胶质母细胞瘤是成人最常见和最具攻击性的原发性脑恶性肿瘤, 大多数肿瘤在初步治疗后复发。肿瘤治疗领域 (TTFields) 治疗胶质母细胞瘤是一种最新的治疗方法。在这里, 我们描述了 tt领域-传感器阵列在患者身上的正确应用, 并讨论了治疗的理论和方面。
胶质母细胞瘤是脑癌最常见和最致命的形式, 诊断后的中位生存期为 15个月, 5年生存率只有 5%, 目前的护理标准。肿瘤往往在最初手术、放疗和化疗后9个月内复发, 此时治疗方案变得有限。这突出表明, 迫切需要开发更好的疗法, 以延长这些患者的生存期, 提高患者的生活质量。
肿瘤治疗场 (TTFields) 治疗是为了利用低频交替电场对细胞的影响而开发的癌症治疗。TTFields 已被证明在有丝分裂和缓慢的肿瘤生长过程中破坏细胞。也有越来越多的证据表明, 它们是通过刺激暴露的肿瘤内的免疫反应来作用的。TTFields 治疗的优点包括它的无创方法和提高生活质量相比, 其他治疗方式, 如细胞毒性化疗。食品药品监督管理局于2011年批准了 TTFields 治疗复发性胶质母细胞瘤, 并于2015年批准了新诊断的胶质母细胞瘤治疗。我们报告了 TTFields 在有丝分裂过程中的影响, 电场建模的结果, 以及正确的传感器阵列放置。我们的协议概述了 TTFields 在手术后患者中的临床应用, 使用的是第二代设备。
胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤是成人最常见的原发性恶性脑瘤。由于其作为细胞学恶性、丝裂活性、血管增生和坏死易发肿瘤的特性, 通常与术前和术后疾病的快速演变和近乎普遍的致命结局有关, 因此《世界卫生》组织指定胶质母细胞瘤为四级肿瘤1。尽管进行了基础和转化性的研究, 但没有治疗胶质母细胞瘤的方法。被诊断为胶质母细胞瘤的患者5年生存率保持在约 5%, 这突出表明迫切需要更有效的治疗干预2。
肿瘤治疗领域的机制: 电场
TTFields 是低强度、中频 (10-300千赫) 的交替电场, 渗透在肿瘤轴承组织中, 由外部粘附在患者皮肤上的绝缘电极产生3。TTFields 被认为是通过在有丝分裂过程中对具有高偶极矩的细胞内分子施加电磁力来干扰肿瘤细胞的生物过程。有丝分裂过程中的 ttfields 暴露导致染色体异常有丝分裂, 导致染色体异常分离、细胞多核和 caspase 依赖性子细胞凋亡4。这些影响取决于频率, 取决于场的入射方向与受影响细胞的有丝分裂板的关系。有丝分裂板垂直于场的细胞表现出最大的损伤严重程度。中频范围是独特的, 因为它构成了一个过渡区域, 在较低频率下被屏蔽的细胞内电场的强度显著增加5。这种增加的阈值取决于细胞膜5的介电特性.对于胶质瘤细胞, TTFields 在培养和克隆原学检测中的最佳频率为 200 kHz6。
通过使用特定于患者的 mri 测量, 可以通过将大脑中不同组织结构的体积、电导率和相对介电常数结合起来, 形成电场的个性化映射7,8。此外, 还可以利用端到端、半自动分段的工作流生成一个个性化的有限元模型, 用于划分颅内 TTFields 9.显示患者大脑内电场分布的电场图可能有助于指导传感器阵列的最佳放置, 以最大限度地提高肿瘤内的场强度。
肿瘤治疗领域的机制: 细胞生物学
TTFields 驱动有丝分裂的确切机制尚不完全清楚, 但提出了电场可能影响有丝分裂的两个潜在机制。一个是电场对具有高偶极矩的蛋白质的直接作用, 导致它们的功能扰动;二是离子的电泳, 导致离子在分裂细胞内的错误定位, 可能会干扰细胞因子的皱纹回归3。两种具有高偶极子矩的蛋白质被提出为靶点, 即α-β-管蛋白单体和 Septin 2, 6, 7 异位蛋白, 偶极矩分别为 1740 D10和 2771 d11。有人认为 TTFields 降低聚合与总管蛋白的比例, 防止适当的有丝分裂纺锤体组装, 并在中期向中期过渡4的过程中干扰细胞。暴露在 TTFields 中的细胞在中期之前表现出正常的进展, 但随后在后轴中线和细胞因子沟11中表现出减少的隔膜定位。细胞经历不受控制的膜漂白, 导致异常有丝分裂出口12。由此产生的有丝分裂后细胞表现出异常的核结构, 如微核, 细胞应激的迹象, 和细胞增殖的整体减少, 包括 G0 停止其次是细胞凋亡11。研究表明, 在 ttfields 治疗的细胞中, 钙蛋白和 hmgb1 分泌有上升调节, 这两个特征都是免疫原细胞死亡的13,14。Kirson 等人表示, 肿瘤治疗降低了转移潜能, tt领域治疗动物体内的转移显示 CD8 + 细胞15增加。总之, 这些数据支持一种作用机制, 这种机制超越了对有丝分裂的直接影响, 并可能引发抗肿瘤炎症反应。
TTFields 设备和处理方案
第一代和第二代 TTFields 器件都将交替电场传送到大脑上, 用于治疗胶质母细胞瘤。该设备于2011年首次获得 fda 批准, 用于治疗复发性胶质母细胞瘤患者, 并于2015年获得批准, 用于治疗新诊断的胶质母细胞瘤 16,17。胶质母细胞瘤的治疗应以多模态的方式进行, 包括神经外科干预、放射肿瘤学输入和化疗。由于 TTFields 是一种几乎没有毒性的额外抗癌治疗方式, 神经肿瘤学家应考虑将这种治疗方法纳入目前的治疗方案, 包括新诊断和复发的胶质母细胞瘤18, 19岁
在新诊断的环境中, 标准的治疗方法包括同时辐射和替莫唑胺, 然后是维持替莫佐胺。2004年, 一项随机的第三阶段试验显示, 经放疗治疗的胶质母细胞瘤患者的中位和2年生存率均有改善, 并伴有并辅助替莫佐洛胺20。佐剂替莫佐胺放疗的好处持续了至少5年的随访21。然而, 患者 06-甲基鸟-dna 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化状态确定了那些最有可能受益于添加替莫唑胺 22的人。在另一项随机临床试验中, 接受了标准放疗和伴随的替莫唑胺化疗的胶质母细胞瘤患者, 在维持替莫唑胺化疗中加入 ttfields 可改善结果。仅接受维持替莫佐胺的人23。此外, 研究表明, TTFields 无论患者 MGMT 启动子甲基化状态如何, 都能正常工作;因此, TTFields 可能构成一种临床干预, 也适用于未甲基化 MGMT 状态为 24的患者。总之, 这些研究表明了广泛的影响, 在治疗胶质母细胞瘤的有效性 TTFields。具体而言, 放疗后, 结合替莫佐洛胺结合 ttfields 为新诊断的胶质母细胞瘤患者提供了有效的治疗选择。
在反复出现的情况下, 不存在标准的治疗方法。然而, 贝伐单抗和 ttfields 疗法是 fda 批准的两种治疗方式25,26。在复发性胶质母细胞瘤患者中, ttfields 单药科治疗 (20-24天使用) 的 EF-11 期第三阶段试验与主动化疗相比, 总体生存率相当, 而毒性和生活质量有利于ttfields 27。因此, 仅贝伐单抗、TTFields 单一疗法或两者的结合构成了复发性胶质母细胞瘤患者的治疗选择。
临床应用
此前的 JoVE 出版物展示了使用人头25塑料模型的第一代装置的应用。在这里, 我们展示了第二代设备在正在接受治疗的胶质母细胞瘤患者身上的应用。使用该设备的协议从使用 MRI 测量和治疗计划系统在头皮上配置传感器阵列布局位置开始。传感器阵列布局图描绘了患者头部四个阵列中每个阵列的方向和位置。阵列的设计是为了粘附在头皮上, 使传感器能够从电场发生器中提供 200 kHz 频率的 TTFields。患者接受持续治疗, 阵列通常每3至4天更换一次。本文介绍了 TTFields 对有丝分裂细胞的影响、大脑内电场的分布, 以及第二代装置在人头上的逐步应用方法, 以演示胶质母细胞瘤患者的治疗方法。
本文论证了第二代 TTFields 装置在胶质母细胞瘤治疗中的正确应用。TTFields 治疗在替代治疗方面的意义包括降低毒性、提高生活质量和提高总体生存率中位数, 特别是当与替莫唑胺化疗联合使用时。此外, 我们逐步展示了传感器阵列在头皮上的正确应用, 同时避免了可能导致并发症的陷阱。此外, 我们还详细介绍了 TTFields 的细胞生物学效应, 以及 TTFields 渗透到大脑中的电场映射。
协议中的几个步骤对于设备的成功实现尤为重要。为了进行适当的治疗规划, 患者大脑的 MRI 图像必须包括头皮的边缘。为了确保电极和头皮之间的充分接触, 头发残茬必须剃光到头皮表面, 直到没有头发残留。重要的是要找到任何手术疤痕, 并避免放置传感器阵列上的疤痕, 以避免并发症从头皮破裂。在每次交换过程中, 检查头皮是否有皮炎、侵蚀、溃疡或感染, 如果需要, 应停止使用阵列, 直到溃疡愈合, 感染得到 33,34。
预期寿命的改善最取决于每天18小时或以上的高患者依从性。对 EF-11 期第三阶段试验数据的事后分析显示, 与依从率为 lt;75 的患者相比, 依从性为 75% (每天≥18小时) 的 ttfields 治疗患者总体总体生存率中值明显较长 (7.7; 7.5个月对 4.5个月, p = 0.042)35. 合规率低于75% 的患者似乎没有得到什么好处, 而通过75% 合规截止率的患者则显示出显著的益处。医生指导和家庭支持在实现更高的患者依从性方面发挥着重要作用, 可以提供应用建议, 使患者在更长的时间内佩戴阵列更加舒适。佩戴阵列时, 环境温度应保持在舒适的范围内。定期间隔的阵列变化, 剃头, 并在头部放置一个透气的网, 以保持阵列到位, 也可以提高舒适性, 导致更高的合规性。
越来越多的证据表明, 如果与其他疗法结合使用, TTFields 治疗效果更好。TTFields 在 EF-11 关键第三阶段试验中被用作单一疗法, TTFields 手臂的总生存率中值为 6.6个月, 化疗臂的总生存率为 6.6个月, 化疗臂为6.0个月。尽管这些初步结果显示, 与护理标准治疗相比, 总体生存率没有显著改善, 但 ttfields (TTFields) 部门注意到, 严重不良事件和生活质量措施的改善较少, 而 TTFields 是其基础。经 FDA27批准复发性胶质母细胞瘤。后来对新诊断的胶质母细胞瘤进行的 ef-14 期试验显示, ttfields-替莫佐洛米德手臂的总生存率为 20.9个月, 而替莫洛胺单独手臂为 16.0, 为 36,37。另一项使用 PRiDe 注册的临床实践中 TTFields 的研究显示, 总生存率为 9.6个月, 明显高于 EF-1135对照臂总生存率中位数。此外, 临床前的数据表明, 添加烷基化剂, 如替莫佐胺, 可以改善肿瘤细胞在组织培养中的杀灭24。PRiDe 注册表和 EF-14 数据支持这一概念, 因为这些患者有更好的结果, 当他们收到并发替莫胺和/或其他治疗添加到 TTFields。Wong 等人通过单独或结合由 6-硫代鸟嘌呤、洛莫辛嗪、卡培他滨和塞利昔布 (TCCC) 组成的方案比较, 得出了类似的结果。TCCC 组总体生存率延长, TTFields 和贝伐单抗仅4.3个月的平均生存期为 4.3个月.这些数据总体上支持添加辅助疗法, 以提高该设备治疗胶质母细胞瘤的有效性。
在 EF-14 试验中, 与对照组相比, 在实验臂中接受 TTFields 的患者总体生存率更长, 但 EF-11 试验中的实验和控制臂之间没有差异。EF-14 试验增加了一种已知的治疗药物替莫佐洛胺, 它似乎与 TTFields 治疗协同结合。造成这种差异的另一个潜在原因可能是新诊断的患者的化疗状况, 这可能使他们能够产生更有效的抗肿瘤免疫反应。虽然 ttfields 的免疫反应机制尚不清楚, 地塞米松作为免疫抑制剂可能会否定这一好处, 并已被证明降低中位生存率, 当与 ttfields39,40, 41岁总之, 降低患者在 TTFields 上的地塞米松剂量, 会增加胶质母细胞瘤患者血液中的免疫细胞数量, 并可导致更强的反应和更好的治疗效果。Ttfields 还可以使肿瘤细胞意识到电离辐射的影响 42,43。然而, 结合患者的神经和医疗条件, 联合治疗的选择应该是个性化的。
TTFields 装置经 FDA 批准用于治疗22岁及以上复发和新诊断的复发性胶质母细胞瘤的成人患者;这种装置对22岁以下患者的疗效尚不清楚。此外, 当患者与主动植入设备同时使用 TTFields 时, 如深脑、脊髓或迷走神经刺激器、除颤器和心脏起搏器, 或金属碎片患者 (即, 子弹) 或设备 (即动脉瘤夹) 在大脑中。已知的对电极凝胶、开放伤口、颅骨缺陷和怀孕的过敏反应也是禁忌。有重大颅骨缺损的患者, 如没有大量的颅骨切除术的钙, 可能有较高的渗透 TTFields 44;然而, 颅骨切除术并不经常在胶质母细胞瘤患者身上进行。
患者依从性差是限制这种治疗方式的主要因素。可能降低依从性的因素包括同时出现的医疗或精神疾病 (即抑郁症)45、46、47、缺乏看护者的支持、因侵蚀或感染而导致的头皮破裂、皮肤肿胀和皮炎。
TTFields 对肿瘤细胞的分裂具有明确的抗有丝分裂作用。很有可能, 这种效应也延伸到祖细胞, 但临床前或临床上缺乏正常组织的数据。然而, TTFields 疗法在多种实体肿瘤类型中显示出希望, 包括一些最具攻击性的癌症。TTFields 是临床前胰腺癌模型中有效的抗炎治疗方法, 对这些癌细胞的存活有长期的负面影响。这些结果使 TTFields 成为胰腺癌48例患者的一种有吸引力的治疗方式。Ttfields 在治疗卵巢癌49和非小细胞肺癌 15, 50 方面也显示出令人鼓舞的临床前结果。因此, TTFields 正被应用于正在进行的第三阶段临床试验, 用于原发 (NCT02973789) 和转移性 (NCT02831959) 肺癌、胰腺癌 (NCT03377491) 和间皮瘤 (NCT02329928)。希望 TTFields 能为这些难以治疗的恶性肿瘤提供更多的治疗方案。
The authors have nothing to disclose.
这项研究在一定程度上得到了《骑行的理由》研究基金的支持。我们感谢艾里森·迪普在图 1C中创建了三维艺术品。
Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |