Summary

Gestandaardiseerde data-acquisitie voor neuromelanine-gevoelige magnetische resonantie beeldvorming van de Substantia Nigra

Published: September 08, 2021
doi:

Summary

Dit protocol laat zien hoe neuromelanine-gevoelige magnetische resonantie beeldvormingsgegevens van de substantia nigra kunnen worden verkregen.

Abstract

Het dopaminerge systeem speelt een cruciale rol bij gezonde cognitie (bijv. beloningsleren en onzekerheid) en neuropsychiatrische stoornissen (bijv. Ziekte van Parkinson en schizofrenie). Neuromelanine is een bijproduct van dopaminesynthese dat zich ophoopt in dopaminerge neuronen van de substantia nigra. Neuromelanine-gevoelige magnetische resonantie beeldvorming (NM-MRI) is een niet-invasieve methode voor het meten van neuromelanine in die dopaminerge neuronen, het verstrekken van een directe maat van dopaminerge celverlies in de substantia nigra en een proxy maat voor dopamine functie. Hoewel NM-MRI nuttig is gebleken voor het bestuderen van verschillende neuropsychiatrische aandoeningen, wordt het uitgedaagd door een beperkt gezichtsveld in de inferieure-superieure richting, wat resulteert in het potentiële verlies van gegevens door de toevallige uitsluiting van een deel van de substantia nigra. Bovendien ontbreekt het veld aan een gestandaardiseerd protocol voor het verkrijgen van NM-MRI-gegevens, een cruciale stap in het faciliteren van grootschalige multisite-studies en vertaling naar de kliniek. Dit protocol beschrijft een stapsgewijze NM-MRI-volumeplaatsingsprocedure en online kwaliteitscontroles om de verwerving van gegevens van goede kwaliteit te garanderen die de hele substantia nigra bestrijken.

Introduction

Neuromelanine (NM) is een donker pigment dat voorkomt in dopaminerge neuronen van de substantia nigra (SN) en noradrenerge neuronen van de locus coeruleus (LC)1,2. NM wordt gesynthetiseerd door de ijzerafhankelijke oxidatie van cytosolische dopamine en noradrenaline en wordt opgeslagen in autofagische vacuolen in de soma3. Het verschijnt voor het eerst bij mensen rond de leeftijd van 2-3 jaar en accumuleert met de leeftijdvan 1,4,5.

Binnen de NM-bevattende vacuolen van SN- en LC-neuronen vormt NM complexen met ijzer. Deze NM-ijzercomplexen zijn paramagnetisch, waardoor niet-invasieve visualisatie van NM mogelijk is met behulp van magnetische resonantie beeldvorming (MRI)6,7. MRI-scans die NM kunnen visualiseren, staan bekend als NM-gevoelige MRI (NM-MRI) en gebruiken directe of indirecte magnetisatie-overdrachtseffecten om contrast te bieden tussen regio’s met een hoge NM-concentratie (bijvoorbeeld de SN) en de omliggende witte stof 8,9.

Magnetisatie transfer contrast is het resultaat van de interactie tussen macromoleculair gebonden water protonen (die verzadigd zijn door de magnetisatie transfer pulsen) en de omringende vrije water protonen. In NM-MRI wordt aangenomen dat de paramagnetische aard van NM-ijzercomplexen de T1 van de omringende vrije waterprotonen verkort, wat resulteert in verminderde magnetisatie-overdrachtseffecten, zodat regio’s met een hogere NM-concentratie hyperintense lijken op NM-MRI-scans10. Omgekeerd heeft de witte stof rond de SN een hoog macromoleculair gehalte, wat resulteert in grote magnetisatie-overdrachtseffecten, zodat deze gebieden hypointense lijken op NM-MRI-scans, waardoor een hoog contrast tussen het SN en de omliggende witte stof ontstaat.

In de SN kan NM-MRI een marker van dopaminerge celverlies11 en dopaminesysteemfunctie12 bieden. Deze twee processen zijn relevant voor verschillende neuropsychiatrische aandoeningen en worden ondersteund door een enorme hoeveelheid klinisch en preklinisch werk. Afwijkingen in de dopaminefunctie zijn bijvoorbeeld op grote schaal waargenomen bij schizofrenie; in vivo studies met positronemissietomografie (PET) hebben een verhoogde striatale dopamine-afgifteaangetoond 13,14,15,16 en een verhoogde dopaminesynthesecapaciteit 17,18,19,20,21,22 . Bovendien hebben postmortale studies aangetoond dat patiënten met schizofrenie verhoogde niveaus van tyrosinehydroxylase hebben – het snelheidsbeperkende enzym dat betrokken is bij dopaminesynthese – in de basale ganglia23 en SN24,25.

Verschillende studies hebben patronen van dopaminerge celverlies onderzocht, met name bij de ziekte van Parkinson. Postmortemstudies hebben aangetoond dat de gepigmenteerde dopaminerge neuronen van de SN de primaire plaats zijn van neurodegeneratie bij de ziekte van Parkinson26,27, en dat, hoewel SN-celverlies bij de ziekte van Parkinson niet gecorreleerd is met celverlies bij normale veroudering28, het is gecorreleerd met de duur van de ziekte29 . In tegenstelling tot de meeste methoden voor het onderzoeken van het dopaminerge systeem, maken de niet-invasiviteit, kosteneffectiviteit en het ontbreken van ioniserende straling NM-MRI een veelzijdige biomarker30.

Het NM-MRI-protocol dat in dit artikel wordt beschreven, is ontwikkeld om zowel de reproduceerbaarheid binnen als over het onderwerp van NM-MRI te vergroten. Dit protocol zorgt voor volledige dekking van het SN ondanks de beperkte dekking van NM-MRI-scans in de inferieur-superieure richting. Het protocol maakt gebruik van sagittale, coronale en axiale driedimensionale (3D) T1-gewogen (T1w) afbeeldingen en de stappen moeten worden gevolgd om de juiste plaatsing van de slice stack te bereiken. Het protocol dat in dit artikel wordt beschreven, is gebruikt in meerdere onderzoeken31,32 en is uitgebreid getest. Wengler et al. voltooiden een studie naar de betrouwbaarheid van dit protocol waarbij NM-MRI-beelden twee keer werden verkregen in elke deelnemer gedurende meerdere dagen32. Intra-class correlatiecoëfficiënten toonden een uitstekende test-hertest betrouwbaarheid van deze methode voor regio van belang (ROI) -gebaseerde en voxelwise analyses, evenals een hoog contrast in de afbeeldingen.

Protocol

OPMERKING: Het onderzoek dat is uitgevoerd om dit protocol te ontwikkelen, is uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van de New York State Psychiatric Institute Institutional Review Board (IRB # 7655). Eén onderwerp werd gescand voor het opnemen van de protocolvideo en schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen. Raadpleeg de tabel met materialen voor meer informatie over de MRI-scanner die in dit protocol wordt gebruikt. 1. MRI-acquisitieparameters <o…

Representative Results

Figuur 4 toont de representatieve resultaten van een 28-jarige vrouwelijke deelnemer zonder psychiatrische of neurologische aandoeningen. Het NM-MRI-protocol zorgt voor volledige dekking van het SN, bereikt door stap 2 van het protocol beschreven in figuur 1 te volgen, en bevredigende NM-MRI-beelden door stap 3 van het protocol te volgen. Uitstekend contrast tussen de SN en naburige witte stofgebieden met een verwaarloosbare NM-concentratie (d.w.z. crus cerebri)…

Discussion

Het dopaminerge systeem speelt een cruciale rol bij gezonde cognitie en neuropsychiatrische stoornissen. De ontwikkeling van niet-invasieve methoden die kunnen worden gebruikt om het dopaminerge systeem in vivo herhaaldelijk te onderzoeken, is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van klinisch zinvolle biomarkers. Het hier beschreven protocol bevat stapsgewijze instructies voor het verkrijgen van NM-MRI-beelden van goede kwaliteit van de SN, inclusief plaatsing van het NM-MRI-volume en kwaliteitscontroles om …

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Dr. Horga kreeg steun van het NIMH (R01-MH114965, R01-MH117323). Dr. Wengler kreeg steun van NIMH (F32-MH125540).

Materials

3T Magnetic Resonance Imaging General Electric GE SIGNA Premier with 48-channel head coil

References

  1. Zecca, L., et al. New melanic pigments in the human brain that accumulate in aging and block environmental toxic metals. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (45), 17567-17572 (2008).
  2. Zucca, F. A., et al. The neuromelanin of human substantia nigra: physiological and pathogenic aspects. Pigment Cell Research. 17 (6), 610-617 (2004).
  3. Sulzer, D., et al. Neuromelanin biosynthesis is driven by excess cytosolic catecholamines not accumulated by synaptic vesicles. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (22), 11869-11874 (2000).
  4. Cowen, D. The melanoneurons of the human cerebellum (nucleus pigmentosus cerebellaris) and homologues in the monkey. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 45 (3), 205-221 (1986).
  5. Zecca, L., et al. The absolute concentration of nigral neuromelanin, assayed by a new sensitive method, increases throughout the life and is dramatically decreased in Parkinson’s disease. FEBS Letters. 510 (3), 216-220 (2002).
  6. Sulzer, D., et al. Neuromelanin detection by magnetic resonance imaging (MRI) and its promise as a biomarker for Parkinson’s disease. NPJ Parkinson’s Disease. 4 (1), 11 (2018).
  7. Zucca, F. A., et al. Neuromelanin organelles are specialized autolysosomes that accumulate undegraded proteins and lipids in aging human brain and are likely involved in Parkinson’s disease. NPJ Parkinson’s Disease. 4 (1), 17 (2018).
  8. Chen, X., et al. Simultaneous imaging of locus coeruleus and substantia nigra with a quantitative neuromelanin MRI approach. Magnetic Resonance Imaging. 32 (10), 1301-1306 (2014).
  9. Sasaki, M., et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging of locus ceruleus and substantia nigra in Parkinson’s disease. Neuroreport. 17 (11), 1215-1218 (2006).
  10. Trujillo, P., et al. Contrast mechanisms associated with neuromelanin-MRI. Magnetic Resonance in Medicine. 78 (5), 1790-1800 (2017).
  11. Kitao, S., et al. Correlation between pathology and neuromelanin MR imaging in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Neuroradiology. 55 (8), 947-953 (2013).
  12. Cassidy, C. M., et al. Neuromelanin-sensitive MRI as a noninvasive proxy measure of dopamine function in the human brain. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 116 (11), 5108-5117 (2019).
  13. Abi-Dargham, A., et al. Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia: confirmation in a second cohort. American Journal of Psychiatry. 155 (6), 761-767 (1998).
  14. Laruelle, M., et al. Single photon emission computerized tomography imaging of amphetamine-induced dopamine release in drug-free schizophrenic subjects. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (17), 9235-9240 (1996).
  15. Breier, A., et al. Schizophrenia is associated with elevated amphetamine-induced synaptic dopamine concentrations: evidence from a novel positron emission tomography method. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (6), 2569-2574 (1997).
  16. Abi-Dargham, A., et al. Increased baseline occupancy of D-2 receptors by dopamine in schizophrenia. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (14), 8104-8109 (2000).
  17. Hietala, J., et al. Presynaptic dopamine function in striatum of neuroleptic-naive schizophrenic patients. Lancet. 346 (8983), 1130-1131 (1995).
  18. Lindström, L. H., et al. Increased dopamine synthesis rate in medial prefrontal cortex and striatum in schizophrenia indicated by L-(β-11C) DOPA and PET. Biological Psychiatry. 46 (5), 681-688 (1999).
  19. Meyer-Lindenberg, A., et al. Reduced prefrontal activity predicts exaggerated striatal dopaminergic function in schizophrenia. Nature Neuroscience. 5 (3), 267-271 (2002).
  20. McGowan, S., Lawrence, A. D., Sales, T., Quested, D., Grasby, P. Presynaptic dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a positron emission tomographic [18F] fluorodopa study. Archives of General Psychiatry. 61 (2), 134-142 (2004).
  21. Bose, S. K., et al. Classification of schizophrenic patients and healthy controls using [18F] fluorodopa PET imaging. Schizophrenia Research. 106 (2-3), 148-155 (2008).
  22. Kegeles, L. S., et al. Increased synaptic dopamine function in associative regions of the striatum in schizophrenia. Archives of General Psychiatry. 67 (3), 231-239 (2010).
  23. Toru, M., et al. Neurotransmitters, receptors and neuropeptides in post-mortem brains of chronic schizophrenic patients. Acta Psychiatrica Scandinavica. 78 (2), 121-137 (1988).
  24. Perez-Costas, E., Melendez-Ferro, M., Rice, M. W., Conley, R. R., Roberts, R. C. Dopamine pathology in schizophrenia: analysis of total and phosphorylated tyrosine hydroxylase in the substantia nigra. Frontiers in Psychiatry. 3, 31 (2012).
  25. Howes, O. D., et al. Midbrain dopamine function in schizophrenia and depression: a post-mortem and positron emission tomographic imaging study. Brain. 136 (11), 3242-3251 (2013).
  26. Bernheimer, H., Birkmayer, W., Hornykiewicz, O., Jellinger, K., Seitelberger, F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington Clinical, morphological and neurochemical correlations. Journal of the Neurological Sciences. 20 (4), 415-455 (1973).
  27. Hirsch, E., Graybiel, A. M., Agid, Y. A. Melanized dopaminergic neurons are differentially susceptible to degeneration in Parkinson’s disease. Nature. 334 (6180), 345 (1988).
  28. Fearnley, J. M., Lees, A. J. Ageing and Parkinson’s disease: substantia nigra regional selectivity. Brain. 114 (5), 2283-2301 (1991).
  29. Damier, P., Hirsch, E., Agid, Y., Graybiel, A. The substantia nigra of the human brain: II. Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson’s disease. Brain. 122 (8), 1437-1448 (1999).
  30. Horga, G., Wengler, K., Cassidy, C. M. Neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging as a proxy marker for catecholamine function in psychiatry. JAMA Psychiatry. 78 (7), 788-789 (2021).
  31. Wengler, K., et al. Cross-scanner harmonization of neuromelanin-sensitive MRI for multisite studies. Journal of Magnetic Resonance Imaging. , (2021).
  32. Wengler, K., He, X., Abi-Dargham, A., Horga, G. Reproducibility assessment of neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging protocols for region-of-interest and voxelwise analyses. NeuroImage. 208, 116457 (2020).
  33. Griswold, M. A., et al. Generalized autocalibrating partially parallel acquisitions (GRAPPA). Magnetic Resonance in Medicine. 47 (6), 1202-1210 (2002).
  34. vander Pluijm, M., et al. Reliability and reproducibility of neuromelanin-sensitive imaging of the substantia nigra: a comparison of three different sequences. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 53 (5), 712-721 (2020).
  35. Cassidy, C. M., et al. Evidence for dopamine abnormalities in the substantia nigra in cocaine addiction revealed by neuromelanin-sensitive MRI. American Journal of Psychiatry. 177 (11), 1038-1047 (2020).
  36. Wengler, K., et al. Association between neuromelanin-sensitive MRI signal and psychomotor slowing in late-life depression. Neuropsychopharmacology. 46, 1233-1239 (2020).
  37. Biondetti, E., et al. Spatiotemporal changes in substantia nigra neuromelanin content in Parkinson’s disease. Brain. 143 (9), 2757-2770 (2020).
  38. Shibata, E., et al. Use of neuromelanin-sensitive MRI to distinguish schizophrenic and depressive patients and healthy individuals based on signal alterations in the substantia nigra and locus ceruleus. Biological Psychiatry. 64 (5), 401-406 (2008).
  39. Fabbri, M., et al. Substantia nigra neuromelanin as an imaging biomarker of disease progression in Parkinson’s disease. Journal of Parkinson’s Disease. 7 (3), 491-501 (2017).
  40. Matsuura, K., et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease and multiple system atrophy. European Neurology. 70 (1-2), 70-77 (2013).
  41. Watanabe, Y., et al. Neuromelanin magnetic resonance imaging reveals increased dopaminergic neuron activity in the substantia nigra of patients with schizophrenia. PLoS One. 9 (8), 104619 (2014).

Play Video

Cite This Article
Salzman, G., Kim, J., Horga, G., Wengler, K. Standardized Data Acquisition for Neuromelanin-Sensitive Magnetic Resonance Imaging of the Substantia Nigra. J. Vis. Exp. (175), e62493, doi:10.3791/62493 (2021).

View Video