Представлен подробный масштабируемый протокол непрерывного потока для синтеза арилфторида из ариламина через реакцию Бальца-Шимана.
Спрос на ароматические фториды неуклонно растет в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Реакция Бальца-Шимана представляет собой простую стратегию получения арилфторидов из ариламинов путем получения и конверсии промежуточных продуктов тетрафторбората диазония. Тем не менее, существуют значительные риски безопасности при обращении с солями арилдиазония при масштабировании. Чтобы свести к минимуму опасность, мы представляем протокол непрерывного потока, который был успешно выполнен в килограммовом масштабе, который исключает выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию. Процесс диазотизации выполняли при 10 °C со временем пребывания 10 мин, за которым следовал процесс фторирования при 60 °C со временем пребывания 5,4 с выходом около 70%. Время реакции было значительно сокращено благодаря внедрению этой многоступенчатой системы непрерывного потока.
Реакция Бальца-Шимана является классическим методом замены диазониевой группы фтором путем нагрева ArN2+BF4− без растворителя 1,2. Реакция может быть применена к широкому спектру ариламинных субстратов, что делает ее общеприменимым подходом к синтезу ариламинов, которые часто используются для передовых промежуточных продуктов в фармацевтической или тонкой химической промышленности 2,3. К сожалению, в реакции Бальца-Шимана часто используются суровые условия реакции, и реакция генерирует потенциально взрывоопасные соли арильдиазония 4,5,6,7,8. Другими проблемами, связанными с реакцией Бальца-Шимана, являются образование побочных продуктов в процессе термического разложения и его скромный выход. Чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов, термическую дедиазотизацию можно проводить в неполярных растворителях или с использованием аккуратных солей диазония 9,10, что означает, что соли арилдизана должны быть выделены. Однако диазотизация ароматических аминов, как правило, экзотермическая и быстрая, что является риском, связанным с выделением взрывоопасной диазония соли, особенно при крупномасштабном производстве.
В последние годы технологии синтеза непрерывного потока помогли преодолеть проблемы безопасности, связанные с реакциями Бальца-Шимана11,12. Хотя существует несколько примеров диазотизации ароматических аминов с использованием непрерывных микрореакторов для дезаминирования в позициях пара-арил-хлоридов, 5-азодий и хлорсульфонилирования, эти вклады были зарегистрированы только в лабораторном масштабе 13,14,15,16,17. Ю и его коллеги разработали непрерывный киломасштабный процесс синтеза ариломторидов18. Они показали, что улучшенный тепло- и массообмен системы потока принесет пользу как процессу диазотизации, так и процессу фторирования. Однако они использовали два отдельных реактора с непрерывным потоком; поэтому процессы диазотизации и термического разложения исследовались отдельно. Еще один вклад был опубликован Бухвальдом и его коллегами19, где они представили гипотезу о том, что если образование продукта происходит через механизм SN2Ar или SN1, то выход может быть улучшен за счет увеличения концентрации источника фтора. Они разработали гибридный процесс реактора с непрерывным перемешиванием (CSTR), в котором соли диазония генерировались и потреблялись непрерывным и контролируемым образом. Тем не менее, эффективность тепло- и массопереноса CSTR недостаточно хороша в качестве трубчатого проточного реактора, и нельзя ожидать, что большой CSTR будет использоваться со взрывоопасными солями диазония в крупномасштабном производстве. Впоследствии Набер и его коллеги разработали полностью непрерывный процесс потока для синтеза 2-фтордаденина из 2,6-диаминопурина20. Они обнаружили, что экзотермическую реакцию Бальца-Шимана легче контролировать непрерывным потоком и что размеры трубки проточного реактора будут влиять на аспекты теплопередачи и контроля температуры – трубчатый реактор с большими размерами показывает положительное улучшение. Тем не менее, эффект масштабирования трубчатого реактора будет заметным, а плохая растворимость полярной соли арильдиазония в органических растворителях является проблематичной для статических трубчатых реакторов, которые сталкиваются с риском засорения. Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс, все еще существуют некоторые проблемы, связанные с крупномасштабными реакциями Бальца-Шимана. Таким образом, разработка усовершенствованного протокола, который обеспечил бы быстрый и масштабируемый доступ к ариломторидам, по-прежнему имеет большое значение.
Проблемы, связанные с крупномасштабной обработкой реакции Бальца-Шимана, включают следующее: (i) тепловую нестабильность накопленного промежуточного диазония в течение короткого периода времени21; ii) длительные сроки обработки; и iii) неравномерный нагрев или присутствие воды в фтороборате диазония, приводящее к неконтролируемому термическому разложению и увеличению образования побочных продуктов22,23. Кроме того, (iv) в некоторых режимах обработки потока по-прежнему требуется выделение промежуточного диазония из-за его низкой растворимости14, которая затем подается в неконтролируемую реакцию разложения со скоростью. Риска обработки большого количества поточной соли диазония не избежать. Таким образом, существует значительная выгода в разработке стратегии непрерывного потока для решения вышеупомянутых проблем и предотвращения как накопления, так и изоляции нестабильных видов диазония.
Чтобы создать более безопасное производство химических веществ в фармацевтических препаратах, наша группа сосредоточилась на многоступенчатой технологии непрерывного потока. В этой работе мы применяем эту технологию к синтезу Бальца-Шимана в килограммовом масштабе таким образом, чтобы исключить выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию.
Протокол непрерывного потока реакции Бальца-Шимана был успешно выполнен с помощью комбинации микроканального проточного реактора и реактора с динамически смешанным потоком. Эта стратегия имеет ряд преимуществ по сравнению с периодическим процессом: (i) безопаснее при контролируемом …
The authors have nothing to disclose.
Мы хотели бы поблагодарить за поддержку Шэньчжэньской научно-технической программы (грант No KQTD20190929172447117).
2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |