Positronemissietomografie met 64-koper als tracer voor de studie van kopergerelateerde aandoeningen
Summary
Het huidige protocol beschrijft hoe 64Cu PET / CT- en PET / MRI-beeldvorming bij mensen kan worden uitgevoerd om kopergerelateerde aandoeningen, zoals de ziekte van Wilson, en het behandelingseffect op het kopermetabolisme te bestuderen.
Abstract
Koper is een essentieel sporenelement, dat functioneert in katalyse en signalering in biologische systemen. Radioactief gelabeld koper wordt al tientallen jaren gebruikt bij het bestuderen van het basale kopermetabolisme van mens en dier en kopergerelateerde aandoeningen, zoals de ziekte van Wilson (WD) en de ziekte van Menke. Een recente toevoeging aan deze toolkit is 64-koperen (64 Cu) positronemissietomografie (PET), waarbij de nauwkeurige anatomische beeldvorming van moderne computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scanners wordt gecombineerd met de biodistributie van het 64Cu PET tracersignaal. Dit maakt het mogelijk om koperfluxen en kinetiek in vivo te volgen, waardoor het verkeer en metabolisme van koperen organen van mens en dier direct wordt gevisualiseerd. Bijgevolg is 64Cu PET zeer geschikt voor het evalueren van klinische en preklinische behandelingseffecten en heeft het al aangetoond dat WD nauwkeurig kan worden gediagnosticeerd. Bovendien zijn 64Cu PET / CT-studies waardevol gebleken op andere wetenschappelijke gebieden zoals kanker- en beroerteonderzoek. Dit artikel laat zien hoe 64Cu PET/CT of PET/MR bij mensen uit te voeren. Procedures voor 64Cu-behandeling, patiëntvoorbereiding en scanneropstelling worden hier gedemonstreerd.
Introduction
Koper is een vitale katalytische cofactor die meerdere belangrijke biochemische processen aandrijft die essentieel zijn voor het leven, en defecten in koperhomeostase zijn direct verantwoordelijk voor menselijke ziekten. Mutaties in de ATP7A – of ATP7B-genen, die coderen voor kopertransporterende ATPases , veroorzaken respectievelijk de ziekten van Menke en Wilson. De ziekte van Menke (ATP7A) is een zeldzame dodelijke aandoening van intestinale koperhyperaccumulatie met ernstige koperdeficiëntie in perifere weefsels en tekorten aan koperafhankelijke enzymen1. De ziekte van Wilson (WD) (ATP7B) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door het onvermogen om overtollig koper aan gal uit te scheiden, wat resulteert in koperoverbelasting en daaropvolgende orgaanschade, die het ernstigst de lever en hersenen aantast2.
Studies over kopermetabolisme hebben tientallen jaren radioactief gelabeld koper (meestal 64-koper [64Cu] of 67-koper) gebruikt, en deze studies zijn van onschatbare waarde gebleken voor ons begrip van het kopermetabolisme van zoogdieren, inclusief absorptieplaats en uitscheidingsroutes 3,4,5,6. Voorheen werden gammatellers gebruikt om het radioactieve signaal met een beperkte anatomische resolutie te detecteren, maar onlangs is 64Cu positronemissietomografie (PET) in combinatie met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) geïntroduceerd in zowel menselijke als dierlijke studies. Tegenwoordig hebben PET-scanners zo’n hoge gevoeligheid dat het mogelijk is om 64Cu tot 70 uur na injectie te volgen. De lange halfwaardetijd van 12,7 uur voor 64Cu maakt de langetermijnbeoordeling van koperfluxen mogelijk. Deze verbetering van de resolutie is onlangs het gebied van koperstudies binnengetreden en studies over normaal en pathologisch kopermetabolisme, evenals studies die de impact van specifieke behandelingen evalueren, beginnen te verschijnen. Bovendien zal de introductie van PET-scanners voor het hele lichaam met een uitgebreid gezichtsveld de gevoeligheid van deze onderzoeken verder verbeteren.
Dit methodologische artikel is bedoeld om clinici en wetenschappers in staat te stellen 64Cu PET CT / MRI toe te voegen aan het bestaande repertoire van hulpmiddelen als een robuuste en eenvoudig te gebruiken methode voor het beoordelen van kopermetabolisme op een manier die vergelijkbaar is tussen nucleaire geneeskundeafdelingen. De productie van 64Cu koper kan worden uitgevoerd met behulp van verschillende methoden en wordt meestal uitgevoerd in speciale faciliteiten. Onder de kernreacties wordt de 64Ni (p, n) 64 Cu-methode veel gebruikt, omdat een hoge productieopbrengst van 64Cu kan worden verkregen met laagenergetische protonen in deze route 7,8. Een gedetailleerde beschrijving van de productiemethoden valt buiten het bestek van dit werk en de beschikbaarheid zal per land en regio verschillen.
In dit artikel beschrijven we eerst de bereiding van de nodige radiochemie en de tracer. Vervolgens worden de principes voor het voorbereiden van de PET/CT- of PET/MRI-scanners gedemonstreerd.
Protocol
Representative Results
Discussion
De methode is net als elke andere PET-methode, maar de lange halfwaardetijd van 12,7 uur biedt de mogelijkheid om koperfluxen op lange termijn te onderzoeken (we hebben goede resultaten tot 68 uur na IV-tracerinjectie). Alle stappen in het protocol moeten worden uitgevoerd door personeel dat bekend is met PET, hoewel ze niet kritischer zijn dan enig ander PET-onderzoek.
Probleemoplossing
Omdat we vaak 64Cu gebruiken voor langdurig onderzoek, zal het PET-signaal l…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Ondersteund door een subsidie van The Memorial Foundation of Manufacturer Vilhelm Pedersen & Wife. De stichting speelde geen rol in de planning of een andere fase van het onderzoek.
Materials
| 0.22 micrometer sterilizing filter | Merck Life Science | ||
| Cannula 21 G 50 mm | BD Microlance | 301155 | |
| Cannula 25 G 16 mm | BD Microlance | 300600 | |
| Dose calibrator | Capintec CRC-PC calibrator | ||
| PET/CT scanner | Siemens: Biograph | ||
| PET/MR scanner | GE Signa | ||
| PMOD version 4.0 | PMOD Technologies LLC | ||
| Saline solution 0.9% NaCl | Fresenius Kabi | ||
| Sodium acetate trihydrate BioUltra | Sigma Aldrich | 71188 | |
| Solid 64CuCl2 | Danish Technical University Risø | ||
| Sterile water | Fresenius Kabi | ||
| Venflon 22 G 25 mm | BD Venflon Pro Safety | 393280 |
References
- Tümer, Z., Møller, L. B. Menkes disease. European Journal of Human Genetics. 18 (5), 511-518 (2010).
- Ala, A., Walker, A. P., Ashkan, K., Dooley, J. S., Schilsky, M. L. Wilson’s disease. The Lancet. 369 (9559), 397-408 (2007).
- Owen, C. A. Absorption and excretion of Cu64-labeled copper by the rat. The American Journal of Physiology-Legacy Content. 207 (6), 1203-1206 (1964).
- Osborn, S. B., Roberts, C. N., Walshe, J. M. Uptake of radiocopper by the liver. A study of patients with Wilson’s disease and various control groups. Clinical Science. 24, 13-22 (1963).
- Vierling, J. M., et al. Incorporation of radiocopper into ceruloplasmin in normal subjects and in patients with primary biliary cirrhosis and Wilson’s disease. Gastroenterology. 74 (4), 652-660 (1978).
- Gibbs, K., Walshe, J. M. Studies with radioactive copper (64Cu and 67Cu); the incorporation of radioactive copper into caeruloplasmin in Wilson’s disease and in primary biliary cirrhosis. Clinical Science. 41 (3), 189-202 (1971).
- Kume, M., et al. A semi-automated system for the routine production of copper-64. Applied Radiation and Isotopes: Including Data, Instrumentation and Methods for Use in Agriculture, Industry and Medicine. 70 (8), 1803-1806 (2012).
- Ohya, T., et al. Efficient preparation of high-quality 64Cu for routine use. Nuclear Medicine and Biology. 43 (11), 685-691 (2016).
- Koole, M., et al. EANM guidelines for PET-CT and PET-MR routine quality control. Zeitschrift für Medizinische Physik. , (2022).
- Sandahl, T. D., et al. The pathophysiology of Wilson’s disease visualized: A human 64Cu PET study. Hepatology. 76 (6), 1461-1470 (2022).
- Munk, D. E., et al. Effect of oral zinc regimens on human hepatic copper content: a randomized intervention study. Scientific Reports. 12 (1), 14714 (2022).
- Kjærgaard, K., et al. Intravenous and oral copper kinetics, biodistribution and dosimetry in healthy humans studied by 64Cu]copper PET/CT. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. 5 (1), 15 (2020).
- Brewer, G. J. Zinc acetate for the treatment of Wilson’s disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2 (9), 1473-1477 (2001).
- Bush, J. A., et al. Studies on copper metabolism. XVI. Radioactive copper studies in normal subjects and in patients with hepatolenticular degeneration. Journal of Clinical Investigation. 34 (12), 1766-1778 (1955).
- Murillo, O., et al. High value of 64Cu as a tool to evaluate the restoration of physiological copper excretion after gene therapy in Wilson’s disease. Molecular Therapy – Methods & Clinical Development. 26, 98-106 (2022).
- Squitti, R., et al. Copper dyshomeostasis in Wilson disease and Alzheimer’s disease as shown by serum and urine copper indicators. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 45, 181-188 (2018).
