Positronutslippstomografi ved bruk av 64-kobber som sporstoff for studier av kobberrelaterte lidelser
Summary
Denne protokollen beskriver hvordan man utfører 64Cu PET / CT og PET / MR-avbildning hos mennesker for å studere kobberrelaterte lidelser, som Wilson sykdom, og behandlingseffekten på kobbermetabolisme.
Abstract
Kobber er et viktig sporelement som fungerer i katalyse og signalering i biologiske systemer. Radiomerket kobber har blitt brukt i flere tiår for å studere grunnleggende kobbermetabolisme hos mennesker og dyr og kobberrelaterte lidelser, som Wilson sykdom (WD) og Menkes sykdom. Et nylig tillegg til dette verktøysettet er 64-kobber (64 Cu) positronemisjonstomografi (PET), som kombinerer nøyaktig anatomisk avbildning av moderne computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) skannere med biodistribusjonen av 64Cu PET tracer-signalet. Dette muliggjør in vivo-sporing av kobberflukser og kinetikk, og visualiserer dermed direkte trafikk og metabolisme av kobberorganer fra mennesker og dyr. Følgelig er 64Cu PET godt egnet til å evaluere kliniske og prekliniske behandlingseffekter og har allerede vist evnen til å diagnostisere WD nøyaktig. Videre har 64Cu PET / CT-studier vist seg verdifulle på andre vitenskapelige områder som kreft og hjerneslagforskning. Denne artikkelen viser hvordan man utfører 64Cu PET / CT eller PET / MR hos mennesker. Prosedyrer for 64Cu-håndtering, pasientforberedelse og skanneroppsett er demonstrert her.
Introduction
Kobber er en viktig katalytisk kofaktor som driver flere viktige biokjemiske prosesser som er avgjørende for livet, og defekter i kobberhomeostase er direkte ansvarlige for menneskelige sykdommer. Mutasjoner i ATP7A – eller ATP7B-gener , som koder for kobbertransporterende ATPaser, forårsaker henholdsvis Menkes og Wilson sykdommer. Menkes sykdom (ATP7A) er en sjelden dødelig lidelse av intestinal kobber hyperakkumulering med alvorlig kobbermangel i perifert vev og underskudd i kobberavhengige enzymer1. Wilson sykdom (WD) (ATP7B) er en sjelden sykdom preget av manglende evne til å skille ut overflødig kobber til galle, noe som resulterer i kobber overbelastning og påfølgende organskader, mest alvorlig påvirker leveren og hjernen2.
Studier av kobbermetabolisme har benyttet radiomerket kobber (vanligvis 64-kobber [64Cu] eller 67-kobber) i flere tiår, og disse studiene har vist seg uvurderlige for vår forståelse av pattedyrs kobbermetabolisme, inkludert absorpsjonssted og utskillelsesveier 3,4,5,6. Tidligere ble gammatellere brukt til å oppdage det radioaktive signalet med en begrenset anatomisk oppløsning, men nylig har 64Cu positronemisjonstomografi (PET) kombinert med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MR) blitt introdusert i både humane og dyreforsøk. I dag har PET-skannere så høy følsomhet at det er mulig å spore 64Cu i opptil 70 timer etter injeksjon. Den lange halveringstiden på 12,7 timer for 64Cu muliggjør langsiktig vurdering av kobberflukser. Denne forbedringen i oppløsning har nylig kommet inn i kobberstudier, og studier på normal og patologisk kobbermetabolisme, samt studier som evaluerer effekten av spesifikke behandlinger, begynner å dukke opp. I tillegg vil innføringen av helkropps PET-skannere med et utvidet synsfelt ytterligere øke følsomheten til disse undersøkelsene.
Denne metodologiske artikkelen tar sikte på å gjøre det mulig for klinikere og forskere å legge til 64Cu PET CT / MR til det eksisterende repertoaret av verktøy som en robust og brukervennlig metode for å vurdere kobbermetabolisme på en måte som er sammenlignbar mellom nukleærmedisinske avdelinger. Produksjonen av 64Cu kobber kan utføres ved hjelp av forskjellige metoder og utføres vanligvis på spesielle anlegg. Blant atomreaksjonene er 64 Ni (p, n) 64 Cu-metoden mye brukt, siden et høyt produksjonsutbytte på 64Cu kan oppnås med lavenergiprotoner i denne ruten 7,8. En detaljert beskrivelse av produksjonsmetodene er utenfor omfanget av dette arbeidet, og tilgjengeligheten vil variere etter land og region.
I denne artikkelen beskriver vi først utarbeidelsen av nødvendig radiokjemi og sporstoffer. Deretter demonstreres prinsippene for utarbeidelse av PET/CT- eller PET/MR-skannerne.
Protocol
Representative Results
Discussion
Metoden er som alle andre PET-metoder, men den lange halveringstiden på 12,7 timer gir mulighet til å undersøke langsiktige kobberflukser (vi har gode resultater fra opptil 68 timer etter IV tracerinjeksjon). Alle trinn i protokollen må håndteres av personell som er kjent med PET, selv om de ikke er mer kritiske enn noen annen PET-undersøkelse.
Feilsøking
Fordi vi ofte bruker 64Cu for langsiktige undersøkelser, vil PET-signalet være støyere enn vanlig. …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Støttet av et stipend fra The Memorial Foundation av produsenten Vilhelm Pedersen & Wife. Stiftelsen spilte ingen rolle i planleggingen eller andre faser av studien.
Materials
| 0.22 micrometer sterilizing filter | Merck Life Science | ||
| Cannula 21 G 50 mm | BD Microlance | 301155 | |
| Cannula 25 G 16 mm | BD Microlance | 300600 | |
| Dose calibrator | Capintec CRC-PC calibrator | ||
| PET/CT scanner | Siemens: Biograph | ||
| PET/MR scanner | GE Signa | ||
| PMOD version 4.0 | PMOD Technologies LLC | ||
| Saline solution 0.9% NaCl | Fresenius Kabi | ||
| Sodium acetate trihydrate BioUltra | Sigma Aldrich | 71188 | |
| Solid 64CuCl2 | Danish Technical University Risø | ||
| Sterile water | Fresenius Kabi | ||
| Venflon 22 G 25 mm | BD Venflon Pro Safety | 393280 |
References
- Tümer, Z., Møller, L. B. Menkes disease. European Journal of Human Genetics. 18 (5), 511-518 (2010).
- Ala, A., Walker, A. P., Ashkan, K., Dooley, J. S., Schilsky, M. L. Wilson’s disease. The Lancet. 369 (9559), 397-408 (2007).
- Owen, C. A. Absorption and excretion of Cu64-labeled copper by the rat. The American Journal of Physiology-Legacy Content. 207 (6), 1203-1206 (1964).
- Osborn, S. B., Roberts, C. N., Walshe, J. M. Uptake of radiocopper by the liver. A study of patients with Wilson’s disease and various control groups. Clinical Science. 24, 13-22 (1963).
- Vierling, J. M., et al. Incorporation of radiocopper into ceruloplasmin in normal subjects and in patients with primary biliary cirrhosis and Wilson’s disease. Gastroenterology. 74 (4), 652-660 (1978).
- Gibbs, K., Walshe, J. M. Studies with radioactive copper (64Cu and 67Cu); the incorporation of radioactive copper into caeruloplasmin in Wilson’s disease and in primary biliary cirrhosis. Clinical Science. 41 (3), 189-202 (1971).
- Kume, M., et al. A semi-automated system for the routine production of copper-64. Applied Radiation and Isotopes: Including Data, Instrumentation and Methods for Use in Agriculture, Industry and Medicine. 70 (8), 1803-1806 (2012).
- Ohya, T., et al. Efficient preparation of high-quality 64Cu for routine use. Nuclear Medicine and Biology. 43 (11), 685-691 (2016).
- Koole, M., et al. EANM guidelines for PET-CT and PET-MR routine quality control. Zeitschrift für Medizinische Physik. , (2022).
- Sandahl, T. D., et al. The pathophysiology of Wilson’s disease visualized: A human 64Cu PET study. Hepatology. 76 (6), 1461-1470 (2022).
- Munk, D. E., et al. Effect of oral zinc regimens on human hepatic copper content: a randomized intervention study. Scientific Reports. 12 (1), 14714 (2022).
- Kjærgaard, K., et al. Intravenous and oral copper kinetics, biodistribution and dosimetry in healthy humans studied by 64Cu]copper PET/CT. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry. 5 (1), 15 (2020).
- Brewer, G. J. Zinc acetate for the treatment of Wilson’s disease. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2 (9), 1473-1477 (2001).
- Bush, J. A., et al. Studies on copper metabolism. XVI. Radioactive copper studies in normal subjects and in patients with hepatolenticular degeneration. Journal of Clinical Investigation. 34 (12), 1766-1778 (1955).
- Murillo, O., et al. High value of 64Cu as a tool to evaluate the restoration of physiological copper excretion after gene therapy in Wilson’s disease. Molecular Therapy – Methods & Clinical Development. 26, 98-106 (2022).
- Squitti, R., et al. Copper dyshomeostasis in Wilson disease and Alzheimer’s disease as shown by serum and urine copper indicators. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 45, 181-188 (2018).
