Miniatyrgrisen: En stor dyremodell for forskning på cochleaimplantater
Summary
Miniatyrgriser (mini-griser) er en ideell stor dyremodell for forskning på cochleaimplantater. Cochleaimplantasjonskirurgi hos minigriser kan brukes til å gi innledende bevis på sikkerheten og potensiell ytelse av nye elektrodearrayer og kirurgiske tilnærminger i et levende system som ligner på mennesker.
Abstract
Cochleaimplantater (CI) er den mest effektive metoden for å behandle personer med alvorlig til omfattende sensorinevralt hørselstap. Selv om CI brukes over hele verden, finnes det ingen standardmodell for å undersøke elektrofysiologi og histopatologi hos pasienter eller dyremodeller med CI eller for evaluering av nye modeller av elektroderader. En stor dyremodell med cochlea-egenskaper som ligner på menneskers, kan gi en forsknings- og evalueringsplattform for avanserte og modifiserte arrays før de brukes hos mennesker.
Derfor etablerte vi standard CI-metoder med Bama minigriser, hvis anatomi i det indre øret er svært lik den hos mennesker. Arrays designet for menneskelig bruk ble implantert i mini gris cochlea gjennom en rund vindusmembran, og en kirurgisk tilnærming fulgte som var lik den som ble brukt til menneskelige CI-mottakere. Array innsetting ble etterfulgt av fremkalt compound action potential (ECAP) målinger for å evaluere funksjonen til hørselsnerven. Denne studien beskriver utarbeidelsen av dyret, kirurgiske trinn, arrayinnsetting og intraoperative elektrofysiologiske målinger.
Resultatene indikerte at det samme CI-et som ble brukt til mennesker, lett kunne implanteres i mini-griser via en standardisert kirurgisk tilnærming og ga lignende elektrofysiologiske utfall som målt hos menneskelige CI-mottakere. Mini-griser kan være en verdifull dyremodell for å gi innledende bevis på sikkerheten og potensiell ytelse av nye elektrodearrayer og kirurgiske tilnærminger før de brukes på mennesker.
Introduction
Ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) er over 1 milliard mennesker i fare for hørselstap globalt, og det anslås at innen 2050 vil en av fire personer lide hørselstap1. I løpet av de siste 2 tiårene har CI vært den mest effektive intervensjonen for personer med permanent alvorlig og alvorlig sensorinevralt hørselstap (SNHL). En CI konverterer fysiske signaler av lyd til bioelektriske signaler som stimulerer spiralganglion nevroner (SGNs), omgå hårceller. Over tid har indikasjonene på CI blitt utvidet slik at de nå inkluderer personer med gjenværende hørsel, ensidig hørselstap og svært gamle eller unge mennesker 2,3,4. I mellomtiden har helt implanterbare CI-er og avanserte arrays blitt utviklet5. Det er imidlertid ingen økonomisk gjennomførbar stor dyremodell for å undersøke elektrofysiologien og histopatologien til det indre øret med en CI. Denne mangelen på en stor dyremodell begrenser forskning som søker å forbedre CI og få innsikt i den elektrofysiologiske effekten av CI på det indre øret.
Flere gnagerdyrmodeller har blitt brukt i CI-forskning, for eksempel mus6, gerbil7, rotte8 og marsvin9; Imidlertid er egenskapene til morfologi og elektrofysiologiske responser forskjellige fra det hos mennesker. Cochlear strukturer av dyremodeller som tradisjonelt brukes til CI-studier, som katter, marsvin og andre dyr, skiller seg sterkt fra menneskelige cochleastrukturer10. Selv om array-innsetting har blitt utført på katter11 og kaniner12, på grunn av deres mindre sneglehus, ble dette gjort med arrays som ikke var designet for bruk hos mennesker. Flere store dyremodeller har også blitt utforsket for CI. Lam egner seg godt som treningsmodell for atraumatisk cochleaimplantasjon, men den mindre størrelsen på sneglehuset gjør full array-innsetting umulig13. Primater kan være de mest egnede dyrene for CI-forskning på grunn av deres anatomiske likhet med mennesker14,15; Imidlertid er seksuell modenhet av aper forsinket (4-5 år), svangerskapet er opptil ca. 165 dager, og hver kvinne produserer vanligvis bare ett avkom per år16. Disse grunnene, og de dyre kostnadene, hindrer den omfattende anvendelsen av primater i CI-forskning.
I motsetning til dette når griser seksuell modenhet på 5-8 måneder og har en drektighetstid på ~ 114 dager, noe som gjør griser mer tilgjengelige for CI-forskning som en stor dyremodell16. Bama minigriser (minigriser) stammer fra en liten griseart i Kina i 1985, hvis genetiske bakgrunn er godt forstått. De er preget av en iboende liten størrelse, tidlig seksuell modenhet, rask avl og enkel ledelse17. Minigrisen er en ideell modell for otologi og audiologi på grunn av dens likhet med mennesker i morfologi og elektrofysiologi18. Scala tympani-lengden på en Bama mini-gris er 38,58 mm, som er nær 36 mm lengden hos mennesker10. Mini-gris cochlea har 3,5 svinger, som ligner på 2,5-3 svinger sett hos mennesker10. I tillegg til morfologi er elektrofysiologien til Bama minigriser også svært lik den hos mennesker18. Derfor, i denne studien, satte vi inn arrays designet for menneskelig bruk i mini-gris cochlea via den runde vindusmembranen og fulgte en lignende kirurgisk tilnærming til den som brukes hos menneskelige CI-mottakere. Intraoperative ECAP-målinger ble brukt for å evaluere prosedyren. Prosessen vi beskriver her, kan brukes både til preklinisk translasjonsforskning knyttet til CI og som en plattform for beboeropplæring.
Protocol
Representative Results
Discussion
Rundt 15 % av verdens befolkning har en viss grad av hørselstap, og over 5 % har deaktivert hørselstap21. CI-tilbudet er den mest effektive behandlingen for både voksne og pediatriske pasienter med alvorlig og omfattende sensorinevralt hørselstap. Som den første vellykkede implanterbare hjernenervestimulatoren har CI-er i løpet av de siste 2 tiårene tilbudt tusenvis av personer med hørselstap muligheten til å vende tilbake til lydens verden og (re)integrere seg i storsamfunnet. Selv om CI…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denne studien ble finansiert av tilskudd fra National Natural Science Foundation of China (Nos. 81970890) og Chongqing Scientific Research Institution Performance incentive project (nr. 19540). Vi takker Anandhan Dhanasingh og Zhi Shu fra MED-EL-selskapet for støtten.
Materials
| 0.5 mm diamond burr | |||
| 1 mm diamond burr | |||
| 5 mm diamond burr | |||
| 2-0 suture silk | |||
| 3D Slicer image computing platform | 3D reconstruction of CT image | ||
| Alcohol | |||
| Bipolar cautery | |||
| Bipolar electrocoagulation | Stop bleeding | ||
| CI designed for human use (CONCERTO FLEX28) | MED-EL | Concerto F28 | |
| Dressing forceps | |||
| ECG monitor | |||
| Iodine tincture | |||
| Isoflurane | 3.6 mL/h | ||
| Laryngoscope | |||
| MAESTRO Software | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Micro forceps | |||
| Micro spatula | |||
| Mosquito forceps | |||
| Needle holder | |||
| Needle probe | |||
| Negative pressure suction device | |||
| Otological surgical instruments | |||
| Respiratory Anesthesia Machine | |||
| Scalpel with blade No. 15 | |||
| Scissors | |||
| Shaver | |||
| Stimulation device (MAX Programming Interface) | MED-EL | Measure ECAP responses | |
| Surgery microscope | Leica | ||
| Surgical drill | |||
| Surgical Power Device | |||
| Tiletamine and zolazepan | 10-15 mg/kg | ||
| Tissue forceps | |||
| Trachea cannula |
References
- World report on hearing. World Health Organization Available from: https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing (2021)
- Lee, S. Y., et al. Natural course of residual hearing preservation with a slim, modiolar cochlear implant electrode array. American Journal of Otolaryngology. 43 (2), 103382 (2022).
- Lorens, A., et al. Binaural advantages in using a cochlear implant for adults with profound unilateral hearing loss. Acta Oto-Laryngologica. 139 (2), 153-161 (2019).
- Lally, J. W., Adams, J. K., Wilkerson, B. J. The use of cochlear implantation in the elderly. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 27 (5), 387-391 (2019).
- Rhodes, R. M., Tsai Do, B. S. Future of implantable auditory devices. Otolaryngologic Clinics of North America. 52 (2), 363-378 (2019).
- Colesa, D. J., et al. Development of a chronically-implanted mouse model for studies of cochlear health and implant function. Hearing Research. 404, 108216 (2021).
- Toulemonde, P., et al. Evaluation of the efficacy of dexamethasone-eluting electrode array on the post-implant cochlear fibrotic reaction by three-dimensional immunofluorescence analysis in Mongolian gerbil cochlea. Journal of Clinic Medicine. 10 (15), 3315 (2021).
- King, J., Shehu, I., Roland, J. T., Svirsky, M. A., Froemke, R. C. A physiological and behavioral system for hearing restoration with cochlear implants. Journal of Neurophysiology. 116 (2), 844-858 (2016).
- Chen, M., Min, S., Zhang, C., Hu, X., Li, S. Using extracochlear multichannel electrical stimulation to relieve tinnitus and reverse tinnitus-related auditory-somatosensory plasticity in the cochlear nucleus. Neuromodulation. , (2021).
- Yi, H., et al. Miniature pigs: A large animal model of cochlear implantation. American Journal of Translational Research. 8 (12), 5494-5502 (2016).
- Vollmer, M., Beitel, R. E., Schreiner, C. E., Leake, P. A. Passive stimulation and behavioral training differentially transform temporal processing in the inferior colliculus and primary auditory cortex. Journal of Neurophysiology. 117 (1), 47-64 (2017).
- Sunwoo, W., Delgutte, B., Chung, Y. Chronic bilateral cochlear implant stimulation partially restores neural binaural sensitivity in neonatally-deaf rabbits. The Journal of Neuroscience. 41 (16), 3651-3664 (2021).
- Mantokoudis, G., et al. Lamb temporal bone as a surgical training model of round window cochlear implant electrode insertion. Otology & Neurotology. 37 (1), 52-56 (2016).
- de Abajo, J., et al. Effects of implantation and reimplantation of cochlear implant electrodes in an in vivo animal experimental model (Macaca fascicularis). Ear and Hearing. 38 (1), 57-68 (2017).
- Johnson, L. A., Della Santina, C. C., Wang, X. Temporal bone characterization and cochlear implant feasibility in the common marmoset (Callithrix jacchus). Hearing Research. 290 (1-2), 37-44 (2012).
- Yin, P., Li, S., Li, X. J., Yang, W. New pathogenic insights from large animal models of neurodegenerative diseases. Protein & Cell. , (2022).
- Yu, S. M., Wang, C. W., Zhao, D. M., Zhang, Q. C., Pei, D. Z. Raising and pathogen purification of Chinese experimental mini-pig. Laboratory Animal Science and Administration. 20, 44-46 (2003).
- Guo, W., et al. The morphology and electrophysiology of the cochlea of the miniature pig. The Anatomical Record. 298 (3), 494-500 (2015).
- Christov, F., et al. Electric compound action potentials (ECAPs) and impedances in an open and closed operative site during cochlear implantation. Cochlear Implants International. 20 (1), 23-30 (2019).
- Zhong, L. L., et al. Inner ear structure of miniature pigs measured by multi-planar reconstruction techniques. American Journal of Translational Research. 10 (3), 709-717 (2018).
- The Lancet. Hearing loss: An important global health concern. The Lancet. 387 (10036), 2351 (2016).
- Guo, R., et al. Cochlear implant-based electric-acoustic stimulation modulates neural stem cell-derived neural regeneration. Journal of Materials Chemistry B. 9 (37), 7793-7804 (2021).
- Gabrielpillai, J., Geissler, C., Stock, B., Stöver, T., Diensthuber, M. Growth hormone promotes neurite growth of spiral ganglion neurons. Neuroreport. 29 (8), 637-642 (2018).
- Li, H., et al. Guided growth of auditory neurons: Bioactive particles towards gapless neural – electrode interface. Biomaterials. 122, 1-9 (2017).
- Wille, I., et al. Development of neuronal guidance fibers for stimulating electrodes: Basic construction and delivery of a growth factor. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 10, 776890 (2022).
