Summary
POCTカードベースの白血球分析装置を用いて末梢血白血球を測定するためのプロトコルがここに提示される。同じ血液サンプルを2つの自動血液分析装置でテストし、結果の一貫性と精度を評価しました。結果は、評価された分析装置が基準系と良好な相関を有することを示した。
Abstract
白血球(WBC)は体内の炎症の重要な指標であり、細菌感染とウイルス感染を区別するのに役立ちます。現在、中国のほとんどの一次医療機関は血液検査技術の採用率が低く、一次医療センターでは、高い価格性能比と容易な操作性を備えた血液学検出システムが緊急に必要とされています。本稿では、全血中の好中球、リンパ球、中間群細胞(好酸球、好塩基球、単球を含む)などのWBC指標を検出するために使用したポイントオブケア検査(POCT)カードベースの白血球分析装置(評価システム)の原理と操作手順を紹介します。評価されたシステムからの結果を、2つの市販の自動血液分析装置(基準系)からのものと比較した。評価されたシステムと市販の参照系との間の相関および一貫性を分析した。結果は、評価および参照系によって検出されたWBC数および顆粒球の数が強い正の相関(それぞれrs =0.972および0.973)を示し、リンパ球の数は比較的低い相関(rs= 0.851)を示した。Bland-Altmanプロットは、評価されたシステムと参照系によって検出された値間の主要な差が一致の95%限界(LoA)以内であることを示し、2つのシステムが良好に一致していることを示しています。結論として、評価されたシステムは、優れた相関性、堅牢な一貫性、および広く使用されている自動血液分析装置の結果との信頼性の高い比較を有する。これは、全自動5カテゴリー血液分析装置が利用できない一次医療機関、特にCOVID-19の正規化された予防および制御期間中のWBC検出に最適です。
Introduction
白血球(WBC)数または鑑別は、身体の炎症を反映するための重要な指標であり、細菌感染とウイルス感染を区別することができる。WBC分析は、フォローアップ診断および治療を導くのにも役立つ1.現在、5分類の全自動血液分析装置は、自動であり、高効率であり、正確で信頼性の高い結果をもたらし、検査技師の作業強度を効果的に低減するため、大中規模の医療ユニットで広く使用されています。臨床検査において重要な役割を果たしている2,3。しかし、地域医療センターや私立診療所などのほとんどの一次医療機関は、血液分析装置の採用率が低い。中国における臨床検査室建設に関する全国的な多施設研究によると、検査室の規模が小さいこと、人材の伝播が不十分であること、科学技術の地方への普及など、一次医療機関の検査室建設は不十分である4。
2019年12月以来、COVID-19は世界中に広がり始め、世界的なパンデミックに発展しました。「流行後の時代」には、流行状況の正常化された予防と制御措置を実施するための一連の国家政策が提案されています。一次医療機関の研究室は、草の根の診断・治療や疾病の予防・管理において重要な役割を果たしています。これは、流行状況における防御と制御の最前線であり、COVID-19の予防と制御に不可欠です5。いくつかの研究では、末梢血リンパ球および好中球の検出がCOVID-19患者のスクリーニング、診断、および治療に寄与し、好中球/リンパ球比が重症および重篤なCOVID-19 6,7の臨床的早期警告指標としても使用できることが示されている。さらに、白血球検出は、迅速な報告を提供するという利点を有する。主要な医療機関および医療機関は、白血球検出を広範囲に実施して、感染の疑いのあるものを時間内に検出およびスクリーニングするのに役立ちます。
POCTカードベースの白血球分析装置(評価システム、 材料表を参照)は、ゴールドスタンダード「コールター原理」に基づく3分類の血球分析装置です。評価されたシステムは、1つのWBCヒストグラムと、WBC数、顆粒球数(Gran#)、顆粒球の割合(Gran%)、リンパ球数(Lym#)、リンパ球の割合(Lym%)、中間細胞数(Mid#)、中間細胞の割合(Mid%)を含む7つの血液パラメータの定量分析結果を提供する。カードベースの革新的な技術を採用し、単人検出キットの可用性、液体廃棄物の不在、30秒での高速検出、定期的なメンテナンスの自由、ユーザーフレンドリーな操作などの利点があります。そのため、一次医療機関に特に適しています。本研究は、2つの大規模公立病院の研究所から採取された2つの全自動市販血液分析装置(参照系1および参照系2; 材料表参照)と比較することにより、POCTカード系白血球分析装置の臨床検出性能を評価することを目的とする。
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Protocol
この研究とヒト血液サンプルの使用は、広州医科大学第一附属病院(GYYY-2016-73)の倫理委員会によって承認された。すべての参加者は、独立して、または両親(子供の場合)を通じて書面による同意を与えています。
1. 研究会の基本情報
注:広州医科大学第一附属病院(第1病院)とズニイ医科大学第五附属病院(珠海)を受診した患者から静脈血を採取した。病院1の血液定期検査に使用される機器は基準系1であり、病院2は基準系2を使用する。
- 2021年1月中に1病院(532)と2病院(534)を訪問し、血液定期検査を受けた患者から合計1066の血液サンプルが採取された。
注:患者は無作為に選択され、複数の部門から来て、様々な病気に苦しんでいます。 - 医療記録が不完全な患者、および協力的でない患者、またはインフォームドコンセントを拒否した患者を除外する。血液サンプルが溶血、乳び血、または曇りを示した患者、または血液の量が不十分であったり、24時間以上保存されていたりした患者を除外する。
2. 研究の流れと関心のある測定
注:評価されたシステムは、WBCおよび3つの分類パラメータを決定するために5μLの血液サンプルを必要とする。採血後、評価系及び基準系を血液ルーチン検査に用いた。
- 参照系および評価系を用いて、WBCおよび532および534血液サンプルの3つの分類パラメータをそれぞれ検出する。
- 高度な訓練を受けた技術者が、基準システムで臨床試験を完了した後、選択した血液サンプルにランダムに番号を付け直させます。次に、評価されたシステムを使用してWBCおよび分類パラメータを検出するために、サンプルを別の高度に訓練された技術者に引き渡す。
- 2 つのシステムの結果を明らかにします。
- 3人目の技術者に、評価されたシステムと参照システムの両方で共有されている5つの指標(WBC数、Gran#、Gran%、Lym#、Lym%)を分析してもらいます。
3. 評価対象システムの利用手順
メモ:評価されたシステムは、電気インピーダンス原理(コールター原理)を使用して検出素子中のWBCをカウントします。検査プロトコルは、分析装置の開始、検査準備、採血、試薬混合、サンプル分析、分析装置の電源を切るという6つの部分に分かれています。
- 分析器を起動する
- アナライザー背面の[O/I]電源スイッチを[I]にします。分析器のインジケータランプが点灯していることを確認します。
- ログインダイアログボックスに正しいユーザー名とパスワードを入力し、[ ログイン]をクリックします。システムが自己チェックと起動初期化を自動的に実行し、 サンプル分析 のホームページが表示されることを確認します。
- テストの準備
注:完全な血液サンプル検査には、血液ランセット、溶血試薬、キャピラリーチューブが内部に挿入された定量ピペット、および血球検出モジュールの4つの消耗品が必要です(図1)。- [次のサンプル]をクリックし、性別、名前、その他の臨床情報(必要に応じて)を正しく入力し、適切な参照グループを選択します。[OK]をクリックして情報を保存します。
注:年齢層によって独自の参照間隔があるため、適切な参照グループを選択すると、より適切なアラームプロンプトが表示されます。新生児:1-28日齢;子供: 29 日から 14 歳;成人男性/女性/一般:15歳以上。 - 血球検出モジュールの薄膜を引き裂き、 入退室 倉庫ボタンを押し、血球検出モジュールをオリフィスが外側を向いた状態で機械倉庫に正しく配置します。
- 溶血性試薬シールフィルムを定量ピペットの先端で穿刺する。
- [次のサンプル]をクリックし、性別、名前、その他の臨床情報(必要に応じて)を正しく入力し、適切な参照グループを選択します。[OK]をクリックして情報を保存します。
- 採血
- 毛細血管採血:アルコールに浸した綿棒で左薬指を片道1回消毒します。アルコールが自然に乾いたら、血液ランセットを使用して左薬指の皮膚を穿刺します。
- 最初の一滴の血を静かに絞り出し、綿棒で拭きます。完全な「水滴」を形成するのに十分な血液を絞り出し、定量ピペット内のキャピラリーチューブを使用して5μLの血液サンプルを収集します。
- 静脈採血:定量ピペット内の毛細管を用いて、予め得られた静脈血試料5 μLを採取する。この研究におけるすべての試験は、EDTA-K2抗凝固剤を含む真空容器を用いて各患者から採取した静脈血(5mL)を使用した。30分から24時間以内にすべてのテストを完了します。
- 毛細血管採血:アルコールに浸した綿棒で左薬指を片道1回消毒します。アルコールが自然に乾いたら、血液ランセットを使用して左薬指の皮膚を穿刺します。
- 試薬混合
- 定量ピペットを溶血試薬(2.5 mL)に挿入し、しっかりと押して毛細管から血液サンプルを解放します。
- 毛細管内の血液と溶血試薬を、毛細管内に明らかな赤い血が残らなくなるまで、一定速度で15〜20回逆さまにして混合する。この研究では、血液サンプルを溶血試薬と1:500の割合で混合する。
- サンプル分析
- 蓋を開け、溶液を血球検出モジュールに押し込みます。
- 倉庫の入退室ボタンを押します。血球検出モジュールが倉庫に入ったら、カウントボタンを押します。
メモ: 緑色のインジケータランプが点滅している場合は、アナライザがカウント中であることを示します。血球検出モジュールは、カウント後に自動的に倉庫を出るので、取り外して適切に処分する必要があります。各テストはわずか30秒かかります。 - 分析装置インターフェースで、 OK ボタンを2回クリックして、血球検出モジュールが取り出されたことを確認します。
- アナライザー インターフェイスで、[ 印刷] ボタンをクリックしてテスト結果を印刷します。
- 分析器の電源を切る
- アナライザー インターフェイスで、 シャットダウン ボタンをクリックし、インターフェイスにポップアップするダイアログ ボックスで [ はい ] を選択します。システムがシャットダウン・シーケンスの実行を開始することを確認します。
- シャットダウンシーケンスの完了後、メインフレーム背面の[O/I]スイッチを[O]に設定します。
4. 統計解析
- 一般化極度スチューデント化逸脱(ESD)法を使用して外れ値を検出し、米国臨床検査標準化協会(CLSI)EP9-A3文書8の要件に従ってフォローアップ統計分析のためにこれらの外れ値を排除します。
- 正規分布連続データの平均や標準偏差(SD)などの記述パラメータを計算します。非正規分布データの中央値と25%-75%の四分位範囲。カテゴリデータの度数とパーセンテージ。
- ピアソンχ2検定またはフィッシャーの正確検定を使用して、カテゴリ変数間の関係の程度を決定します。対応のあるサンプルT検定またはマン-ホイットニーU検定を使用して、グループ間の数値データを比較します。
- 2つの系の検出結果の分布と線形関連を散布図で示す。スピアマンのノンパラメトリック相関検定を適用して、量的変数間の関係の程度にアクセスします。Bland-Altmanプロットとクラス内相関係数(ICC)を使用して、2つのシステムによって検出された定量値の一致を検証します。
- 選択した統計ソフトウェアでデータを分析します。p値<0.05は統計的に有意であると見なされます。
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Representative Results
サンプルデータ
合計1066人の患者が、病院1(n = 532)と病院2(n = 534)を含む2つの研究センターに登録された。患者の特性を 表1に示す。男性の割合は49.9%であり、中央値年齢は52歳(32,66歳)である。この研究に登録された患者は、入院患者(51.1%)、外来患者(39.0%)、および身体検査患者(8.4%)で構成されていた。検査対象は、内科(30.6%)、外科(19.1%)、産婦人科(9.0%)、小児科(3.9%)などを訪問した患者からのサンプルでした。
異常な結果(外れ値)の検出
基準系結果を横軸とし、評価系結果を縦軸として、1066サンプルの5つの白血球指数の散布図が得られた(結果は示さず)。疑わしい異常点は、5つの白血球指数の散布図で明らかである。ESD法の結果によると、1066サンプルのうち、WBCカウントに16の外れ値、Gran#に27の外れ値、Gran#に8つの外れ値、Lym#に15の外れ値、Lym%に9つの外れ値がありました。データは、合計で5%未満を占める外れ値を排除した後に分析されました。
評価対象系と参照系における相関分析
図2は、試験結果の散布図とスピアマン相関分析を示す。結果は、WBCカウント、Gran#、Gran%、Lym#、およびLym%が2つのシステム間に良好な線形性と相関性を有することを示している。線形係数 R2 は 0.7759 ~ 0.9676 で、相関係数 rは 0.851 ~ 0.973 です (すべての P 値< 0.001)。WBC と Gran# は 2 つの系の間で最も強い相関関係を示し (R2 = 0.9608 と 0.9676、rスピアマン = 0.972 と 0.973)、Lym# は系間の相関が最も弱い (R2 = 0.7759; rspearman = 0.851)。しかし、中間細胞(Mid#/%)は、参照系においてより小さな分裂(好酸球、好塩基球、単球)に分離されているため、相関と一貫性を評価することができませんでした。
整合性分析
一貫性解析を視覚化するためにBland-Altmanプロットが得られ、±2 SDは一致限界(LoA)としてマークされています。結果を図3に示す。WBCの場合、評価対象系と参照系の差の平均値は0.9 x 109/Lであり、差の95%信頼区間(CI)は-0.7 x 109~2.5 × 109/Lであり、95%CI内に94.48%(992/1050)サンプルがあり、評価対象系で検出されたWBCの結果が参照系とよく一致していることを意味します。Gran#とGran%の場合、評価された系と参照系の差の平均値はそれぞれ0.8 x 109/Lと2.0%であり、差の95%CIはそれぞれ0.7 x 109 ~ 2.2 x109/Lと-7.7%~11.7%です。95%CI内には、それぞれ94.23%(979/1039)および94.99%(1005/1058)のサンプルがあります。Lym# と Lym の場合、95% CI 内には 93.82% (986/1051) および 93.76% (991/1057) のサンプルがあり、平均差値はそれぞれ 0.33 x 109/L および 1.8% です。白血球指数の差の平均値はすべて0を超えており、評価された系の試験結果が参照系の試験結果よりもわずかに高いことを示している。
異なる患者グループにおける相関分析
異なる年齢および性別の患者および異なる部門の患者からのサンプルのWBCカウント結果を比較および分析し、相関について分析した。結果は、評価された系のWBCレベルが参照系のWBCレベルよりも高いことを示した。男性と女性の患者の間に一貫性と相関に有意差はない(ICC:0.97対0.98;rスピアマン:0.98対0.97)。一貫性と相関関係は、表2に示すように、外来患者よりも入院患者の方が優れています(ICC:0.98対0.96;rスピアマン:0.98対0.96)。
図1:評価したシステム及びその支持試薬及び消耗品の代表的な写真。(A) 分析装置はコールターの原理を用いて血液中の白血球を3つの分類で検出する。その小さなサイズ(242 mm x 397 mm x 321 mm)により、輸送が容易になります。(B)限られた支持試薬と消耗品は、室温で保存および使用することができる単人検出キットとしてスーツに組み合わされる。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:評価系および参照系によって検出された5つの白血球指数の散布図。R2 = 線形性係数、rs = スピアマン相関係数(95%CI)、n: サンプルサイズ。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:評価された系および参照系によって検出された5つの白血球指数のBland-Altmanプロット。Y軸は評価された系と参照系の間の測定値の差を表し、X軸は評価された系と参照系によって測定された白血球指数の平均値を表します。連続する黒い線はサンプルのプール全体の平均差分値を表し、破線の黒い線は一致の95%の上限と下限を表します(一致の平均限界±1.96 SD)。ES iは評価されたシステムによって測定された値を示し、RSiは参照システムによって測定された値を示す。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
表1:研究集団の一般データ。 n = サンプルサイズ、IQR = 四分位範囲。P値は、病院1と病院2からのサンプルデータの比較に対応します。カイ二乗検定(χ2)を使用してグループ内のカテゴリ変数間の差を比較し(理論頻度が5未満の場合、フィッシャー正確確率法を使用して較正しました)、t検定またはマンホイットニーU検定を使用してグループ間の数値データを比較しました。 この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。
表2:異なる患者群における評価系および参照系によって検出されたWBC結果の相関分析。 n = サンプルサイズ;IQR = 四分位範囲;ICC = クラス内相関係数 (0.75 >値は良好な信頼性を示します)。rs = スピアマンの相関係数;0.90-1.00、0.70-0.90、0.50-0.70、0.30-0.50、および0-0.30のrsは 、それぞれ、非常に高い、高い、中程度の、低い、および無視できる正の相関を示します。 この表をダウンロードするには、ここをクリックしてください。
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Discussion
現代の検査医学の進歩に伴い、同じ臨床マーカーを同定するために、同じまたは異なる検査室でいくつかの検出技術が利用されるのを見るのが一般的です。その結果、クリニックが検査結果の正確な解釈と判断を下すのを助けるために、検査結果の一貫性にもっと重点を置くべきです。調査によると、三次病院や独立研究所の検査機器の総価値は、一次病院などの医療機関に比べて大幅に高い4。多項目検出、高精度、安定性、検出フラックスが大きいという利点はありますが、高価、大型・重厚、複雑な操作、多くの試薬が必要、プロ品質のオペレーターへの需要が高いなどの欠点があり、一次医療機関には不向きです。検出機器および装置の開発は、自動化、インテリジェンス、標準化、パーソナライゼーション、および小型携帯性の方向に絶えず発展しています9.POCT検査装置の利点は、適時性が高く、軽量で持ち運びが容易であること、メンテナンスがないことなど、大型血液分析装置の欠点を補い、一次医療機関によってより容易に受け入れられる10。異なる試験機器による同一試験片と項目の試験結果の比較可能性を実現することが、ラボ品質管理11の核心的な内容である。しかし、POCT血液分析装置と類似の臨床製品との間の相関関係および一貫性を評価する研究はほとんどない。
本研究の患者は、中国の広州市(第1病院)と珠海市(第2病院)の2つのセンターから無作為に募集された。両センター間で男女比に有意差はなかった。登録患者は、身体検査のために病院を訪れた人、内科、外科、産婦人科、小児科、救命救急科などの外来患者と入院患者でした。病院1の患者の年齢中央値は、病院2の年齢よりも有意に高い(58(37,68)対46(31,63)。 P < 0.001)。第1病院は呼吸器疾患の国家的基幹専門病院であり、ほとんどの患者が高齢者に影響を与える可能性が高い呼吸器疾患に罹患している12。加齢に関する科学的研究によると、病院1の65歳以上の人の割合は、病院2のそれよりも高いことがわかりました(6.67%対5.01%)13。
顆粒球数には2.5%を占めるいくつかの外れ値がありますが、すべての項目の外れ値は5%未満であり、許容範囲内です。評価された系および参照系の試験結果の線係数R2はすべて0.75より大きく、2つの系の線形回帰直線は良好な線形適合度を有し、白血球数および好中球数は良好な線形適合度を有することを示す。2つの系で検出された白血球数と顆粒球数(それぞれrs=0.972および0.973)の間に最も強い相関が認められ、続いて顆粒球パーセンテージおよびリンパ球パーセンテージ(それぞれrs=0.939および0.932)、およびリンパ球数(rs=0.851)が続いた。報告された研究と同様に、白血球計数に対するPOCTシリーズ機器の効果は、分類された指標14の結果よりも優れています。さらに、2つの系の試験データの差のBland-Altmanプロットは、ほとんどの試験点が95%の一貫性限界内にあることを示し、評価系と参照系の試験結果が良好に一致していることを示しています。その結果、リンパ球のコンシステンシー分析はWBCや顆粒球のそれよりもわずかに低いことが示されたが、リンパ球の相関係数は依然として0.85を超えており、リンパ球を検出する際にも2つの系が良好な一貫性を有することを意味する。一方、Bland-Altmanプロットは、評価されたシステムの検定結果が参照系の検定値よりわずかに高いことを示しています。これは、評価されたシステムの体系的なエラーが原因であり、全体的な結果が高くなっているためではないかと推測されます。まず、テストを開始する前に、アナライザーが正しく配置されているかどうかを慎重に確認する必要があります。たとえば、楽器の周囲は壁や障害物から一定の距離(≥20 cm)に保ち、楽器が置かれるスペースは換気がよくなければなりません。第二に、RチームとDチームは、システムの内部パラメータを調整してシステマティックエラーを修正することもできます。
新規なカードベースのPOCT白血球検出システムは、電気インピーダンス原理を使用して白血球とその体積分布を検出する15,16。血球と電解液の電気伝導率の違いを利用して、体積サイズの異なる血液細胞が計数穴を通過すると、穴の内外の電流や電圧に変化が生じ、パルス電圧を形成することがあります。このパルス電圧は血球の数に匹敵し、体積サイズに対応するため、間接的に血球群を区別し、それらを別々にカウントします。評価された分析装置を用いた白血球検出におけるいくつかの重要なステップに注意を払う必要があり、これは試験結果の精度と密接に関連している。まず、血液を採取するときは、検査結果に影響を与える可能性のある過剰な組織液が含まれている可能性があるため、血液の最初の滴を滅菌乾燥綿棒で拭き取る必要があります。第二に、毛細管で第2滴の血液を採取した後、採取した血液試料量が正確に5μであることを確認するために、管の外側に付着した血液を拭き取るべきである L.In さらに、血液試料と溶血試薬を完全に混合すべきである。同時に、すべての溶液が血球検出モジュールに完全に押し込まれていることを確認します。
このPOCTシステムは、低コスト、簡単な操作、迅速であること、毎日のメンテナンスが不要であることなどの優れた利点により、外来患者センターやプライマリ医療ユニットでの使用に非常に適しており、現在の臨床アプリケーション4の重要な補足です。このシステムの適用は、中国のすべての発展途上地域のすべての主要医療機関における血液定期検査をカバーすることができ、疾患、特に感染症および血液疾患の早期スクリーニングにとって重要な臨床的意義を有する17,18。しかし、重要な制限は、白血球が3つのカテゴリー(好中球、リンパ球、中間細胞)にしか分類できないことである。将来的には、正確な診断の目的を達成するために、システムの分類能力をさらに向上させる必要があります。
結論として、新規な白血球分析装置として、POCT白血球分析装置は、ポータブル、低コスト、簡単な操作、迅速かつ正確な検出であるという利点を有する。クリニックで広く使用されている自動血液分析装置との良好な相関、強い一貫性、および信頼性の高い比較を示し、したがって、一次医療ユニットでの使用に適しています。
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Disclosures
著者らは開示するものは何もありません。
Acknowledgments
本研究は、中国広東省医学科学研究財団(A2019224)の支援を受けた。資金提供グループは、研究デザイン、データ分析、原稿作成、出版の決定に同意した。この研究のための他の資金は受け取られなかった。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Blood cell detection module | Chuanghuai Medical Technology Co., Ltd.(Shenzhen, China) | consumables for evaluated system | |
| Blood lancet | Chuanghuai Medical Technology Co., Ltd.(Shenzhen, China) | consumables for evaluated system | |
| Hemolytic reagent | Chuanghuai Medical Technology Co., Ltd.(Shenzhen, China) | consumables for evaluated system | |
| IBM SPSS Statistics 25 | International Business Machines Corp., Armonk, NY | Software for data analysis | |
| MedCalc 11.4.2.0 | 2021 MedCalc Software Ltd | Software for data analysis | |
| Microsoft Excel 2019 | Microsoft | Software for data analysis | |
| Point-of-care testing (POCT) card-based leukocyte analyzer | Chuanghuai Medical Technology Co., Ltd.(Shenzhen, China) | CX-2000 | Evaluated system |
| Quantitative pipette with capillary tube inside | Chuanghuai Medical Technology Co., Ltd.(Shenzhen, China) | consumables for evaluated system | |
| Siemens fully automatic hematology analyzer and its related reagents and consumables | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | ADVIA 2120i | Reference system 2 |
| UniCel DxH 800 Coulter Cellular Analysis System and its related reagents and consumables | Beckman Coulter, Inc. | DxH 800 | Reference system 1 |
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