Glioblastom er mest almindelige og aggressive primære hjerne malignitet hos voksne, med de fleste tumorer tilbagevendende efter første behandling. Tumor behandling af felter (TTFields) terapi er den nyeste behandling modalitet for glioblastom. Her, vi beskriver en korrekt anvendelse af TTFields-transducer arrays på patienter og diskutere teori og aspekter af behandling.
Glioblastom er den mest almindelige og dødelige form for kræft i hjernen, med en median overlevelse på 15 måneder efter diagnose og en 5 års overlevelse på kun 5% med nuværende standard for pleje. Tumorer gentages ofte inden for 9 måneder efter indledende kirurgi, stråling og kemoterapi, på hvilket tidspunkt behandlingsmuligheder bliver begrænset. Dette understreger det presserende behov for udvikling af bedre therapeutics at forlænge overlevelsen og øge livskvaliteten for disse patienter.
Tumor behandling af felter (TTFields) terapi blev udviklet for at drage fordel af effekten af lav frekvens skiftevis elektriske felter på celler for kræftbehandling. TTFields er blevet påvist for at forstyrre celler under mitosen og langsom tumorvækst. Der er også stigende bevis for, at de handler gennem stimulerende immun svar inden for udsatte tumorer. Fordele af TTFields terapi omfatter dens noninvasive tilgang og øget livskvalitet i forhold til andre behandlingsmodaliteter såsom cytotoksiske kemoterapier. Food and Drug Administration godkendt TTFields terapi til behandling af tilbagevendende glioblastom i 2011 og for nydiagnosticerede glioblastom i 2015. Vi rapport om virkningerne af TTFields under mitosen, resultaterne af elektriske felter modellering og ordentlig transducer array placering. Vores protokol skitserer den kliniske anvendelse af TTFields på en patient efter operationen, ved hjælp af andengenerations-enhed.
Glioblastom
Glioblastom er de mest almindelige primære maligne hjernetumor hos voksne. På grund af sine egenskaber som en cytologically maligne, mitotically aktive, angiogenically proliferativ og nekrose-tilbøjelige svulster, der typisk er forbundet med hurtige præ- og postoperativ sygdomsudviklingen og nærmest universelle dødelig udgang, World Health Organisationen udpeget glioblastom som en klasse IV svulster1. Trods forskningsbestræbelser på grundlæggende og translationel findes der ingen helbredende behandling for glioblastom. 5 års overlevelse for patienter med diagnosen glioblastom forbliver ca 5%, fremhæve det presserende behov for mere effektive terapeutiske indgreb2.
Mekanismer af tumor behandling af felter: elektrisk felt
TTFields er lav intensitet, intermediate-frekvens (100-300 kHz) skiftevis elektriske felter, der gennemsyrer tumor-bærende væv og er produceret af isolerede elektroder overholdt eksternt patientens hud3. TTFields menes at forstyrre biologiske processer af tumorceller ved at udøve elektromagnetiske kræfter på intracellulære molekyler med høj dipol øjeblikke under mitosen. TTFields eksponering under mitosen resulterede i afvigende mitotiske exit fører til unormal kromosom segregation, cellulære multinucleation og caspase afhængige apoptose af datterceller4. Disse virkninger var frekvens afhængige og betinget på kuglens anslagsretning med feltet med relation til de mitotiske plader af berørte celler. Celler med mitotiske plader vinkelret på felterne udstillet den største sværhedsgraden af skaden. Den mellemliggende frekvensområde er enestående, fordi det udgør en overgang region, hvor styrken af de intracellulære elektrisk felt, som er afskærmet ved lavere frekvenser, stiger markant5. Den tærskel, som denne stigning forekommer afhænger af de dielektriske egenskaber af cellemembranen5. For gliom celler er den optimale frekvens af TTFields med hensyn til både celletal i kultur og clonogenic assays 200 kHz6.
Bruger patienten-specifikke Mr målinger, kan en personlig tilknytning af elektriske felter udvikles ved at indarbejde den volumen, elektriske ledningsevne og relative Permittivitet af forskellige væv strukturer i hjernen7,8. Desuden kan en ende-til-ende, semi-automatiske segmentering-baseret workflow også udnyttes til at generere en personlig finite element model for afgrænsning af intrakranielle TTFields9. Elektriske felter kort viser fordelingen af elektriske felter inden for patient hjernen kan have nytte for at vejlede optimal placering af tryktransduceren arrays til at maksimere feltstyrke inden for tumor.
Mekanismer af tumor behandling af felter: Cellens biologi
De præcise mekanismer som TTFields drive mitotiske forstyrrelser er ikke helt forstået, men to potentielle mekanismer som elektriske felter kan påvirke mitosen er blevet foreslået. En indebærer det elektriske felt direkte aktion på proteiner med høj dipol øjeblikke resulterer i deres funktionelle undertrykkelse af netbårne; andet er dielektroforesis af ioner, hvilket medfører en mislocalization af ioner i en dividere celle, der kan forstyrre cytokinetic fure ingression3. To proteiner med høj dipol øjeblikke er blevet foreslået som mål, α/β-tubulin monomere og Septin 2, 6, 7 heterotrimer, med dipol øjeblikke af 1740 D10 og 2771 D11, henholdsvis. Det er blevet foreslået, at TTFields falde forholdet mellem polymeriseret og samlede tubulin, forhindrer korrekt mitotiske spindel forsamling og forstyrrende cellerne ved overgangen fra metafase til anaphase4. Celler udsat for TTFields viser normal progression indtil metafase, men derefter udviser reduceret septin lokalisering anaphase spindel midterlinjen og cytokinetic fure11. Cellerne gennemgå ukontrolleret membran blebbing, der fører til afvigende mitotiske exit12. De resulterende post mitotiske celler udviser unormal nukleare arkitektur som mikronukleus, tegn på cellulært stress og en samlet nedgang i cellulære spredning herunder G0 anholdelse efterfulgt af apoptose11. Forskning har vist en op-regulering i calreticulin og sekretion af HMGB1 i TTFields behandlede celler, begge kendetegnende for immunogen celle død13,14. Kirson et al. viste behandling af tumorer reduceret metastatisk potentiale, og metastaser inden for TTFields-behandlede dyr viste en stigning i CD8 + celler15. Sammen, disse data støtte en virkningsmekanisme, der strækker sig ud over direkte virkninger på mitose, og sandsynligvis indleder antitumor inflammatoriske respons.
TTFields enhed og behandling muligheder
Både første og anden generation TTFields enheder levere skiftende elektriske felter til supratentoriale hjernen til behandling af glioblastom. Enheden blev først godkendt af FDA i 2011 til behandling af patienter med tilbagevendende glioblastom og godkendt i 2015 til behandling af patienter med nydiagnosticeret glioblastom16,17. Glioblastom behandling bør foretages i et multimodalt mode med neurokirurgiske indgreb, stråling onkologi input og kemoterapi administration. Eftersom TTFields udgør en supplerende anti-cancer behandling modalitet med par toksiciteter, bør neuro-onkologer overveje at indarbejde denne terapi i nuværende behandlingsregimer for begge nyligt diagnosticeret og tilbagevendende glioblastom18, 19.
I indstillingen nydiagnosticerede består standard behandling tilgang af samtidige stråling og temozolomide efterfulgt af vedligeholdelse temozolomide. I 2004, en randomiseret fase III forsøg viste forbedret median og 2-års overlevelsen for patienter med glioblastom behandlet med strålebehandling og samtidige og adjuverende temozolomide20. Fordele af adjuverende temozolomide med strålebehandling varede hele mindst 5 års follow-up21. Imidlertid identificeret patient 06-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) methylering status dem mest tilbøjelige til at drage fordel af tilsætning af temozolomide22. I en anden randomiseret klinisk forsøg med patienter med glioblastom, der havde modtaget standard stråling og ledsagende temozolomide kemoterapi, resulteret tilføjelsen af TTFields til vedligeholdelse temozolomide kemoterapi i bedre resultater i forhold til dem, der modtog vedligeholdelse temozolomide alene23. Derudover har forskning vist, at TTFields arbejde uanset patienten MGMT promotor methylering status; TTFields kan derfor udgøre en klinisk intervention, der også virker hos patienter med unmethylated MGMT status24. Taget sammen, tyder disse undersøgelser bred konsekvenser på effektiviteten af TTFields til behandling af glioblastomas. Specifikt, efter stråling giver indarbejde TTFields i kombination med temozolomide en effektiv behandlingsmulighed for Nydiagnosticerede patienter med glioblastom.
I den tilbagevendende indstilling findes der ingen standardbehandling tilgang. Men bevacizumab og TTFields terapi er to FDA-godkendt behandling modaliteter25,26. EF-11 fase III forsøg af TTFields monoterapi (med 20-24 timer i døgnet skik) versus aktiv kemoterapi i patienter med tilbagevendende glioblastom viste sammenlignelige samlede overlevelse, mens toksicitet og livskvalitet begunstiget TTFields27. Bevacizumab alene, TTFields monoterapi eller en kombination af begge udgør derfor, behandlingsmuligheder for dem med tilbagevendende glioblastom.
Klinisk anvendelse
En tidligere JoVE publikation demonstreret anvendelsen af første generation enheden ved hjælp af en plastik model af en menneskelig hoved25. Her, viser vi anvendelsen af anden generation enheden på en glioblastom patient i behandling. Protokol for at bruge enheden begynder med konfiguration af transducer array layout placering på hovedbunden ved hjælp af Mr målinger og en behandling planlægningssystemet. Transducer array layout kort skildrer orientering og placering af hver af de fire matrixer på patientens hoved. Arrays er udviklet til at overholde hovedbund tillade transducere til at levere 200 kHz frekvensen TTFields fra en elektrisk generator. Patienterne modtager behandling løbende og arrays er typisk udvekslet hver 3-4 dage. I dette papir Vis vi virkningerne af TTFields på mitotiske celler, fordelingen af elektriske felter i hjernen og trinvise udligningsmetoden af anden generation enheden på en menneskelig hoved at demonstrere behandling af en patient med glioblastom.
Denne artikel viser den korrekte anvendelse af anden generation af TTFields enhed til behandling af glioblastom patienter. Betydningen af TTFields terapi med hensyn til alternative behandlinger omfatter reduceret toksicitet, øget livskvalitet og højere median samlet overlevelse især når den kombineres med temozolomide kemoterapi. Derudover viser vi i en trinvis måde en korrekt anvendelse af transducer-array på hovedbunden, samtidig undgå faldgruber, der kan forårsage komplikationer. Derudover give vi en detaljeret redegørelse for cellen biologi virkningerne af TTFields samt elektriske felttilknytning som TTFields trænge ind i hjernen.
Et par skridt i protokollen er særligt afgørende for en vellykket gennemførelse af enheden. For korrekt behandling planlægning, skal Mr billeder af patientens hjerne omfatte margenerne i hovedbunden. For at sikre tilstrækkelig kontakt mellem elektrode og hovedbund, skal hår kornafgrøder være glatbarberet ned til overfladen af hovedbunden indtil nogen hår tilbage. Det er vigtigt at finde nogen operationsar og undgå at placere transduceren arrays på ar at forebygge komplikationer fra hovedbunden opdeling. Under hver udveksling, kontrollere hovedbunden for dermatitis, erosioner, sår eller infektion, og om nødvendigt stoppe anvendelse af arrays indtil sår er helet og infektioner er løst33,34.
Forbedring af levetid afhænger mest høj patient compliance 18 timer pr. dag eller mere. En post hoc analyse af EF-11 fase III forsøg data viste betydeligt længere median samlet overlevelse i TTFields terapi patienter med en overensstemmelse sats ≥75% (≥18 h dagligt) versus dem med en < 75% opfyldelsesgrad (7,7 versus 4,5 måneder, p = 0.042) 35. patienter, der er mindre end 75% kompatibel synes at modtage lille fordel, mens dem, der passerer 75% overholdelse cut-off udstillet væsentlig gavn. Læge vejledning og familien støtte spiller en vigtig rolle i at opnå højere patient compliance, og rådgivning om ansøgningen kan gives, således at patienten er mere komfortable, iført arrays for længere perioder. Omgivende temperatur skal forblive i en komfortabel interval mens iført arrays. Jævne mellemrum af array ændringer, hår barbering af hovedbunden, og placering af en åndbar net på hovedet for at holde arrays på plads kan også forbedre komforten fører til højere compliance.
Der er akkumulere beviser for, at TTFields behandling virker bedre i kombination med andre behandlingsformer. TTFields blev brugt som en monoterapi i EF-11 pivotale fase III forsøg, og median samlet overlevelse var 6,6 måneder for TTFields arm i forhold til 6,0 måneder for kemoterapi-armen. Selv om disse første resultater viste ingen statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse over standard for pleje behandling, færre alvorlige uønskede hændelser og forbedret kvalitet-of-life foranstaltninger blev konstateret i den TTFields arm, som dannede grundlag for dens godkendelse for tilbagevendende glioblastom af FDA27. Den senere EF-14 fase III forsøg på nydiagnosticerede glioblastom viste en median samlet overlevelse 20,9 måneder i TTFields-temozolomide arm versus 16,0 måneder i temozolomide-alene arm36,37. En anden undersøgelse af TTFields i klinisk praksis ved hjælp af stolthed registreringsdatabasen viste en median samlet overlevelse på 9,6 måneder, hvilket var betydeligt længere end median samlet overlevelse i kontrol arm EF-1135. Desuden har prækliniske data vist, at tilføje i alkylerende stoffer som temozolomide forbedrer tumor celle kill i vævskultur24. Stolthed registreringsdatabasen og EF-14 data understøtter dette koncept, fordi disse patienter havde bedre resultater, når de modtages samtidige temozolomide og/eller andre behandlinger, der er føjet til TTFields. Wong et al. viste lignende resultater ved at sammenligne TTFields terapi og bevacizumab alene eller i kombination med et regime bestående af 6-thioguanine, lomustine, capecitabine og celecoxib (TCCC). Gruppen TCCC udstillet forlænget samlet overlevelse, median 10,3 måneder versus 4.1 måneder for TTFields og bevacizumab alene38. Kollektivt, understøtter disse data tilføjelse af adjuvans behandlingsformer til at øge effektiviteten af enheden i behandling af glioblastom.
I EF-14 retssagen, de patienter, der modtog TTFields i den eksperimentelle arm havde en længere samlede overlevelse i forhold til kontrollen, men der var ingen forskel mellem den eksperimentelle og kontrol arme i EF-11 forsøg. EF-14 retssagen tilføjede en kendt terapeutisk agent, temozolomide, som synes at kombinere synergistisk med TTFields behandling. En anden potentiel forklaring på denne forskel kan skyldes kemoterapi näive status for Nydiagnosticerede patienter, som kan gøre det muligt for dem at montere en mere effektiv anti-tumor immunrespons. Selv om mekanismen af en immun respons fra TTFields er stadig uklart, dexamethason som immunosuppressive agent kan ophæve denne fordelen og har vist sig at lavere median overlevelse, når det kombineres med TTFields39,40, 41. Afslutningsvis, sænke patienternes dosis dexamethason på TTFields ville øge antallet af immunceller i blodet af glioblastom patienter og kunne føre til en stærkere respons og forbedret behandling resultat. TTFields kan også bevidstgøre tumorceller til virkningerne af ioniserende stråling42,43. Men valget af kombinationsbehandling bør individualiseres med hensyn til de neurologiske og medicinske forhold i patienten.
TTFields enheden blev godkendt af FDA til behandling af voksne patienter med tilbagevendende og nydiagnosticerede glioblastom i en alder af 22 år og ældre; effekten af denne enhed for patienter er under 22 år ukendt. Endvidere er bivirkningerne ukendt, når patienten ved hjælp af TTFields sammen med en aktiv indopereret enhed f.eks dyb hjernen, rygmarven eller vagus nerve Stimulatorer, defibrillatorer, pacemakere, eller patienter med en metallisk fragment) dvs., prik) eller apparater (dvs., aneurisme klip) i hjernen. Kendt allergisk reaktion over for elektrode geler, er åbne sår, kraniet fejl og graviditet også kontraindiceret. Patienter med store kranium defekter, såsom fraværet af et stort segment af calvarium fra craniectomy, kan have en højere penetration af TTFields44; men craniectomy er ikke rutinemæssigt udført på glioblastom patienter.
Dårlig patient compliance er en stor begrænsning til denne behandling modalitet. Faktorer, der kan nedsætte overholdelse omfatter samtidige medicinske eller psykiatriske sygdom (dvs. depression)45,46,47, manglende støtte fra omsorgspersoner, hovedbund sammenbrud på grund af erosioner eller infektion, hud hævelse, og dermatitis.
TTFields har en entydig anti-mitotiske effekt på dividere tumorceller. Helt muligvis denne effekt også strækker sig til stamceller men prækliniske eller kliniske data på normale væv mangler. TTFields terapi viser imidlertid løftet i flere solid tumortyper, herunder nogle af de mest aggressive former for kræft. TTFields tjener som en effektiv antimitotic behandling i prækliniske bugspytkirtelkræft modeller og har en langvarig negativ effekt på overlevelsen af disse kræftceller. Disse resultater skal TTFields en attraktiv behandling modalitet til test hos patienter med kræft i bugspytkirtlen48. TTFields har også vist, at tilskynde prækliniske resultater til behandling af kræft i æggestokkene49 og ikke-småcellet lungekræft kræft15,50. Derfor, TTFields anvendes i igangværende fase III kliniske forsøg for primære (NCT02973789) og metastatisk (NCT02831959) lungekræft, kræft i bugspytkirtlen (NCT03377491), og lungehindekræft (NCT02397928). Forhåbentlig, TTFields vil give yderligere behandlingsmuligheder for disse vanskelige at behandle maligniteter.
The authors have nothing to disclose.
Denne forskning blev delvist understøttet af En grund til at Ride forskningsfond. Vi takker Allison Diep for at skabe den 3-dimensionelle illustrationer i figur 1 c.
Baby Oil | Johnson & Johnson | Product Code 473542 | |
Bevacizumab | Genetech, Inc. | Not applicable | |
Elastic Net | Medline Industries | NET012 | |
Gentle Shampoo | Johnson & Johnson | Product Code 108249 | |
Isopropyl Alcohol 70% | The Betty Mills Company | MON 23222701 | |
Medical Tape | The Betty Mills Company | MON 38202201 | |
Sterile Gauze | The Betty Mills Company | MON 71392000 | |
Trimethoprim-sulfamethoxazole | Pfizer, Inc. | Not applicable | |
TTFields Device (Optune) | Novocure, Ltd. | Not applicable | The system consists of the portable electric field generator, transducer arrays, a connection cable and box, a rechargeable battery, charger for portable batteries, and a plug in power supply. |