Ein skalierbares Balz-Schiemann-Reaktionsprotokoll in einem kontinuierlichen Durchflussreaktor
Summary
Ein detailliertes, skalierbares kontinuierliches Durchflussprotokoll wird vorgestellt, um ein Arylfluorid aus einem Arylamin durch die Balz-Schiemann-Reaktion zu synthetisieren.
Abstract
Die Nachfrage nach aromatischen Fluoriden in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie steigt stetig. Die Balz-Schiemann-Reaktion ist eine einfache Strategie zur Herstellung von Arylfluoriden aus Arylaminen durch die Herstellung und Umwandlung von Diazoniumtetrafluoroborat-Zwischenprodukten. Bei der Handhabung der Aryldiazoniumsalze beim Scale-up bestehen jedoch erhebliche Sicherheitsrisiken. Um die Gefahr zu minimieren, präsentieren wir ein kontinuierliches Durchflussprotokoll, das erfolgreich im Kilogramm-Maßstab durchgeführt wurde, das die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht. Der Diazotisierungsprozess wurde bei 10 °C mit einer Verweilzeit von 10 min durchgeführt, gefolgt von einem Fluorierungsprozess bei 60 °C mit einer Verweilzeit von 5,4 s bei ca. 70% Ausbeute. Die Reaktionszeit wurde durch die Einführung dieses mehrstufigen kontinuierlichen Durchflusssystems drastisch reduziert.
Introduction
Die Balz−Schiemann-Reaktion ist eine klassische Methode, um die Diazoniumgruppe durch Fluor durch Erhitzen vonArN2+BF4− ohne Lösungsmittel 1,2 zu ersetzen. Die Reaktion kann auf eine Vielzahl von Arylaminsubstraten angewendet werden, was sie zu einem allgemein anwendbaren Ansatz zur Synthese von Arylaminen macht, die häufig für fortgeschrittene Zwischenprodukte in der pharmazeutischen oder feinchemischen Industrie verwendet werden 2,3. Leider werden bei der Balz-Schiemann-Reaktion häufig raue Reaktionsbedingungen verwendet, bei denen potentiell explosive Aryldiazoniumsalze 4,5,6,7,8 entstehen. Weitere Herausforderungen bei der Balz-Schiemann-Reaktion sind die Bildung von Nebenprodukten während des thermischen Zersetzungsprozesses und deren geringe Ausbeute. Um die Nebenproduktbildung zu minimieren, kann die thermische Dediazotisierung in unpolaren Lösungsmitteln oder unter Verwendung von reinen Diazoniumsalzen 9,10 durchgeführt werden, was bedeutet, dass die Aryldizaniumsalze isoliert werden sollten. Die Diazotisierung von aromatischen Aminen ist jedoch in der Regel exotherm und schnell, was ein Risiko darstellt, das mit der Isolierung des explosiven Diazoniumsalzes verbunden ist, insbesondere in der Großproduktion.
In den letzten Jahren haben kontinuierliche Strömungssynthesetechnologien dazu beigetragen, die Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit den Balz-Schiemann-Reaktionenzu überwinden 11,12. Obwohl es einige Beispiele für die Diazotisierung von aromatischen Aminen unter Verwendung kontinuierlicher Mikroreaktoren zur Desaminierung an Positionen para zu Arylchloriden, 5-Azofarbes und Chlorsulfonylierung gibt, wurden diese Beiträge nur im Labormaßstab 13,14,15,16,17 berichtet. Yu und seine Mitarbeiter entwickelten ein kontinuierliches Verfahren im Kilomaßstab zur Synthese von Arylfluoriden18. Sie haben gezeigt, dass die verbesserte Wärme- und Stoffübertragung eines Strömungssystems sowohl dem Diazotisierungsprozess als auch dem Fluorierungsprozess zugute kommen würde. Sie verwendeten jedoch zwei getrennte Durchlaufreaktoren; Daher wurden die Diazotisierungs- und thermischen Zersetzungsprozesse getrennt untersucht. Ein weiterer Beitrag wurde von Buchwald und Mitarbeitern19 veröffentlicht, in dem sie die Hypothese aufstellten, dass, wenn die Produktbildung durch den SN2Ar- oder SN1-Mechanismus verläuft, die Ausbeute durch eine Erhöhung der Konzentration der Fluoridquelle verbessert werden kann. Sie entwickelten einen Flow-to-Continuous-Rührkesselreaktor (CSTR) Hybridprozess, bei dem die Diazoniumsalze kontinuierlich und kontrolliert erzeugt und verbraucht werden. Die Wärme- und Stoffübertragungseffizienz eines CSTR ist jedoch nicht gut genug als ein Rohrdurchflussreaktor, und es ist nicht zu erwarten, dass ein großer CSTR mit explosiven Diazoniumsalzen in der Großproduktion eingesetzt wird. Anschließend entwickelten Naber und Mitarbeiter ein vollständig kontinuierliches Fließverfahren zur Synthese von 2-Fluoradenin aus 2,6-Diaminopurin20. Sie fanden heraus, dass die exotherme Balz-Schiemann-Reaktion im kontinuierlichen Durchfluss leichter zu kontrollieren war und dass die Schlauchabmessungen des Strömungsreaktors die Aspekte der Wärmeübertragung und Temperaturregelung beeinflussen würden – ein Rohrreaktor mit großen Abmessungen zeigt eine positive Verbesserung. Der vergrößerte Effekt des Rohrreaktors wird jedoch bemerkenswert sein, und die schlechte Löslichkeit des polaren Aryldiazoniumsalzes in organischen Lösungsmitteln ist für statische Rohrreaktoren, die einem Verstopfungsrisiko ausgesetzt sind, problematisch. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte erzielt wurden, gibt es immer noch einige Probleme im Zusammenhang mit großräumigen Balz-Schiemann-Reaktionen. Daher ist die Entwicklung eines verbesserten Protokolls, das einen schnellen und skalierbaren Zugang zu Arylfluoriden ermöglicht, nach wie vor von Bedeutung.
Zu den Herausforderungen, die mit der großtechnischen Verarbeitung der Balz-Schiemann-Reaktion verbunden sind, gehören die folgenden:(i) die thermische Instabilität eines akkumulierten Diazonium-Zwischenprodukts über einen kurzen Zeitraum21; ii) die langen Bearbeitungszeiten; und (iii) die ungleichmäßige Erwärmung oder das Vorhandensein von Wasser im Diazoniumfluoroborat, was zu einer unkontrollierbaren thermischen Zersetzung und einer erhöhten Nebenproduktbildung führt22,23. Zusätzlich (iv) ist in einigen Fließverarbeitungsmodi aufgrund seiner geringen Löslichkeit14 immer noch eine Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts erforderlich, das dann in eine unkontrollierte Zersetzungsreaktion eingespeist wird. Das Risiko, mit einer großen Menge Inline-Diazoniumsalz umzugehen, lässt sich nicht vermeiden. Daher ist es von erheblichem Nutzen, eine kontinuierliche Flussstrategie zu entwickeln, um die oben genannten Probleme zu lösen und sowohl die Akkumulation als auch die Isolierung der instabilen Diazoniumspezies zu vermeiden.
Um eine inhärent sicherere Produktion von Chemikalien in Pharmazeutika zu etablieren, hat sich unsere Gruppe auf die mehrstufige kontinuierliche Durchflusstechnologie konzentriert. In dieser Arbeit wenden wir diese Technologie auf die Balz-Schiemann-Synthese im Kilogramm-Maßstab an, so dass die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert wird und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht wird.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ein kontinuierliches Strömungsprotokoll der Balz-Schiemann-Reaktion wurde erfolgreich durch eine Kombination aus einem Mikrokanal-Durchflussreaktor und einem dynamisch gemischten Strömungsreaktor durchgeführt. Diese Strategie bietet mehrere Vorteile gegenüber dem Batch-Verfahren: (i) Es ist sicherer mit kontrollierter Diazoniumsalzbildung; ii) es ist besser für eine höhere Reaktionstemperatur von 10 °C gegenüber -20 °C geeignet; und (iii) es ist effizienter ohne Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts, zwei Sc…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Wir bedanken uns für die Unterstützung des Shenzhen Science and Technology Program (Förderkennzeichen KQTD20190929172447117).
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
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