3-Aroyl-N-AHA-5-nitroindoles ble syntetisert ved sykloaddisjonsreaksjoner av 4-nitronitrosobenzene med en bøyd Terminal alkynone i en ett-trinns termisk prosedyre. Utarbeidelse av nitrosoarene og alkynones ble tilstrekkelig rapportert og gjennom oksidasjon prosedyrer på tilsvarende anilin og på alkynol.
Vi introduserte en regioselektive og Atom-økonomisk prosedyre for syntese av 3-erstattede indoler ved annulation av nitrosoarenes med ethynyl ketoner. Reaksjonene ble utført oppnå indoler uten katalysator og med gode regioselectivity. Ingen spor av 2-aroylindole produkter ble oppdaget. Arbeide med 4-nitronitrosobenzene som starter materiale, det 3-aroyl-N-AHA-5-nitroindole produkter utløst fra reaksjonen blandinger og ble isolert ved filtrering uten ytterligere rensing teknikk. Forskjellig fra tilsvarende N-AHA-3-aryl indoler som spontant i løsningen, gi dehydrodimerization produkter, N-AHA-3-aroyl indoler er stabile og ingen dimerization forbindelser ble observert.
Aromatiske C-nitroso forbindelser1 og alkynones2 er allsidige reaktantene som er kontinuerlig og dypt brukt og studert som starter materialer for utarbeidelse av høye verdifulle forbindelser. Nitrosoarenes spiller en stadig voksende rolle i økologisk syntese. De brukes til mange forskjellige formål (f. eks, hetero Diels-alder reaksjon3,4, Nitroso-Aldol reaksjon5,6, Nitroso-ene reaksjon7, syntese av azocompounds8,9,10). Nylig de ble selv brukt som utgangspunkt materialer til å ha råd til ulike heterosykliske forbindelser11,12,13. I de siste ti årene, ble bøyd ynones undersøkt for sin rolle som svært interessant og nyttig stillaser i oppnåelse av mange høye verdifulle derivater og heterosykliske produkter14,15,16,17,18. C-Nitrosoaromatics kan gis ved oksidasjon reaksjoner av tilsvarende og kommersielt tilgjengelige aniliner bruke ulike Oksiderende stoffer som kalium peroxymonosulfate (KHSO5· 0.5 KHSO4· 0.5 k2so4)19, na2wo4/H2o220, Mo (vi)-komplekser/H2o221,22,23, selen derivater 24. Alkynones er lett utarbeidet av oksidasjon av de tilsvarende alkynols ved hjelp av ulike oksidanter (CrO325 selv kjent som Jones ‘ reagens eller mild reaktantene som MnO226 og dess-Martin periodinane27). Alkynols kan oppnås ved direkte reaksjon av ethynylmagnesium bromide med kommersielt tilgjengelige arylaldehydes eller heteroarylaldehydes28.
Indol er trolig den mest studerte heterosykliske sammensatte og indol derivater har bred og ulike anvendelser i mange forskjellige forskningsfelt. Både medisinske kjemikere og materielle vitenskapsmenn produserte mange indol produkter som dekker ulike funksjoner og potensielle aktiviteter. Indol forbindelser har blitt undersøkt av mange forskningsgrupper og både naturlig forekommende produkter og syntetiske derivater som inneholder indol rammeverket viser relevante og særegne egenskaper29,30,31,32. Blant overflod av indol forbindelser, 3-aroylindoles har en relevant rolle blant molekyler som viser biologiske aktiviteter (figur 1). Ulike indol produkter tilhører ulike klasser av farmasøytiske kandidater til å bli potensielle romanen narkotika33. Syntetisk og naturlig forekommende 3-aroylindoles er kjent for å spille en rolle som antibakteriell, antimitotic, smertestillende, antivirale, anti-inflammatorisk, antinociceptic, antidiabetika og anticancer34,35. The ‘ 1-hydroxyindole hypotese ble utfordrende introdusert av Somei og kollegaer som en interessant og stimulerende antakelse å støtte den biologiske rollen til N-hydroxyindoles i biosyntesen og funksjonalisering av indol alkaloider36,37,38,39. Denne antakelsen ble nylig forsterket av observasjon av mange endogen N-AHA heterosykliske forbindelser som viser relevante biologiske aktiviteter og en interessant rolle for mange formål som Pro-narkotika40. I de siste årene har jakten på romanen aktive farmasøytiske ingredienser avdekket at ulike N-hydroxyindole fragmenter ble oppdaget og oppdaget i naturlige produkter og bioaktive forbindelser (figur 2): Stephacidin B41 og Coproverdine42 er kjent som antitumor alkaloider, Thiazomycins43 (A og D), Notoamide G44 og Nocathacins45,46,47 (I, III og IV) er dypt studert antibiotika, Opacaline B48 er en naturlig alkaloid fra ascidian Pseudodistoma Opacum og Birnbaumin a og B er to pigmenter fra Leucocoprinus birnbaumii49. Nye og effektive N-hydroxyindole hemmere av LDH-a (melkesyre DeHydrogenase-a) og deres evne til å redusere glukose til melkesyre konvertering inne i cellen ble utviklet50,51,52,53,54,55,56. Andre forskere gjentok at indol forbindelser, som ikke viser biologiske aktiviteter, ble nyttig Pro-narkotika etter innsetting av en N-aha gruppe57.
Et motiv av debatten var stabiliteten i N-hydroxyindoles og noen av disse forbindelsene ga lett en dehydrodimerization reaksjon som fører til dannelsen av en klasse av romanen forbindelser, senere omdøpt til kabutanes58,59,60,61, ved dannelsen av en ny c-c Bond og to nye c-O obligasjoner. På grunn av viktigheten av stabile N-hydroxyindoles studiet av ulike syntetiske tilnærminger for enkel utarbeidelse av slike forbindelser blir et grunnleggende tema. I en tidligere forskning av noen av oss, en intramolekylær syklisering av en Cadogan-sundberg-type reaksjon ble rapportert ved hjelp av nitrostyrenes og nitrostilbene som starter materialer62. I de siste ti årene har vi utviklet en roman sykloaddisjonsreaksjoner mellom Nitro-og nitrosoarenes med ulike alkynes i en Intermoleylære mote og indoler, n-AHA-og N-alkoxyindoles som viktige produkter (Figur 3).
I begynnelsen, ved hjelp av aromatiske og alifatiske alkynes63,64,65,66,67 reaksjonene ble utført i stort overskudd av alkyne (10 eller 12-fold) og noen ganger under alkylative forhold for å unngå dannelse av kabutanes. 3-erstattede indol produkter ble oppnådd regioselectively i moderat til god avkastning. Bruke elektron dårlig alkynes, som 4-ethynylpyrimidine derivater som privilegert underlag vi kunne utføre reaksjonene for denne One-Pot syntetiske protokollen ved hjelp av en 1/1 nitrosoarene/alkyne molar ratio68. Med denne protokollen, en interessant klasse av kinase hemmere som meridianins, marine alkaloider isolert fra Aplidium meridianum69, var forberedt viser en annen tilnærming til meridianins gjennom en indolization prosedyre (Figur 4)68. Meridianins var vanligvis produsert så langt med syntetiske verktøy fra preformed indol reaktantene. Til beste av vår kunnskap, bare et par metoder rapporterte den totale syntesen av meridianins eller meridianin derivater gjennom en indolization prosedyre68,70.
I en nyere utvikling på bruk av Electron fattig alkynes det var verdt å teste ansette av Terminal alkynones som underlag for indolization prosedyren og dette førte oss til å avsløre en Intermoleylære syntetisk teknikk for å ha råd til 3-aroyl-N-hydroxyindole produkter71,72. Analogt til prosessen studert for fremstilling av meridianins, ved hjelp av Terminal arylalkynone forbindelser 1/1 AR-N = O/AR-(C = O)-C ≡ CH molar forholdet ble brukt (figur 5). Arbeide med alkynones som privilegert Start materialer, den generelle indol syntese ble utført med ulike reaktantene utforske et bredt substrat undersøkelse og endre arten av substituentene både på nitrosoarenes og på aromatiske ynones. Electron-uttak av grupper på C-nitrosaromatic sammensatte førte oss til å observere en forbedring både i reaksjonstid og i produkter gir. En interessant syntetisk tilnærming som gjør lett tilgjengelig et stabilt bibliotek av disse forbindelsene kan være svært nyttig, og etter en foreløpig studie, optimaliserte vi våre syntetiske protokollen ved hjelp av denne støkiometriske reaksjonen mellom alkynones og 4-nitronitrosobenzene å ha råd til stabile 3-aroyl-N-AHA-5-nitroindoles. I utgangspunktet denne lett tilgang til N-hydroxyindoles førte oss til bevis som sykloaddisjonsreaksjoner reaksjonen mellom nitrosoarene og alkynone er en svært Atom-økonomisk prosess.
Reaksjonen for indol syntese mellom nitrosoarenes og alkynones viser en meget høy allsidighet og en sterk og bred anvendelse. I en tidligere rapport, kunne vi generalisere vår syntetiske protokoll som arbeider med forskjellige C-nitrosoaromatics og erstattet Terminal arylalkynones eller heteroarylalkyones72. Prosedyren viser en dyp substrat undersøkelse og en høy funksjonell gruppe toleranse og både elektron-uttak grupper og elektron-donor grupper var til stede både i nitrosoarene o…
The authors have nothing to disclose.
Dr. Enrica Alberti og Dr. Marta Brucka er anerkjent for innsamling og registrering av NMR Spectra. Vi takker Dr. Francesco Tibiletti og Dr. Gabriella Ieronimo for nyttige diskusjoner og eksperimentell assistanse.
4-Nitroaniline | TCI Chemicals | N0119 | |
Acetone | TCI Chemicals | A0054 | |
1-Phenyl-2-propyne-1-ol | TCI Chemicals | P0220 | |
Celite 535 | Fluorochem | 44931 | |
Dichloromethane | TCI Chemicals | D3478 | |
Sodium hydrogen carbonate | Sigma Aldrich | S5761 | |
Sodium chloride | Sigma Aldrich | 746398 | |
Sodium sulfate anhydrous | Sigma Aldrich | 239313 | |
Oxone | TCI Chemicals | O0310 | |
Methanol | TCI Chemicals | M0628 | |
Toluene | TCI Chemicals | T0260 | |
Chromium Trioxide | Sigma Aldrich | 236470 | |
Dichloromethane anhydrous | TCI Chemicals | D3478 | |
Hexane anhydrous | TCI Chemicals | H1197 |