الاكتئاب والقلق مثل السلوكيات12،13،،من1415. والهدف الرئيسي من أوكمس هو لتوليد العجز السلوكية (مثل anhedonia واليأس السلوكي12،15) في الفئران والجرذان، وتشجيع عروض لوكلاء الدوائية العلاجية المحتملة. الإجراء لأول مرة قبل كاتز16 ووضعتها في وقت لاحق ويلنير17،18، تسفر عن النتائج السلوكية والعصبية الحيوية واسعة بالحنين الأعراض الاكتئابي12. وكان صممت في البداية للفئران واستيعابها في وقت لاحق للفئران13،19. في الإجراء، تتعرض الحيوانات المراهقين مزمن لمختلف عوامل الإجهاد خفيفة لا يمكن التنبؤ بها. وفي وقت لاحق، تدار وكلاء الدوائية. يتم الحصول على المؤشرات السلوكية والبيولوجية عند انتهاء المعاملة. واحدة من التجارب أكثر بروزا التي أجريت عقب أوكمس هو اختبار التفضيل السكروز (SPT). يستند إلى الأفضلية القوارض الفطرية للمياه المحلاة الحل بدلاً من SPT والمسلم به على نطاق واسع كنموذج متعدية الجنسيات ضرورية لتقييم أنهيدونيا12،،من1820، 21 (والذي أحد أعراض أساسية في الاكتئاب البشري22،23).

أثناء دخول العقد الرابع منذ إطلاقها، تم تطبيق أوكمس على الفئران والجرذان في عدد لا يحصى من الدراسات. ويعمل معظم هذه الدراسات أوكمس كوسيلة للحث على السلوكيات مثل الاكتئاب12،13،،من2124. كما استخدمت دراسات نموذجية لتوليد أنكسيوجينيك آثار25،26،27،،من2829. تفضيلات السكروز والسكرين هي الاختبارات الرئيسية المستخدمة لتقييم أنهيدونيا عقب أوكمس12،18،،من3031،،من3233. نتائج ملحوظة والتدابير الأخرى التي أدرجت عاليا في الأدب أوكمس: اختبار تعليق الذيل (TST)28،،من3435، اختبار السباحة القسري (الجراحي)28،34 , 36 , 37 (كل قياس الإجهاد السلوكية/التغلب على إلياس)، اختبار حقل مفتوح (OFT؛ قياس السلوك الاستكشافي، والسلوك مثل القلق والنشاط الحركي)25،،من2838، ارتفاع بالإضافة إلى اختبارات إضافية والمتاهة (EPM؛ قياس السلوك مثل القلق)25،،من3940 قياس السلوكيات مثل الاكتئاب والسلوكيات مثل القلق والأداء المعرفي والسلوك الاجتماعي12 . الإدارة المزمن من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCAs؛ إيميبرامين35،41،،من4243، ديسيبراميني18،44،45 )، مضادات الاكتئاب تيتراسيكليك (تيكاس؛ مابروتيليني،من4647، ميانسيرين48)، مثبطات امتصاص السيروتونين (إس إس أراي؛ فلوكستين46،47،49 ، اسيتالوبرام30،50،51،بارواكسيتين52)، الميلاتونين،من4349، أجوميلاتيني53، مثبط هيدرولاز (فاه) أميد حمض الدهنية وقد URB59754 وعدد المركبات الطبيعية30،37،50،55،56،،من5758 تظاهر بعكس الأعراض التي يسببها أوكمس الاكتئاب والقلق-مثل. عموما، هذه الآثار العلاجية لا تم الحصول عليها عن طريق العلاج الحاد12 (مثلاً، بارواكسيتين51،52، إيميبرامين53،54،59 ،60، فلوكستين53، أجوميلاتيني53، URB59754، بروفاروميني60).

التعرض للإجهاد أثناء الطفولة والمراهقة عامل خطر رئيسي لتشكيل الأمامي MDD (بين العديد من الاضطرابات النفسية الأخرى) في مرحلة البلوغ61،،من6263. المحور (HPA) طائي-الغدة النخامية-الغدة الكظرية نظام الغدد الصم العصبية رئيسية تنظيم الاستجابة الحيوية السلوكية للتشديد على64. ويضعف الإجهاد طويل الأجل خلال فترات حساسة النمائية للطفولة والمراهقة بالتوازن للمحور HPA. قد إثارة حالة التنشيط متعاطفة مع تعزيز ومفاعليه غير متوازن ودائم من خلال الدولة يستريح؛ هايبركورتيسوليميا وهكذا، مما يجعل الأفراد عرضه للاكتئاب أو القلق المتصلة psychopathologies65،66،،من6768. أوكمس الكافي يترجم هذا المرضية: التأكيد على التطبيق خلال الفئران ‘ المراهقة الحث قابلية مثل الاكتئاب طويلة الأجل. وعلاوة على ذلك، هي تقع تحتها العجز السلوكية الناجمة عن أوكمس، بتغييرات كبيرة في HPA محور الأداء (مثلاً، بالتسبب في انخفاض معامل هيبوكامبال نيوروتروفيك المستمدة من الدماغ [بدنف؛ بروتين عالية تشارك في التوازن 69،HPA محور70]30، أو عن طريق إضعاف تنظيم إفراز القشري إلى71،الدم72)، في تشابه إلى الفسيولوجيا المرضية في البشر12، 50،73.

أوكمس لديها العديد من الميزات دعم كنموذج للاكتئاب: مثلاً (ط) الاستثارة أنهيدونيا (وهو يعتبر اندوفينوتيبي من MDD23،74)؛ (ثانيا) أوكمس تمكن من تقييم مجموعة واسعة من السلوكيات مثل الاكتئاب مثل إلياس السلوكية وانخفاض السلوك الاجتماعي، والتدهور في الدولة الفراء و أكثر34؛ و (ثالثا) المزمنة (2-4 أسابيع)، لكن الإدارة لم الحادة، من مضادات الاكتئاب بعد الإجهاد التعرض يمكن أن تنتج تأثير علاجي طويلة موازية للتأثير التي تم الحصول عليها في المرضى البشرية بنفس العوامل30،75 ،،من7677.

هذه الميزات تعزيز صحة UCMS مقارنة بنماذج حيوانية أخرى للاكتئاب. الجراحي78 و79 تجارة الرقيق عبر الأطلسي هي نموذجين التي تستخدم أما للحث أو لتقييم السلوك مثل الاكتئاب. كنماذج لحفز السلوكيات مثل الاكتئاب لديهم عجز واضح بالمقارنة مع UCMS؛ لم يفعلوا ذلك موجه التغيرات السلوكية الطويلة الأجل وربما مجرد يعكس تعديلاً للإجهاد الحاد بدلاً من العائد من مظاهر مثل الاكتئاب دائم76.

نموذج حيوان بديل للاكتئاب هو نموذج الهزيمة الاجتماعية. على عكس الجراحي وتجارة الرقيق عبر الأطلسي يتطلب هذا النموذج (مثل أوكمس) تطبيق الإجهاد المزمن (معرف est [أي]، إخضاع المتكررة للحيوان الاجتماعي البرود لقاءات مع نظرائهم المهيمنة)76،77 , 80 , 81 , 82-والميزة الرئيسية لنموذج الهزيمة الاجتماعية أن توظف المحفزات الاجتماعية كعوامل الإجهاد، مما يعكس دور الإجهاد النفسي في الآلية المرضية للاكتئاب البشرية. شبيه أوكمس، يتسبب نموذج الهزيمة الاجتماعية طويلة الأجل من السلوكيات مثل الاكتئاب والتعديلات الجهاز الهرموني. مرة أخرى موازية أوكمس، يمكن عكس العجز الناجم عن الهزيمة الاجتماعية عبر الإدارة المزمنة، ولكنها ليست حادة، من مضادات الاكتئاب. وعموما، هناك دعم كبير للاستفادة من أوكمس والهزيمة الاجتماعية كالتجهيزات قبل الإكلينيكية للتحقيق في الفسيولوجيا المرضية للاكتئاب76،،من7781،82 . عجزا كبيرا نموذج الهزيمة الاجتماعية غير أنها لا تنطبق على القوارض الذكور، كما لا يحمل الإناث كافية السلوك العدواني تجاه بعضها البعض83. كونتراستينجلي، لقد ثبت أوكمس لإنتاج العديد من الآثار مثل الاكتئاب في الفئران الذكور والإناث على حد سواء34.

يمكن التنبؤ به الإجهاد المزمن المعتدل (PCMS) هو آخر نموذج القوارض التي تفرض نظام التعرض المتكرر اليومي لضبط النفس الإجهاد28،84،85،،من8687. لقد بينت دراسات عديدة أن PCMS زيادة السلوكيات مثل القلق28،87؛ أن كان هناك تناقض التقارير المقارنة PCMS القدرة على الحث على السلوكيات مثل الاكتئاب طويلة الأجل. خلافا أوكمس، PCMS إلى نتائج أقل مرضية مشيراً إلى قدرته على الحث84،28،أنهيدونيك–مثل دولة86. وهذا يتسق مع الظواهر البشرية، التي أكثر ضررا من التنبؤ منها88الضغوطات لا يمكن التنبؤ بها.

Protocol

عليها جميع الأساليب الموصوفة هنا برعاية الحيوان المؤسسية واستخدام اللجنة للأكاديمية كلية تل-أبيب-يافو. 1-الحيوانات استخدام المراهقين قبل (أي، 3 أسابيع من العمر) معهد للسرطان بحوث (الممثل المدني) أووتبريد الفئران الذكور. الفئران إلى مجموعة الضغط متساوية الحج?…

Representative Results

من أجل تأكيد فعالية الإجراء أوكمس لحمل العجز مثل الاكتئاب، أجرى فحص تلاعب. تم عشوائياً الفئران الذكور الممثل المدني الدولي أووتبريد لشروط أوكمس أو السذاجة (4 أسابيع، كما هو موضح في البروتوكول 2.2). وفي وقت لاحق، تدار SPT (6 أيام، كما هو موضح في البروتوكول 4) تقييم ما إذا كانت ال…

Discussion

البحث العلمي لعلاجات أفضل قدر MDD اضطراب شديدة موهنة على نطاق واسع، موجهة جزئيا فقط من الخيارات العلاجية الحالية، لا تزال مسألة ملحة. جنبا إلى جنب مع الابتكارات في مجال تقنيات النفسية، فارماكوثيرابيس إضافية مطلوبة لجزء كبير من المرضى الذين لا يستجيبون للأدوية الموجودة. النماذج الحيوانية ?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

المؤلف يود أن يشكر بروير غالي لمساعدتها في إنتاج الفيديو. وأيد هذا البحث إسرائيل وزارة العلوم والتكنولوجيا والفضاء (المنحة رقم 313552)، المعهد الوطني لعلم في إسرائيل (نيبى-208-16-17b) ومؤسسة “الجامعة المفتوحة”.

Materials

Heating lamp Ikea AA-19025-3
Heating pillow Sachs EF-188B
Mice restrainer
Portable electronic balance (*.** g)
Standard rubber stopper, size 5 Ancare #5.5R To avoid spillage during SPT
Straight open drinking tube (2.5") Ancare OT-100 To avoid spillage during SPT (insert drinking tube into rubber stopper)
2% sucrose solution
50ml conical centrifuge tube For the SPT
Pre-adolescent (approximately 20-days old) ICR outbred mice Envigo Hsd:ICR (CD-1)

References

  1. Murray, C. J., et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 380 (9859), 2197-2223 (2010).
  2. Bromet, E., et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Medicine. 9, (2011).
  3. Kessler, R. C., et al. The Epidemiology of Major Depressive Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 289 (23), 3095 (2003).
  4. Doom, J. R., Haeffel, G. J. Teasing apart the effects of cognition, stress, and depression on health. American Journal of Health Behavior. 37 (5), 610-619 (2013).
  5. Mykletun, A., Bjerkeset, O., Øverland, S., Prince, M., Dewey, M., Stewart, R. Levels of anxiety and depression as predictors of mortality: The HUNT study. British Journal of Psychiatry. 195 (2), 118-125 (2009).
  6. Moussavi, S., Chatterji, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys. Lancet. 370 (9590), 851-858 (2007).
  7. Otte, C., et al. Major depressive disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2, (2016).
  8. Rush, A. J., et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Amerian Journal of Psychiatry. 163 (11), 1905-1917 (2006).
  9. Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., Van Straten, A. The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorder. 159, 118-126 (2014).
  10. Lam, R. W., et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 Clinical Guidelines for the Management of Adults with Major Depressive Disorder. Canadian Journal of Psychiatry. 61 (9), 510-523 (2016).
  11. Kupfer, D. J., Frank, E., Phillips, M. L. Major depressive disorder: New clinical, neurobiological, and treatment perspectives. Lancet. 379 (9820), 1045-1055 (2012).
  12. Willner, P. Chronic mild stress (CMS) revisited: Consistency and behavioural- neurobiological concordance in the effects of CMS. Neuropsychobiology. 52 (2), 90-110 (2005).
  13. Surget, A., Belzung, C. Unpredictable chronic mild stress in mice. Experimental Animal Model in Neurobehavior Research. , 79-112 (2009).
  14. Hoffman, K. L. 2 -What can animal models tell us about depressive disorders?. Modelling Neuropsychiatric Disorder in Laboratory Animals. , (2016).
  15. Cryan, J. F., Holmes, A. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature Review Drug Discovery. 4 (9), 775-790 (2005).
  16. Katz, R. J., Roth, K. A., Carroll, B. J. Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat: Implications for a model of depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 5 (2), 247-251 (1981).
  17. Willner, P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology (Berlin). 83 (1), 1-16 (1984).
  18. Willner, P., Towell, A., Sampson, D., Sophokleous, S., Muscat, R. Reduction of sucrose preference by chronic unpredictable mild stress, and its restoration by a tricyclic antidepressant. Psychopharmacology (Berlin). 93 (3), 358-364 (1987).
  19. Ducottet, C., Belzung, C. Behaviour in the elevated plus-maze predicts coping after subchronic mild stress in mice. Physiology and Behavior. 81 (3), 417-426 (2004).
  20. Treadway, M. T., Zald, D. H. Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35 (3), 537-555 (2011).
  21. Pothion, S., Bizot, J. C., Trovero, F., Belzung, C. Strain differences in sucrose preference and in the consequences of unpredictable chronic mild stress. Behavioural Brain Research. 155 (1), 135-146 (2004).
  22. American Psychiatric Association. . Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th Edition (DSM-5). , (2013).
  23. Pizzagalli, D. A. Depression, stress, and anhedonia: toward a synthesis and integrated model. Annual Review Clinical Psychology. 10, 393-423 (2014).
  24. Nollet, M., Le Guisquet, A. -. M., Belzung, C. Models of depression: unpredictable chronic mild stress in mice. Current Protocols in Pharmacology. , (2013).
  25. Doron, R., Lotan, D., Rak-Rabl, A., Raskin-Ramot, A., Lavi, K., Rehavi, M. Anxiolytic effects of a novel herbal treatment in mice models of anxiety. Life Science. 90 (25-26), 995-1000 (2012).
  26. Rössler, A. S., Joubert, C., Chapouthier, G. Chronic mild stress alleviates anxious behaviour in female mice in two situations. Behavioural Processes. 49 (3), 163-165 (2000).
  27. Maslova, L. N., Bulygina, V. V., Markel, A. L. Chronic stress during prepubertal development: Immediate and long-lasting effects on arterial blood pressure and anxiety-related behavior. Psychoneuroendocrinology. 27 (5), 549-561 (2002).
  28. Zhu, S., Shi, R., Wang, J., Wang, J. -. F., Li, X. -. M. Unpredictable chronic mild stress not chronic restraint stress induces depressive behaviours in mice. Neuroreport. 25 (14), 1151-1155 (2014).
  29. Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
  30. Burstein, O., et al. Escitalopram and NHT normalized stress-induced anhedonia and molecular neuroadaptations in a mouse model of depression. PLoS One. 12 (11), (2017).
  31. Willner, P., Muscat, R., Papp, M. Chronic mild stress-induced anhedonia: A realistic animal model of depression. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 16 (4), 525-534 (1992).
  32. Papp, M., Willner, P., Muscat, R. An animal model of anhedonia: attenuation of sucrose consumption and place preference conditioning by chronic unpredictable mild stress. Psychopharmacology (Berlin). 104 (2), 255-259 (1991).
  33. Kumar, B., Kuhad, A., Chopra, K. Neuropsychopharmacological effect of sesamol in unpredictable chronic mild stress model of depression: Behavioral and biochemical evidences. Psychopharmacology (Berlin). 214 (4), 819-828 (2011).
  34. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behavioral Brain Research. 175 (1), 43-50 (2006).
  35. Ibarguen-Vargas, Y., et al. Deficit in BDNF does not increase vulnerability to stress but dampens antidepressant-like effects in the unpredictable chronic mild stress. Behavioral Brain Research. 202 (2), 245-251 (2009).
  36. Luo, D. D., An, S. C., Zhang, X. Involvement of hippocampal serotonin and neuropeptide Y in depression induced by chronic unpredicted mild stress. Brain Research Bulletin. 77 (1), 8-12 (2008).
  37. Bhutani, M. K., Bishnoi, M., Kulkarni, S. K. Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stress-induced behavioral, biochemical and neurochemical changes. Pharmacolology and Biochemistry Behavior. 92 (1), 39-43 (2009).
  38. Lin, Y. H., Liu, A. H., Xu, Y., Tie, L., Yu, H. M., Li, X. J. Effect of chronic unpredictable mild stress on brain-pancreas relative protein in rat brain and pancreas. Behavior Brain Research. 165 (1), 63-71 (2005).
  39. Cox, B. M., Alsawah, F., McNeill, P. C., Galloway, M. P., Perrine, S. A. Neurochemical, hormonal, and behavioral effects of chronic unpredictable stress in the rat. Behavior Brain Research. 220 (1), 106-111 (2011).
  40. Lagunas, N., Calmarza-Font, I., Diz-Chaves, Y., Garcia-Segura, L. M. Long-term ovariectomy enhances anxiety and depressive-like behaviors in mice submitted to chronic unpredictable stress. Hormones and Behavior. 58 (5), 786-791 (2010).
  41. Papp, M., Klimek, V., Willner, P. Parallel changes in dopamine D2 receptor binding in limbic forebrain associated with chronic mild stress-induced anhedonia and its reversal by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 115 (4), 441-446 (1994).
  42. Harkin, A., Houlihan, D. D., Kelly, J. P. Reduction in preference for saccharin by repeated unpredictable stress in mice and its prevention by imipramine. Journal of Psychopharmacology. 16 (2), 115-123 (2002).
  43. Detanico, B. C., et al. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. European Journal of Pharmacology. 607 (1-3), 121-125 (2009).
  44. Kubera, M., et al. Prolonged desipramine treatment increases the production of interleukin-10, an anti-inflammatory cytokine, in C57BL/6 mice subjected to the chronic mild stress model of depression. Journal of Affective Disorder. 63 (1-3), 171-178 (2001).
  45. Moreau, J. L., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P., Haefely, W. E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. European Neuropsychopharmacoly. 2 (1), 43-49 (1992).
  46. Muscat, R., Papp, M., Willner, P. Reversal of stress-induced anhedonia by the atypical antidepressants, fluoxetine and maprotiline. Psychopharmacology (Berlin). 109 (4), 433-438 (1992).
  47. Yalcin, I., Belzung, C., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behavioural Brain Research. 193 (1), 140-143 (2008).
  48. Moreau, J. L., Bourson, A., Jenck, F., Martin, J. R., Mortas, P. Curative effects of the atypical antidepressant mianserin in the chronic mild stress-induced anhedonia model of depression. Journal of Psychiatry Neuroscience. 19 (1), 51-56 (1994).
  49. Kopp, C., Vogel, E., Rettori, M. C., Delagrange, P., Misslin, R. The effects of melatonin on the behavioural disturbances induced by chronic mild stress in C3H/He mice. Behavioural Pharmacology. 10 (1), 73-83 (1999).
  50. Doron, R., et al. Escitalopram or novel herbal mixture treatments during or following exposure to stress reduce anxiety-like behavior through corticosterone and BDNF modifications. PLoS One. 9 (4), (2014).
  51. Elizalde, N., et al. Long-lasting behavioral effects and recognition memory deficit induced by chronic mild stress in mice: Effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology (Berlin). 199 (1), 1-14 (2008).
  52. Casarotto, P. C., Andreatini, R. Repeated paroxetine treatment reverses anhedonia induced in rats by chronic mild stress or dexamethasone. European Neuropsychopharmacology. 17 (11), 735-742 (2007).
  53. Papp, M., Gruca, P., Boyer, P. -. A., Mocaër, E. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology. 28 (4), 694-703 (2003).
  54. Bortolato, M., et al. Antidepressant-like activity of the fatty acid amide hydrolase inhibitor URB597 in a rat model of chronic mild stress. Biological Psychiatry. 62 (10), (2007).
  55. Liu, Y., et al. Antidepressant-like effects of tea polyphenols on mouse model of chronic unpredictable mild stress. Pharmacology Biochemistry Behavior. 104 (1), 27-32 (2013).
  56. Dai, Y., et al. Metabolomics study on the anti-depression effect of xiaoyaosan on rat model of chronic unpredictable mild stress. Journal of Ethnopharmacology. 128 (2), 482-489 (2010).
  57. Zhang, D., Wen, X. S., Wang, X. Y., Shi, M., Zhao, Y. Antidepressant effect of Shudihuang on mice exposed to unpredictable chronic mild stress. Jouranl of Ethnopharmacology. 123 (1), 55-60 (2009).
  58. Li, Y. C., et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (3), 435-449 (2009).
  59. Monleon, S., Parra, A., Simon, V. M., Brain, P. F., D’Aquila, P., Willner, P. Attenuation of sucrose consumption in mice by chronic mild stress and its restoration by imipramine. Psychopharmacology (Berlin). 117 (4), 453-457 (1995).
  60. Papp, M., Moryl, E., Willner, P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. European Journal of Pharmacology. 296 (2), 129-136 (1996).
  61. Jansen, K., et al. Childhood trauma, family history, and their association with mood disorders in early adulthood. Acta Psychiatrica Scandinavica. (4), (2016).
  62. Kessler, R. C. THE EFFECTS OF STRESSFUL LIFE EVENTS ON DEPRESSION. Annual Review of Psychology. 48 (1), 191-214 (1997).
  63. Brady, K. T., Back, S. E. Childhood trauma, posttraumatic stress disorder, and alcohol dependence. Alcohol Research. 34 (4), 408-413 (2012).
  64. Pariante, C. M., Lightman, S. L. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends in Neurosciences. 31 (9), 464-468 (2008).
  65. De Bellis, M. D., et al. Developmental traumatology part I: biological stress systems. Biological Psychiatry. 45 (10), 1259-1270 (1999).
  66. de Kloet, E. R., Joëls, M., Holsboer, F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews Neurosciences. 6 (6), 463-475 (2005).
  67. Heim, C., Newport, D. J., Mletzko, T., Miller, A. H., Nemeroff, C. B. The link between childhood trauma and depression: Insights from HPA axis studies in humans. Psychoneuroendocrinology. 33 (6), 693-710 (2008).
  68. Trickett, P. K., Noll, J. G., Susman, E. J., Shenk, C. E., Putnam, F. W. Attentuation of cortisol across development for victims of sexual abuse. Developmental Psychopathology. 22 (1), 165-175 (2010).
  69. Bremne, J. D., Vermetten, E. Stress and development: behavioral and biological consequences. Developmental Psychopathology. 13 (3), 473-489 (2001).
  70. Nestler, E. J., Barrot, M., DiLeone, R. J., Eisch, A. J., Gold, S. J., Monteggia, L. M. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
  71. Liu, D., et al. Resveratrol reverses the effects of chronic unpredictable mild stress on behavior, serum corticosterone levels and BDNF expression in rats. Behavioural and Brain Research. 264, 9-16 (2014).
  72. Silberman, D. M., Wald, M., Genaro, A. M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone. Int Immunopharmacol. 2 (4), 487-497 (2002).
  73. Bielajew, C., Konkle, A. T., Merali, Z. The effects of chronic mild stress on male Sprague-Dawley and Long Evans rats: I. Biochemical and physiological analyses. Behavioural and Brain Research. 136 (2), 583-592 (2002).
  74. Vrieze, E., et al. Dimensions in major depressive disorder and their relevance for treatment outcome. Journal of Affective Disorder. 155 (1), 35-41 (2014).
  75. Doron, R., et al. A novel herbal treatment reduces depressive-like behaviors and increases BDNF levels in the brain of stressed mice. Life Sciences. 94 (2), 151-157 (2014).
  76. Nestler, E. J., Hyman, S. E. Animal models of neuropsychiatric disorders. Nature Neurosciences. 13 (10), 1161-1169 (2010).
  77. Yan, H. -. C., Cao, X., Das, M., Zhu, X. -. H., Gao, T. -. M. Behavioral animal models of depression. Neuroscience Bulletin. 26 (4), 327-337 (2010).
  78. Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. Journal of Visualized Experiment. (97), (2015).
  79. Cryan, J. F., Mombereau, C., Vassout, A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: Review of pharmacological and genetic studies in mice. Neurosciences and Biobehavioral Reviews. 29 (4-5), 571-625 (2005).
  80. Berton, O., et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science. 80 (5762), 864-868 (2006).
  81. Krishnan, V., Nestler, E. J. Animal models of depression: Molecular perspectives. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 7 (1), 121-147 (2011).
  82. Belzung, C., Lemoine, M. Criteria of validity for animal models of psychiatric disorders: focus on anxiety disorders and depression. Biology of Mood and Anxiety Disorder. 1 (1), 9 (2011).
  83. Björkqvist, K. Social defeat as a stressor in humans. Physiology and Behavior. 73 (3), 435-442 (2001).
  84. Parihar, V. K., Hattiangady, B., Kuruba, R., Shuai, B., Shetty, A. K. Predictable chronic mild stress improves mood, hippocampal neurogenesis and memory. Molecular Psychiatry. 16 (2), 171-183 (2011).
  85. Haile, C. N., GrandPre, T., Kosten, T. A. Chronic unpredictable stress, but not chronic predictable stress, enhances the sensitivity to the behavioral effects of cocaine in rats. Psychopharmacology (Berlin). 154 (2), 213-220 (2001).
  86. Suo, L., et al. Predictable chronic mild stress in adolescence increases resilience in adulthood. Neuropsychopharmacology. 38 (8), 1387-1400 (2013).
  87. Gameiro, G. H., et al. Nociception- and anxiety-like behavior in rats submitted to different periods of restraint stress. Physiology and Behavior. 87 (4), 643-649 (2006).
  88. Anisman, H., Matheson, K. Stress, depression, and anhedonia: Caveats concerning animal models. Neuroscience and Biobehavioural Reviews. 29 (4-5), 525-546 (2005).
  89. Carr, W. J., Martorano, R. D., Krames, L. Responses of mice to odors associated with stress. J Comp Physiol Psychol. 71, 223-228 (1970).
  90. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  91. Burstein, O., Shoshan, N., Doron, R., Akirav, I. Cannabinoids prevent depressive-like symptoms and alterations in BDNF expression in a rat model of PTSD. Progess in Neuro-Psychopharmacology Biological psychiatry. 84 (Part A), 129-139 (2018).
  92. Hedrich, H. J., Nicklas, W. Housing and Maintenance. Lab Mouse. , 521-545 (2012).
  93. Molendijk, M. L., Spinhoven, P., Polak, M., Bus, B. A. A., Penninx, B. W. J. H., Elzinga, B. M. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484). Molecular Psychiatry. 19 (7), 791-800 (2014).
  94. Chen, B., Dowlatshahi, D., MacQueen, G. M., Wang, J. F., Young, L. T. Increased hippocampal BDNF immunoreactivity in subjects treated with antidepressant medication. Biological Psychiatry. 50 (4), 260-265 (2001).
  95. Tye, K. M., et al. Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour. Nature. 493 (7433), 537-541 (2013).
  96. Hamani, C., et al. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: Role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. Biological Psychiatry. 71 (1), 30-35 (2012).
  97. Hill, M. N., Hellemans, K. G. C., Verma, P., Gorzalka, B. B., Weinberg, J. Neurobiology of chronic mild stress: Parallels to major depression. Neuroscience and Biobehavior Reviews. 36 (9), 2085-2117 (2012).
  98. Kasch, K. L., Rottenberg, J., Ba Arnow, ., Gotlib, I. H. Behavioral activation and inhibition systems and the severity and course of depression. Journal of Abnormal Psychology. 111 (4), 589-597 (2002).
  99. Faull, J. R., Halpern, B. P. Reduction of sucrose preference in the hamster by gymnemic acid. Physiology and Behavior. 7 (6), 903-907 (1971).
  100. Moreau, J. -. L., Scherschlicht, R., Jenck, F., Martin, J. R. Chronic mild stress-induced anhedonia model of depression; sleep abnormalities and curative effects of electroshock treatment. Behavioural Pharmacology. 6 (7), 682-687 (1995).
  101. Blier, P. Optimal use of antidepressants: when to act?. J Psychiatry Neurosci. 34 (1), 80 (2009).
  102. Frazer, A., Benmansour, S. Delayed pharmacological effects of antidepressants. Mol Psychiatry. 7, S23-S28 (2002).
  103. Can, A., Dao, D. T., Terrillion, C. E., Piantadosi, S. C., Bhat, S., Gould, T. D. The Tail Suspension Test. Journal of Visualized Experiments. (58), (2011).
  104. Song, L., Che, W., Min-wei, W., Murakami, Y., Matsumoto, K. Impairment of the spatial learning and memory induced by learned helplessness and chronic mild stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 83 (2), 186-193 (2006).
  105. Mao, Q. Q., Ip, S. P., Ko, K. M., Tsai, S. H., Che, C. T. Peony glycosides produce antidepressant-like action in mice exposed to chronic unpredictable mild stress: Effects on hypothalamic-pituitary-adrenal function and brain-derived neurotrophic factor. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 33 (7), 1211-1216 (2009).
  106. Lutz, C. M., Linder, C. C., Davisson, M. T. Strains, Stocks and Mutant Mice. Lab Mouse. , 37-56 (2012).
  107. Yalcin, I., Aksu, F., Belzung, C. Effects of desipramine and tramadol in a chronic mild stress model in mice are altered by yohimbine but not by pindolol. European Journal of Pharmacology. 514 (2-3), 165-174 (2005).
  108. Van Boxelaere, M., Clements, J., Callaerts, P., D’Hooge, R., Callaerts-Vegh, Z. Unpredictable chronic mild stress differentially impairs social and contextual discrimination learning in two inbred mouse strains. PLoS One. 12 (11), (2017).
  109. Nadler, J. J., et al. Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice. Genes, Brain Behavior. 3 (5), 303-314 (2004).
  110. Girard, I., Garland, T. Plasma corticosterone response to acute and chronic voluntary exercise in female house mice. Journal of Applied Physiology. 92 (4), 1553-1561 (2002).
  111. Gumuslu, E., et al. The antidepressant agomelatine improves memory deterioration and upregulates CREB and BDNF gene expression levels in unpredictable chronic mild stress (UCMS)-exposed mice. Drug Target Insights. 2014 (8), 11-21 (2014).
  112. Willner, P., Golembiowska, K., Klimek, V., Muscat, R. Changes in mesolimbic dopamine may explain stress-induced anhedonia. Psychobiology. 19 (1), 79-84 (1991).
  113. Peng, Y. L., Liu, Y. N., Liu, L., Wang, X., Jiang, C. L., Wang, Y. X. Inducible nitric oxide synthase is involved in the modulation of depressive behaviors induced by unpredictable chronic mild stress. Journal of Neuroinflammation. 9, (2012).
  114. Liu, B., et al. Icariin exerts an antidepressant effect in an unpredictable chronic mild stress model of depression in rats and is associated with the regulation of hippocampal neuroinflammation. Neuroscience. 294, 193-205 (2015).
  115. Yalcin, I., Aksu, F., Bodard, S., Chalon, S., Belzung, C. Antidepressant-like effect of tramadol in the unpredictable chronic mild stress procedure: Possible involvement of the noradrenergic system. Behavioural Pharmacology. 18 (7), 623-631 (2007).
  116. Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Functional implications of decreases in neurogenesis following chronic mild stress in mice. Neuroscience. 150 (2), 251-259 (2007).
  117. Simchon-Tenenbaum, Y., Weizman, A., Rehavi, M. Alterations in brain neurotrophic and glial factors following early age chronic methylphenidate and cocaine administration. Behav Brain Research. 282, 125-132 (2015).
  118. Hnasko, R. . ELISA: Methods and Protocols. , (2015).
  119. Watanabe, S. Social factors modulate restraint stress induced hyperthermia in mice. Brain Research. 1624, 134-139 (2015).
  120. Mineur, Y. S., Prasol, D. J., Belzung, C., Crusio, W. E. Agonistic behavior and unpredictable chronic mild stress in mice. Behaviour Genetics. 33 (5), 513-519 (2003).
  121. Frisbee, J. C., Brooks, S. D., Stanley, S. C., d’Audiffret, A. C. An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents. Journal of Visualized Experiments. (106), (2015).
  122. Westenbroek, C., Ter Horst, G. J., Roos, M. H., Kuipers, S. D., Trentani, A., Den Boer, J. A. Gender-specific effects of social housing in rats after chronic mild stress exposure. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 27 (1), 21-30 (2003).
  123. Bartolomucci, A., et al. Individual housing induces altered immuno-endocrine responses to psychological stress in male mice. Psychoneuroendocrinology. 28 (4), 540-558 (2003).
  124. Võikar, V., Polus, A., Vasar, E., Rauvala, H. Long-term individual housing in C57BL/6J and DBA/2 mice: Assessment of behavioral consequences. Genes, Brain and Behavior. 4 (4), (2005).
  125. Krohn, T. C., Sørensen, D. B., Ottesen, J. L., Hansen, A. K. The effects of individual housing on mice and rats: a review. Animal Welfare. 15 (4), 343-352 (2006).

Play Video

Cite This Article
Burstein, O., Doron, R. The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice. J. Vis. Exp. (140), e58184, doi:10.3791/58184 (2018).

View Video