Um procedimento para estudar a recaída induzida pelo estresse da busca de heroína após a abstinência imposta pela punição

Summary

Um procedimento que demonstra uma robusta recaída induzida por privação alimentar aguda à heroína em busca de abstinência após a abstinência imposta pela punição é descrita. Um modelo de abstinência imposta pela punição foi implementado com sucesso usando o cronograma de busca e ação para a autoadministração da heroína. Os testes de busca de heroína são realizados após 24 horas de estresse de privação alimentar.

Abstract

O procedimento de abstinência imposta pela punição modela a abstinência auto-imposta que os humanos iniciam devido às consequências adversas associadas ao consumo de drogas. Este modelo tem sido implementado em experimentos usando diferentes tipos de substâncias de abuso, como metanfetamina, cocaína e álcool. No entanto, a abstinência induzida por punição em animais treinados com heroína não foi demonstrada. Além disso, o estresse agudo é um gatilho chave para a recaída em humanos e modelos animais. Foi demonstrado anteriormente que a privação aguda de alimentos induziu robustamente a reintegração de cocaína e heroína extintas. O procedimento descrito aqui pode ser usado para avaliar os efeitos da exposição aguda ao estresse na heroína em busca de abstinência após a abstinência imposta pela punição. Um total de 8 ratos foram implantados com cateteres intravenosos crônicos (i.v.) e treinados para auto-administrar heroína (0,1 mg/kg/infusão) por 18 dias sob um cronograma acorrentado. Completar o link de busca deu acesso à alavanca de tomada, que foi emparelhada com uma infusão de heroína. A alavanca de busca foi programada com um intervalo variável de 60 de reforço (VI60), e a alavanca de tomada foi programada com um cronograma de reforço de relação 1 fixa (FR1). Após o treinamento de autoadministração, um leve choque no pé foi entregue em 30% dos links de busca completas em vez da extensão da alavanca de tomada. A intensidade do footshock aumentou 0,1 mA por sessão diária de 0,2 mA para 1,0 mA. Os testes de busca de heroína foram realizados após 24h de privação alimentar (DF) ou condições saciadas. Ratos sob condição aguda de privação alimentar aumentaram robustamente a busca de heroína após a abstinência imposta pela punição.

Introduction

A recaída é o problema mais desafiador no tratamento do uso de drogas ^1,2. No entanto, apenas um punhado de tratamentos farmacológicos são aprovados para ajudar a evitar a recaída em humanos³. A epidemia de opioides que a América do Norte enfrenta atualmente é um exemplo marcante disso, e exige considerar diferentes abordagens sobre modelos animais de recaída aos opioides.

O estresse agudo tem se mostrado um gatilho chave para a recaída em humanos⁴. Um estressor ambiental que muitas vezes está associado ao vício em drogas é a privação de alimentos. Os usuários de drogas muitas vezes optam por alocar recursos para a obtenção de drogas em vez de alimentos. O déficit calórico mostrou-se correlacionado com maior recaída ao uso^{de cigarros 5} e álcool⁶. Devido a questões éticas e práticas, modelos animais foram desenvolvidos ao longo das últimas décadas para facilitar a pesquisa no campo. Em modelos animais, a privação aguda de alimentos tem sido demonstrada para restabelecer robustamente a heroína extinta em busca^{de 7}. Atualmente, a maioria dos modelos animais de recaída baseia-se em procedimentos de abstinência que não são representativos da abstinência humana (por exemplo, modelos baseados em extinção) ou abrangem apenas a pequena porcentagem de usuários de drogas que são forçados a se abster devido ao encarceramento ou tratamento de internação (por exemplo, modelos de abstinência forçada). A principal razão pela qual os usuários de drogas optam por abster-se são as consequências negativas associadas à busca e tomada de^{drogas 8}. A abstinência imposta pela punição é um modelo animal que imita as consequências negativas associadas à busca de drogas na abstinência auto-imposta em humanos. Este modelo introduz um estímulo aversivo, por exemplo, um leve choque de pés, com busca ou tomada de drogas, o que leva o animal a parar de tomar a droga voluntariamente. Outro procedimento que incorpora consequências negativas para a busca de drogas é o modelo de conflito de barreiras elétricas para abstinência de drogas e recaída⁹. O rato deve atravessar uma barreira elétrica para executar o comportamento operante ligado à autoadministração de drogas. O modelo foi utilizado com sucesso para demonstrar abstinência voluntária e recaída para psicostimulantes e drogas opioides^10,11. No entanto, sob o procedimento de barreira elétrica, os esforços de busca de drogas estão sempre associados a um evento aversivo, ao contrário da condição humana. Além disso, o consumo de drogas em si pode se sobrepor com o choque elétrico do pé à medida que o animal retorna à área segura após a infusão cruzando a barreira novamente.

A abstinência imposta pela punição tem sido usada com outras drogas de abuso, como cocaína¹², álcool¹³, metanfetamina¹⁴, remifentanil¹⁵, mas nunca foi aplicada a animais treinados com heroína. O modelo tem sido usado para estudar a recaída induzida pela escoração¹⁴ e pistas associadas a drogas¹⁶, mas não foi integrado a um procedimento de recaída induzido pelo estresse. O procedimento descrito aqui é usado para demonstrar recaída aguda induzida por privação alimentar à heroína em busca de abstinência imposta por punição em ratos machos.

Protocol

Todos os ratos são tratados de acordo com as diretrizes do Conselho Canadense de Cuidados com Animais. A aprovação de todos os procedimentos experimentais foi concedida pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade de Concórdia. 1. Animais Adquira ratos Long Evans pesando 275-300 g (machos) ou 225-250 g (fêmeas). Ratos de casa dupla em gaiolas plásticas padrão com roupa de cama corncob e papel picado até a cirurgia. Mantenha os ratos em …

Representative Results

Ratos machos demonstraram um aumento nas prensas de alavanca de busca à medida que o cronograma de reforço aumentava ao longo dos dias de treinamento, e um número confiável e consistente de infusões de heroína durante os dias de treinamento (Figura 1). Durante a punição, os ratos diminuíram o número de pressões e infusões de alavanca de busca com o aumento da intensidade do choque dos pés ao longo de 8 dias de punição (Figura 2). A condição de p…

Discussion

Há duas demonstrações importantes neste jornal. Primeiro, a validação da abstinência imposta pela punição usando a busca e a cadeia com heroína. Em segundo lugar, foi demonstrado que a recaída induzida pelo estresse poderia ser observada em um procedimento de abstinência imposta por punição. Estas são demonstrações importantes porque (i) O procedimento de abstinência induzido pela punição imita mais de perto a condição humana, pois resulta em abstinência voluntária, ou seja, não devido à extinç?…

Materials

Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL	MERIAL Canada, Inc.	1938126	anti-inflammatory drug
Balance arm	Coulbourn Instruments	H29-01
Cannulae (22 G, 5-up)	Plastics One	C313G-5up
Environment connection board & Linc cable	Coulbourn Instruments	H03-04
Fixed speed infusion pump (3.3 RPM)	Coulbourn Instruments	A73-01-3.3
GE Marine Silicon	GE	SE-1134
Graphic State Notation 3	Coulbourn Instruments	GS3	Software
Habitest universal Linc	Coulbourn Instruments	H02-08
Heroin HCl	National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
House light-Rat	Coulbourn Instruments	H11-01R
Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL	Fresenius Kabi Canada Ltd	2237518
Liquid Swivels, Plastic, 22 G	Lomir Biomedical, Inc.	RSP1
Rat test cage	Coulbourn Instruments	H10-11R-TC	Operant conditioning chambers
Retractable lever-Rat	Coulbourn Instruments	H23-17RA
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037)	Fisher Scientific (Canada)	1118915A
Single high-bright cue-Rat	Coulbourn Instruments	H11-03R
Sound attenuation boxes	Concordia University	Home made
Stainless steal grid floor	Coulbourn Instruments	H10-11R-TC-SF
System controller 2	Coulbourn Instruments	SYS CTRL 2
System power base	Coulbourn Instruments	H01-01
Tone module 2.9 KHz	Coulbourn Instruments	H12-02R-2.9
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060)	VWR	63018-044