Un modèle d’interposition veineuse de lapin imitant la chirurgie de revascularisation utilisant des greffes de veine pour évaluer l’hyperplasie intimale sous la tension artérielle
Summary
Le protocole actuel vise à créer expérimentalement l’hyperplasie intimale veineuse en soumettant les veines à la tension artérielle pour développer des stratégies pour atténuer l’hyperplasie intimale veineuse après la chirurgie de revascularisation utilisant des greffes de veine.
Abstract
Bien que les greffes veineuses aient été couramment utilisées comme greffes autologues dans les chirurgies de revascularisation pour des maladies ischémiques, la patency à long terme reste pauvre en raison de l’accélération de l’hyperplasie intimale due à l’exposition à la tension artérielle. Le protocole actuel est conçu pour l’établissement d’hyperplasie veineuse expérimentale en interposant les veines jugulaires de lapin aux artères carotides carotides ipsilateral. Le protocole ne nécessite pas de procédures chirurgicales profondément dans le tronc du corps et l’étendue de l’incision est limitée, ce qui est moins invasif pour les animaux, permettant l’observation à long terme après l’implantation. Cette procédure simple permet aux chercheurs d’étudier des stratégies pour atténuer la progression de l’hyperplasie intimale des greffes de veine implantées. En utilisant ce protocole, nous avons rapporté la transduction d’effets du microARN-145 (miR-145), qui est connu pour commander le phénotype des cellules vasculaires lisses de muscle (VSMC) de la prolifération à l’état contractile, dans les greffes de veine récoltées. Nous avons confirmé l’atténuation de l’hyperplasie intimale des greffes de veine en transduisant le miR-145 avant chirurgie d’implantation par le changement de phénotype des VSMC. Ici, nous rapportons une plate-forme expérimentale moins invasive pour étudier les stratégies qui peuvent être employées pour atténuer l’hyperplasie intimale des greffes de veine dans les chirurgies de revascularisation.
Introduction
Le nombre de patients souffrant de maladies ischémiques dues à l’athérosclérose augmente dans le monde entier1. Malgré les progrès actuels dans les thérapies médicales et chirurgicales pour les maladies cardiovasculaires, les maladies cardiaques ischémiques, telles que l’infarctus du myocarde, restent une cause majeure de morbidité et de mortalité2. En outre, les maladies artérielles périphériques caractérisées par une réduction du flux sanguin vers les membres induit l’ischémie des membres critiques, dans lequel environ 40% des patients perdent leurs jambes dans les 6 mois suivant le diagnostic, et le taux de mortalité est jusqu’à 20%3.
Les chirurgies de revascularisation, telles que la greffe de pontage d’artère coronaire (CABG) et la chirurgie de pontage pour les artères périphériques, sont des options thérapeutiques principales pour des maladies ischémiques. Le but de ces chirurgies est de fournir une nouvelle voie de sang pour fournir le flux sanguin suffisant vers le site distal des lésions sténotiques ou occluded des artères athérosclérotiques. Bien que les greffes artérielles in situ, telles que les artères thoraciques internes pour CABG, soient préférées comme greffons de pontage en raison de la patency plus longue prévue, les greffes de veine, telles que les veines sapheneuses autologues, sont couramment utilisées en raison de l’accessibilité et de la disponibilité plus élevées4. Le point faible des greffes de veine est le taux pauvre de patency comparé à celui des greffes d’artère5 en raison de l’hyperplasie intimale accélérée une fois soumise à la pression artérielle, qui mène à la maladie de greffe de veine6.
La maladie de greffe de veine se développe par les trois étapes suivantes : 1) la thrombose ; 2) hyperplasie intimale ; et 3) athérosclérose7. Afin de traiter la maladie de greffe de veine, beaucoup de recherche fondamentale a été menée8. Jusqu’à présent, aucune stratégie pharmacologique autre que l’antiplaquettaire et les thérapies de lipide-abaissement sont recommandées pour la prévention secondaire après des chirurgies coronaires ou périphériques de revascularisation dans les lignes directrices récentes9,10,11,12. Ainsi, pour surmonter la maladie de greffe de veine, particulièrement l’hyperplasie intimale, l’établissement d’une plate-forme expérimentale pertinente pour d’autres études est exigé.
L’hyperplasie intimale est un phénomène adaptatif qui se produit en réponse au changement dans l’environnement, où les cellules vasculaires lisses de muscle (VSMC) prolifèrent, s’accumulent, et génèrent la matrice extracellulaire dans l’intima. Par conséquent, il présente une base pour l’atherome de greffe7. Dans l’intima hyperplastique, les VSMC supportent la prolifération, et la production plutôt que la contraction, appelée « changement phénotypique »8. Il s’agit d’une cible de recherche clé pour contrôler le phénotype des VSMCs des greffes veineuses pour prévenir la maladie de greffe de veine, et de nombreuses études de base ont été menées sur ce sujet8. Cependant, une étude clinique contrôlée randomisée qui visait à réaliser le contrôle pharmacologique du phénotype de VSMC a montré des résultats limités13. En outre, il n’existe pas de thérapies normalisées pour prévenir l’hyperplasie intimale. Des recherches plus fondamentales, y compris des études sur les modèles animaux, sont nécessaires.
Pour promouvoir la recherche dans ce domaine, il est crucial d’établir un modèle animal qui récapitule les greffes de veine sous la pression artérielle artérielle, permettant une observation postopératoire à long terme. Carrel et coll. ont établi un modèle canin d’implantation de la veine jugulaire externe dans l’artère carotide14. Thérafter, une variété de greffes de veine ont été employées pour étudier les effets physiologiques et pathologiques des altérations dans la tension artérielle, y compris le cava de vena inférieur engrafted dans l’aorte thoracique ou abdominale, ou la veine saphenous gravée dans l’artère fémorale15,16,17. Ces modèles ont été construits chez de plus grands animaux, tels que des porcs ou des chiens, qui sont appropriés pour imiter une maladie de greffe de veine dans un cas clinique. Cependant, l’établissement d’un modèle animal qui peut être préparé sans techniques chirurgicales spéciales et à moindre coût serait idéal pour les chercheurs qui tentent de développer une nouvelle stratégie thérapeutique pour atténuer l’hyperplasie intimale par le contrôle du phénotype VSMC in vivo. Initialement, l’interposition de la veine jugulaire dans l’artère carotide dans un lapin a été introduit dans le domaine de la neurochirurgie18,19. Par la suite, il a été appliqué à la recherche sur l’hyperplasie intimale20,21. Le modèle initial se compose d’interposition veineuse seule, ce qui permet de gagner du temps. En outre, une étude ultérieure a démontré que la préparation d’une greffe de veine a également affecté l’hyperplasie intimale22. Davies et coll. ont évalué l’effet des dommages de cathéter de ballon sur l’hyperplasie intimale dans un modèle d’interposition veineux de lapin23,24. Bien que les dommages de cathéter de ballon en plus de l’interposition de veine aient été plus pertinents pour un arrangement clinique, un modèle plus reproductible était également désiré. Ainsi, Jiang et coll. ont examiné l’impact des environnements de flux différentiels sur l’hyperplasie intimale et ont établi une procédure de ligature de branche distale comme modèlereproductible 25. Cependant, ils ont employé une technique de manchette au moment de l’interposition de greffe de veine qui semble différente de l’anastomose cousue à la main dans le cadre clinique. Dans le protocole actuel, nous rapportons une procédure reproductible, médicalement pertinente, et largement disponible pour la préparation d’un modèle d’interposition veineuse de lapin pour évaluer l’hyperplasie intimale sous la tension artérielle.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le protocole actuel est conçu pour fournir une plate-forme expérimentale pour tester diverses interventions moléculaires ou génétiques pour vsMCs pour contrôler le phénotype de la prolifération à l’état contractile et par la suite atténuer la progression de l’hyperplasie intimale veineuse in vivo. En utilisant ce modèle, nous avons réussi à préparer l’hyperplasie intimale à 2 semaines après la chirurgie (figure 1A) et avons indiqué le potentiel thérapeutique du micro…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Ce travail a été soutenu par des subventions de recherche du Ministère de l’éducation, de la culture, des sports, des sciences et de la technologie, Japon (25462136).
Materials
| 10% Povidone-iodine solution | Nakakita | 872612 | Surgical expendables |
| 2-0 VICRYL Plus | Johnson and Johnson | VCP316H | Surgical expendables |
| 4-0 Silk suture | Alfresa pharma | GA04SB | Surgical expendables |
| 8-0 polypropylene suture | Ethicon | 8741H | Surgical expendables |
| Cefazorin sodium | Nichi-Iko Pharmaceutical | 6132401D3196 | Antibiotics |
| Fogarty Catheter (2Fr) | Edwards Lifesciences LLC | E-060-2F | Surgical expendables |
| Heparin | Nipro | 873334 | Anticoagulant |
| Intravenous catheter (20G) | Terumo | SR-OT2051C | Surgical expendables |
| Isoflurane | Fujifilm | 095-06573 | Anesthesia |
| Lidocaine hydrochloride | MP Biomedicals | 193917 | Anesthesia |
| Pentobarbital sodium | Tokyo Chemical Industry | P0776 | Anesthesia |
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