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Bioengineering

Litografia de feixe de íons focada para etch nano-arquiteturas em microeletrodos

Published: January 19, 2020
doi:
10.3791/60004
, , , ,
1Department of Electrical Engineering and Computer Science,University of Michigan, 2Veteran Affairs Ann Arbor Healthcare System, 3Department of Neurology, School of Medicine,University of Michigan, 4Department of Biomedical Engineering,University of Michigan, 5Michigan Center for Materials Characterization,University of Michigan, 6Carl Zeiss SMT, Inc.

Summary

Mostramos que a gravura da nanoarquitetura em dispositivos de microeletrodo intracortical pode reduzir a resposta inflamatória e tem o potencial de melhorar as gravações eletrofisiológicas. Os métodos descritos aqui descrevem uma abordagem para gravar nano-arquiteturas na superfície de microeletrodos intracortical de silício de haste única não funcionais e funcionais.

Abstract

Com os avanços na eletrônica e na tecnologia de fabricação, os microeletrodos intracortical passaram por melhorias substanciais que permitem a produção de microeletrodos sofisticados com maior resolução e capacidades ampliadas. O progresso na tecnologia de fabricação tem apoiado o desenvolvimento de eletrodos biomiméticos, que visam integrar-se perfeitamente no parenchyma cerebral, reduzir a resposta neuroinflamatória observada após a inserção de eletrodos e melhorar a qualidade e longevidade das gravações eletrofisiológicas. Aqui descrevemos um protocolo para empregar uma abordagem biomimética recentemente classificada como nanoarquitetura. O uso de litografia de feixe de íons focados (FIB) foi utilizado neste protocolo para gravar características específicas da nanoarquitetura na superfície de microeletrodos intracortical de pernil único não funcionais e funcionais. A gravura nanoarquiteturas na superfície do eletrodo indicou possíveis melhorias da biocompatibilidade e funcionalidade do dispositivo implantado. Um dos benefícios do uso do FIB é a capacidade de gravar em dispositivos manufaturados, ao contrário durante a fabricação do dispositivo, facilitando possibilidades ilimitadas de modificar inúmeros dispositivos médicos pós-fabricação. O protocolo aqui apresentado pode ser otimizado para vários tipos de materiais, recursos de nanoarquitetura e tipos de dispositivos. Aumentar a superfície dos dispositivos médicos implantados pode melhorar o desempenho do dispositivo e a integração no tecido.

Introduction

Microeletrodos Intracortical (IME) são eletrodos invasivos que fornecem um meio de interligar diretamente entre dispositivos externos e as populações neuronais dentro do córtex cerebral1,2. Esta tecnologia é uma ferramenta inestimável para o registro de potenciais de ação neural para melhorar a capacidade dos cientistas de explorar a função neuronal, avançar a compreensão de doenças neurológicas e desenvolver terapias potenciais. O microeletrodo Intracortical, usado como parte dos sistemas brain machine interface (IMC), permite o registro de potenciais de ação de um indivíduo ou pequenos grupos de neurônios para detectar intenções motoras que podem ser usadas para produzir saídas funcionais3. Na verdade, os sistemas de IMC têm sido usados com sucesso para fins protéticos e terapêuticos, como o controle do ritmo sensório-motor adquirido para operar um cursor de computador em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ELA)4 e lesões na medula espinhal5 e restaurar o movimento em pessoas que sofrem de telegia crônica6.

Infelizmente, imes muitas vezes não conseguem gravar de forma consistente ao longo do tempo devido a vários modos de falha que incluem mecânicos, biológicos e materiais fatores7,8. Acredita-se que a resposta neuroinflamatória que ocorre após a implantação do eletrodo seja um desafio considerável que contribui para a falha do eletrodo9,10,11,12,13, 14. A resposta neuroinflamatória é iniciada durante a inserção inicial do IME que corta a barreira cerebral do sangue, danifica o parenchyma cerebral local e interrompe as redes gliais e neuronais15,16. Esta resposta aguda é caracterizada pela ativação de células gliais (microglia/macrófagos e astrócitos), que liberam moléculas pró-inflamatórias e neurotóxicas ao redor do local do implante17,18,19,20. A ativação crônica das células gliais resulta em uma reação corporal estrangeira caracterizada pela formaçãode uma cicatriz glial isolando o eletrodo do tecido cerebral saudável7,9,12,13, 17,21,22. Em última análise, dificultando a capacidade do eletrodo para registrar potenciais de ação neuronal, devido à barreira física entre o eletrodo e os neurônios e a degeneração e morte dos neurônios23,24,25.

O fracasso precoce dos microeletrodos intracortical trouxe pesquisas consideráveis no desenvolvimento de eletrodos de próxima geração, com ênfase em estratégias biomiméticas26,27,28,29,30. De particular interesse para o protocolo descrito aqui, é o uso da nano-arquitetura como uma classe de alterações de superfície biomimética para IMEs31. Estabeleceu-se que as superfícies que imitam a arquitetura do ambiente in vivo natural têm uma resposta biocompatível melhorada32,33,34,35,36. Assim, a hipótese que obrigando este protocolo é que a descontinuidade entre a arquitetura áspera do tecido cerebral e a arquitetura suave dos microeletrodos intracortical pode contribuir para a resposta neuroinflamatória e crônica do corpo estranho às IMEs implantadas (para uma revisão completa refere-se a Kim et al.31). Já mostramos anteriormente que a utilização de características nanoarquitetura semelhantes à arquitetura de matriz extracelular do cérebro reduz marcadores inflamatórios astrócitos de células cultivadas em substratos nano-arquiteturados, em comparação com superfícies de controle plano em modelos in vitro e ex vivo de neuroinflamação37,38. Além disso, mostramos que a aplicação da litografia de feixe de íons focados (FIB) para gravar nanoarquiteturas diretamente em sondas de silício resultou em um aumento significativo da viabilidade neuronal e menor expressão de genes pró-inflamatórios de animais implantados com as sondas de nanoarquitetura em comparação com o grupo de controle suave26. Portanto, o objetivo do protocolo apresentado aqui é descrever o uso da litografia fib para gravar nanoarquiteturas em dispositivos de microeletrodo intracortical fabricados. Este protocolo foi projetado para gravar características do tamanho de nanoarquitetura em superfícies de silício de hastes de microeletrodos intracortical utilizando processos automatizados e manuais. Estes métodos são descomplicados, reproduzíveis e certamente podem ser otimizados para vários materiais de dispositivos e tamanhos de recurso desejados.

Protocol

NOTA: Faça as seguintes etapas ao desgastar o equipamento protetor pessoal apropriado, tal como um revestimento de laboratório e luvas. 1. Montagem de sonda de silício não funcional para litografia de feixe de íons focados (FIB) NOTA: Para o procedimento completo que descreve a fabricação da bolacha soi com as 1.000 sondas, consulte a Ereifej et al.39. Isolar uma tira de 2-3 sondas de silício do silício em isolante (SOI) wa…

Representative Results

FIB gravado Nano-arquitetura nas superfícies de sondas intracortical único shankUtilizando os métodos descritos aqui, sondas intracortical foram gravadas com nano-arquiteturas específicas seguindo protocolos estabelecidos39. Dimensões e forma do projeto nano-arquitetura descrito nestes métodos foram implementados a partir de resultados in vitro anteriores, retratando uma diminuição na reatividade das células gliais, quando cultivada com o projeto de nano-arquitetura d…

Discussion

O protocolo de fabricação delineado aqui utiliza litografia de feixe de íons focados para efetivamente e reprodutivelmente gravar nano-arquiteturas na superfície de microeletrodos de silício de pernil único não funcionais e funcionais. A litografia focada em feixe de íons (FIB) permite a ablação seletiva da superfície do substrato usando um feixe de íons finamente focado50,51. FIB é uma técnica de escrita direta que pode produzir várias caracterís…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Este estudo foi apoiado pelos prêmios do Departamento de Pesquisa e Desenvolvimento de Reabilitação de Assuntos de Veteranos dos Estados Unidos (EUA): #RX001664-01A1 (CDA-1, Ereifej) e #RX002628-01A1 (CDA-2, Ereifej). O conteúdo não representa as opiniões do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA ou do Governo dos Estados Unidos. Os autores gostariam de agradecer à FEI Co. (Agora parte da Thermofisher Scientific) pela assistência e uso da instrumentação por pessoal, o que ajudou no desenvolvimento dos roteiros utilizados nesta pesquisa.

Materials

16-Channel ZIF-Clip Headstage Tucker Davis Technologies ZC16 The headstage and headstage holder may need to be changed, depending on the electrode used. https://www.tdt.com/zif-clip-digital-headstages.html
1-meter cable, ALL spring wrapped Thomas Scientific 1213F04 Any non treated petri dish will suffice. https://www.thomassci.com/Laboratory-Supplies/Cell-Culture-Dishes/_/Non-Treated-Petri-Dishes?q=petri%20dish%20cell%20culture
32-Channel ZIF-Clip Headstage Holder Tucker Davis Technologies Z-ROD32 The headstage and headstage holder may need to be changed, depending on the electrode used. https://www.tdt.com/zif-clip-digital-headstages.html
Acetone, Thinner/Extender/Cleaner, 30ml Ted Pella 16023 https://www.tedpella.com/SEMmisc_html/SEMpaint.htm#anchor16062
Baby-Mixter Hemostat Fine Science Tools 13013-14 Any curved hemostat will suffice. https://www.finescience.com/en-US/Products/Forceps-Hemostats/Hemostats/Baby-Mixter-Hemostat
Carbon Conductive Tape, Double Coated Ted Pella 16084-7 The protocol suggested three options for mounting the functional electrode to the aluminum stub (copper or carbon conductive tape or a low profile clip. We utilized the carbon conductive tape in our study. https://www.tedpella.com/semmisc_html/semadhes.htm
Corning Costar Not Treated Multiple Well Plates – 6 well Sigma Aldrich CLS3736-100EA Any non-treated 6 well plate will suffice. https://www.sigmaaldrich.com/catalog/substance/
Dumont #5 Fine Forceps Fine Science Tools 11251-30 Either this fine forceps or the vacuum pump will suffice. https://www.finescience.com/en-US/Products/Forceps-Hemostats/Dumont-Forceps/Dumont-5-Forceps/11251-30
Ethanol, 190 proof (95%), USP, Decon Labs Fisher Scientific 22-032-600 Any 95% ethanol will suffice. https://www.fishersci.com/shop/products/ethanol-190-proof-95-usp-decon-labs-10/22032600
Falcon Cell Strainer Fisher Scientific 08-771-1 https://www.fishersci.com/shop/products/falcon-cell-strainers-4/087711
FEI, Tescan, Zeiss (also for Philips, Leo, Cambridge, Leica, CamScan), aluminum, grooved edge, Ø32mm Ted Pella 16148 Depending on the SEM machine used, you may need a different size stub. https://www.tedpella.com/SEM_html/SEMpinmount.htm#_16180
Fisherbrand Aluminum Foil, Standard-gauge roll Fisher Scientific 01-213-101 Any aluminum foil will suffice. https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-aluminum-foil-7/p-306250
Fisherbrand Low- and Tall-Form PTFE Evaporating Dishes Fisher Scientific 02-617-149 Any Teflon plate will suffice, this is used to dry the probes after washing on a surface they will not stick onto. https://www.fishersci.com/shop/products/fisherbrand-low-tall-form-ptfe-evaporating-dishes-12/p-88552
Michigan-style silicon functional electrode NeuroNexus A1x16-3mm-100-177 http://neuronexus.com/electrode-array/a1x16-3mm-100-177/
Model 1772 Universal holder KOPF Model 1772 Other stereotaxic frames and accessories will suffice. http://kopfinstruments.com/product/model-1772-universal-holder/
Model 900-U Small Animal Stereotaxic Instrument KOPF Model 900-U Other stereotaxic frames and accessories will suffice. http://kopfinstruments.com/product/model-900-small-animal-stereotaxic-instrument1/
Model 960 Electrode Manipulator with AP Slide Assembly KOPF Model 960 Other stereotaxic frames and accessories will suffice. http://kopfinstruments.com/product/model-1772-universal-holder/
Parafilm M 10cm x 76.2m (4" x 250') Ted Pella 807-5 https://www.tedpella.com/grids_html/807-2.htm
PELCO Vacuum Pick-Up System, 220V Ted Pella 520-1-220 Either this vacuum pump or the fine forceps will suffice. http://www.tedpella.com/grids_html/Vacuum-Pick-Up-Systems.htm#anchor-520
PELCO Conductive Silver Paint Ted Pella 16062 https://www.tedpella.com/SEMmisc_html/SEMpaint.htm#anchor16062
SEM FIB FEI Helios 650 Nanolab Thermo Fisher Scientific Helios G2 650 This is the specific focused ion beam and scanning electron microscope used in the protocol. The Nanobuilder software is what it comes with. If a different FIB instrument is used, it may not be completely compatible with the protocol, specifically the steps requiring the Nanobuilder software. https://www.fei.com/products/dualbeam/helios-nanolab/
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References

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Mahajan, S., Sharkins, J. A., Hunter, A. H., Avishai, A., Ereifej, E. S. Focused Ion Beam Lithography to Etch Nano-architectures into Microelectrodes. J. Vis. Exp. (155), e60004, doi:10.3791/60004 (2020).
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