Halogeneret agent levering i svin Model af akut respiratorisk distress syndrom via en intensiv afdeling Type Device

Summary

Vi beskriver en model af saltsyre-induceret akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS) hos smågrise, der modtager sedation med halogenerede midler, isoflurane og sevoflurane, gennem en enhed, der anvendes til inhaleret intensivbehandlingsedation. Denne model kan bruges til at undersøge de biologiske mekanismer af halogenerede stoffer på lungeskade og reparation.

Abstract

Akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS) er en almindelig årsag til hypoxæmisk respirationssvigt og død hos kritisk syge patienter, og der er et presserende behov for at finde effektive behandlinger. Prækliniske undersøgelser har vist, at inhalerede halogenerede stoffer kan have gavnlige virkninger i dyremodeller af ARDS. Udviklingen af nye enheder til administration af halogenerede midler ved hjælp af moderne intensivafdeling (ICU) ventilatorer har væsentligt forenklet udleveringen af halogenerede midler til intensivpatienter. Fordi tidligere eksperimentel og klinisk forskning foreslog potentielle fordele ved halogenerede flygtige stoffer, såsom sevoflurane eller isoflurane, for lunge alveolær epitelskade og betændelse, to patofysiologiske landemærker for diffuse alveolær skader under ARDS, vi designet et dyr model til at forstå mekanismerne i virkningerne af halogenerede midler på lungeskade og reparation. Efter generel anæstesi, luftrørsinubation og initiering af mekanisk ventilation blev ARDS induceret hos smågrise via intratracheal instillation af saltsyre. Derefter blev smågrisene bedøvet med inhaleret sevoflurane eller isoflurane ved hjælp af en ICU-type enhed, og dyrene blev ventileret med lungebeskyttende mekanisk ventilation i løbet af en 4 timers periode. I løbet af undersøgelsesperioden blev der indsamlet blod- og alveolærprøver for at evaluere arteriel iltning, permeabiliteten af alveolær-kapillærmembranen, alveolær væske clearance og lungebetændelse. Mekanisk ventilationsparametre blev også indsamlet under hele eksperimentet. Selv om denne model induceret et markant fald i arteriel iltning med ændret alveolær-kapillær permeabilitet, Det er reproducerbart og er karakteriseret ved en hurtig debut, god stabilitet over tid, og ingen fatale komplikationer.

Vi har udviklet en grisemodel af syre aspiration, der reproducerer de fleste af de fysiologiske, biologiske og patologiske træk ved klinisk ARDS, og det vil være nyttigt at fremme vores forståelse af de potentielle lungebeskyttende virkninger af halogenerede stoffer leveret gennem enheder, der anvendes til inhaleret ICU-sedation.

Introduction

Akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS) er en almindelig årsag til hypoxæmisk respirationssvigt og død hos kritisk syge patienter¹. Det er karakteriseret ved både diffuse alveolær epitel og endotelskader, hvilket fører til øget permeabilitet og lungeødem, ændret alveolær væske clearance (AFC) og forværret åndedrætsbesvær². Resorption af alveolær ødem og nyttiggørelse fra ARDS kræver epitelvæske transport gennem alveolen for at forblive intakt, hvilket tyder på, at en terapi forbedre AFC kunne være nyttigt^3,4. Selv om lungebeskyttende ventilation og en restriktiv strategi for intravenøs væsketerapi har vist sig gavnlig med hensyn til at forbedre resultaterne^2,5, er de stadig forbundet med høj dødelighed og sygelighed⁶. Derfor er der et presserende behov for at udvikle effektive behandlinger for syndromet og for bedre at forstå de præcise mekanismer, hvorigennem sådanne behandlinger kan arbejde.

Halogenerede bedøvelsesmidler, såsom isoflurane eller sevoflurane, har været meget udbredt til generel anæstesi på operationsstuen. Sevoflurane er forbundet med nedsat betændelse i lungerne hos patienter, der gennemgår thoraxkirurgi, og med et fald i postoperative lungekomplikationer, såsom ARDS⁷. Lignende resultater er blevet fundet i en meta-analyse af patienter efter hjertekirurgi⁸. Halogenerede flygtige stoffer har også en bronkodiilatorisk virkning^9,10 og måske nogle egenskaber, der beskytter flere organer, såsom hjertet^8,11 og nyrerne^12,13,14. For nylig har der været stigende interesse for klinisk brug af inhaleret bedøvelsesmidler som beroligende midler på intensivafdelingen (ICU). Både dyre- og humane undersøgelser understøtter de beskyttende virkninger af forbehandling med halogenerede midler før langvarig iskæmi i leveren¹⁵, hjernen¹⁶eller hjertet¹¹. Halogenerede midler har også potentielle farmakokinetiske og farmakodynamiske fordele i forhold til andre intravenøse midler til sedation af kritisk syge patienter, herunder en hurtig indtræden af handling og hurtig offset på grund af ringe ophobning i væv. Inhalerede halogenerede stoffer nedsætter intuberingstider sammenlignet med intravenøs sedation hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi¹⁷. Flere undersøgelser understøtter sikkerheden og effekten af halogenerede stoffer i sedationen af intensivpatienter^18,19,20. I eksperimentelle modeller af ARDS forbedrer inhaleret sevoflurane gasudveksling^21,22, reducerer alveolær ødem^21,22og svækker både lunge- og systemisk betændelse²³. Isoflurane også forbedre lunge reparation efter skade ved at opretholde integriteten af alveolær-kapillær barriere, eventuelt ved at modulere udtrykket af en vigtig stram junction protein^24,25,26. Hertil kommer, at mus makrofager, der blev kultiveret og behandlet med isoflurane havde bedre fagoccytiske virkninger på neutrofiler end makrofager, der ikke blev behandlet med isoflurane²⁷.

De præcise biologiske veje og mekanismer, der tegner sig for flygtige bedøvelsesmidlers lungebeskyttende egenskaber, er dog stort set ukendte indtil nu, hvilket kræver yderligere undersøgelse¹⁸. Yderligere undersøgelser er også berettiget til at undersøge de præcise virkninger af sevoflurane på lungeskade og for at kontrollere, om eksperimentel dokumentation kan oversættes til patienter. Det første randomiserede kontrolforsøg fra vores team fandt, at administrationen af inhaleret sevoflurane hos patienter med ARDS var forbundet med iltningsforbedring og reducerede niveauer af både proinflammatoriske cytokiner og lungeepileleskademarkører, som vurderet af plasma- og alveolæropløsereceptorer til avancerede glycation-slutprodukter (sRAGE)²⁸ . Da sRAGE nu betragtes som en markør for alveolær type 1 celleskade og en vigtig mægler af alveolær betændelse, kan disse resultater tyde på nogle gavnlige virkninger af sevoflurane på lunge alveolær epitelskade^21,29,30.

Brugen af halogenerede midler til inhaleret intensiv ICU sedation har længe krævet operationsstue anæstesi ventilatorer og gas vaporizers, der skal anvendes på intensiv. Siden da er der udviklet bedøvelsesreflektorer, der er egnede til brug med moderne ventilatorer til kritisk pleje, til specifik brug på intensiv³¹. Disse enheder har modificerede varme- og fugtudvekslingsfiltre, der er indsat mellem Y-stykket af åndedrætskredsløbet og endotrachealrøret. De tillader administration af halogenerede stoffer, hvor isoflurane og sevoflurane er de hyppigst anvendte, og de består af en porøs polypropylenfordamperstang, hvori et likvidsmiddel, leveret af en bestemt sprøjtepumpe, frigives. Halogeneret middel absorberes under udløb af et reflekterende medium indeholdt i enheden, og det frigives under den næste inspiration, hvilket gør det muligt at recirkulation af ca. 90% af det udløbne halogenerede middel^31,32. For nylig blev en miniaturiseret version af enheden udviklet med et instrumentalt dødt rum på 50 mL, hvilket gør den endnu mere egnet til brug under ultrabeskyttende ventilation hos ARDS-patienter med tidevandsmængder, der kunne være så lave som 200 mL³¹. En sådan miniaturiseret enhed er aldrig blevet undersøgt i en eksperimentel grisemodel af ARDS.

Fordi tidligere forskning understøtter de lovende roller halogenerede flygtige stoffer i lunge alveolær betændelse og skade under ARDS, vi designet en eksperimentel dyremodel for at opnå en translationel forståelse af mekanismerne i virkningerne af halogenerede stoffer på lungeskade og reparation^33,34,35. I denne undersøgelse udviklede vi en model af saltsyre (HCl)-induceret ARDS hos smågrise, hvor inhaleret sedation kan leveres ved hjælp af den miniaturiserede version af bedøvelsesenheden, en ICU-type enhed. Denne store dyremodel af ARDS kunne bruges til at fremme vores forståelse af de potentielle lungebeskyttende virkninger af inhalerede halogenerede stoffer.

Protocol

Studieprotokollen blev godkendt af den dyreetiske komité under den franske Ministère de l’Education Nationale, de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche (godkendelsesnummer 01505.03), før den blev registreret på preclinicaltrials.eu (Præklinisk registeridentifikator PCTE0000129). Alle procedurer blev udført i Centre International de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Frankrig, i overensstemmelse med Animal Research: Reporting In Vivo Experiments…

Representative Results

Til dette forsøg blev 25 smågrise bedøvet og opdelt i to grupper: 12 smågrise i den ubehandlede gruppe (SHAM-gruppen) og 13 smågrise i den syreskadede gruppe (HCl-gruppen). Ingen smågris døde inden forsøgets afslutning. En tovejs analyse af gentagne målinger af variansen (RM-ANOVA) indikerede en betydelig tid efter gruppeinteraktion (P < 10−4) med en skadelig virkning af HCl-induceret ARDS på PaO2/FiO2sammenlignet med falske dyr uden ARDS (figur 3…

Discussion

I denne artikel beskrives en reproducerbar eksperimentel model af ARDS forårsaget af intratracheal instillation af HCl hos smågrise for at undersøge de lungebeskyttende virkninger af halogenerede flygtige stoffer, såsom sevoflurane eller isoflurane, leveret ved hjælp af en bedøvelsesanordning.

Det primære mål med denne undersøgelse var at udvikle en eksperimentel model af ARDS, hvor flygtige stoffer kunne leveres af en bedøvelsesenhed, såsom dem, der anvendes til intensivpatienter. …

Materials

Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mm	Covidien	18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French – 16 cm)	Arrow	CV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French – 20 cm)	Getinge Pulsion Medical System	catheter
Warm blankets WarmTouch5300	MedTronic	5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40	Phillips	MNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis System	Siemens	20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex Monitor	Getinge Pulsion Medical System	PulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström Carestation	General Electrics	Engström
Halogenated anesthetics
Anaconda Syringe	SedanaMedical	26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-S	SedanaMedical	26050
Charcoal filter FlurAbsorb	SedanaMedical	26096
Filling Adaptaters	SedanaMedical	26042
Ionomer membrane dryer line Nafion	SedanaMedical	26053
Products
Propofol	Mylan	66617123
Isoflurane	Virbac	QN01AB06
Pentobarbital	PanPharma	68942457
Sevoflurane	Abbvie	N01AB08
Sufentanil	Mylan	62404996