Summary
I denne protokol, er en ny anvendelse af duft diskrimination beskrevet. The Dig opgave er et rimeligt billig opgave, der kan anvendes til at vurdere frontalt-medieret kognition efter hjerneskade.
Abstract
Kognitiv svækkelse er den hyppigste årsag til invaliditet hos mennesker som følge hjerneskade, men de adfærdsmæssige opgaver anvendes til at vurdere kognition i gnavermodeller for hjerneskade mangler. Låntagning fra den operant litteratur vores laboratorium, benyttede en grundlæggende duft diskrimination paradigme 1-4 for at vurdere underskud i frontalt-skadede rotter. Vi har tidligere kort beskrevet Dig opgaven og viste, at rotter med frontal hjerneskade viser alvorlige underskud på tværs af flere tests inden opgaven 5. Her præsenterer vi en mere detaljeret protokol til denne opgave. Rotter anbringes i et kammer og får lov til at diskriminere mellem to duftende sand, hvoraf det ene indeholder en forstærker. Forsøget slutter efter rotten enten korrekt diskriminerer (defineret som at grave i den rigtige duftende sand), forkert diskriminerer eller 30 sek er gået. Rotter, der korrekt diskriminerer får lov til at komme sig og forbruge forstærker. Rotter, discriminate forkert umiddelbart fjernet fra kammeret. Dette kan fortsætte gennem en række forskellige reverseringer og nye dufte. Den primære analyse er nøjagtigheden for hver duft parring (kumulativ andel korrekt for hver duft). De generelle resultater fra Dig opgave tyder på, at det er en simpel eksperimentel præparat, der kan vurdere underskud i rotter med bilateral frontal cortical skade sammenlignet med rotter med ensidig parietale skader. The Dig opgave kan også let inkorporeres i et eksisterende kognitiv testbatteri. Anvendelsen af flere opgaver som dette kan føre til en mere nøjagtig afprøvning af frontal funktion efter skade, hvilket kan føre til terapeutiske muligheder for behandling. Alle dyr brug blev udført i overensstemmelse med protokoller, der er godkendt af Institutional Animal Care og Use Udvalg.
Introduction
Hjerneskade som følge af traumatisk hjerneskade (TBI) og slagtilfælde er en af de førende årsager til død og invaliditet i USA. Tilsammen udgør disse sygdomme resulterer i en samlet næsten 2,5 millioner incidenser, med næsten 500.000 resulterer i død eller svækkelse 6-7. På trods af dette hårdt på samfundet, har meget få behandlinger er udviklet til behandling af enten TBI eller slagtilfælde. Til en vis grad, kan manglen på tilgængelige behandlingsmuligheder tilskrives utilstrækkelige adfærdsmæssige vurderinger af nye lægemidler og behandlingsformer 8. Navnlig er der en mangel på opgaver til præcist og følsomt vurdere virkningerne af behandlinger på de forskellige kognitive mangler efter hjerneskade i prækliniske litteratur. I øjeblikket er størstedelen af kognitive vurderinger, der udføres evaluere rumlig hukommelse ved hjælp af en labyrint opgave som Morris water maze 9. Der er flere årsager til denne manglende afprøvning, herunder den tid, det tager atfuldt ud at karakterisere og vurdere kognitive, den tunge afhængighed af dyrt udstyr og ekspertise til at udnytte operant opgaver, og den hastighed, hvormed disse evalueringer kan udføres. Til dette formål har vi tilpasset en grundlæggende duft diskrimination opgave, Dig opgave, at vurdere kognition efter hjerneskade. The Dig opgave er designet til at være en billig, hurtig og effektiv redskab til at vurdere kognitiv dysfunktion efter hjerneskade fra en TBI eller slagtilfælde.
The Dig opgave bygger på de grundlæggende operant principper for læring og beslutningstagning. Som det er kun to valgmuligheder beslutning paradigme, denne opgave er en af de enkleste diskrimination, der kan foretages. I protokollen under detaljerne for at oprette opgaven samt uddannelse metode vil blive beskrevet. Vi har fundet, at denne opgave er stærkest, når vurderingen frontalt-medierede kognitive forhold til ensidige parietale underskud, men det er endnu ikke afprøvet under en model afhippocampal beskadigelse 5. Ideelt set skulle denne opgave være egnet til at vurdere effektiviteten af en behandling eller terapi om inddrivelse af frontal underskud efter en skade. Det er dog muligt, at med modifikationer denne opgave kan også bruges til at udforske mere komplekse beslutningsproces adfærd som impulsivitet og generaliseret matchning.
Protocol
1. Nødvendige materialer til træning og test
- Testkammeret. Enhver beholder stor nok til at rumme ét dyr og to duft kopper. Vores laboratorium, benyttede modificerede operantkamre (Med Associates Inc.) med gulv barer fjernet for at gøre plads til duft kopper (figur 1).
- Scent kopper og kopholder. Kopper tilstrækkelig bred og dyb til at tillade gravning og en mekanisme / indehaveren at stabilisere dem (figur 2).
- Duftende Sands. Vores prøvningsprotokol brugte dufte forvejen fastsatte til ikke at vise respons bias i rotter (kakao, basilikum, spidskommen, kaffe) 4. Hver duftende sand blev blandet i et forhold på 1 g lugtstof til 110 g uparfumeret, ren legeplads "sand box" sand og kan opbevares i lufttætte beholdere i op til 6 måneder.
- Forstærker. Vi udnyttet frugt loop korn stykker som en forstærker. Vi anbefaler, at udsætte dyrene for forstærker (via placering i deres bure) 3-5 dage før tralingen at overvinde neophobic reaktioner.
- Stop ur eller timer.
2. Håndtering af dyr forud for træning
- Håndtering. Som dyr vil blive placeret i og fjernes fra kamrene gentagne gange gennem træning / afprøvning, anbefaler vi håndterer dyr tre til fem dage forud for træning med henblik på at gøre dem bekendt med menneskelig kontakt.
- Motiverende. For at motivere dyr til at udføre denne opgave, en vis grad af fødevarer afsavn er nødvendig. Mad begrænsning bør indledes mindst tre dage før både træning og afprøvning og dyr kan holdes på 90% af fri-fodring vægt. Typisk mængder af 15-20 g af chow om dagen er nok, men dyr vægte skal kontrolleres hver anden dag, mens fødevarer begrænser.
3. Dig Træning
Træne et dyr at grave i sand kan udføres i et gennemsnit på otte sessioner i løbet af en fire dages periode. Under Dig tralingen, skal kammeret sættes op ved at placere to duft kopper i mekanismen / holderen og placere den duft cup setup ind i kammeret. Den generelle procedure er detaljeret nedenfor med henblik på at forme det dyr indtager forstærker til helt at grave i sand til at hente den.
- Session 1 - kammer tilvænning og magasin træning. Helt fylde duft kopper med forstærker (ingen sand). Sende dyret i apparatet i 30 minutter at dyret frit forbruge forstærker.
- Session 2 - sand tilvænning. At fylde duft kopper med forstærker og hæld en lille mængde uparfumeret sand i hvert bæger, fylde ikke mere end halvdelen af koppen. Sende dyret i apparatet i 30 minutter at dyret frit forbruge forstærker.
- Session 3 - overflade grave. Fyld duft kopper med en endnu blanding af forstærker og uparfumerede sand, forlader flere udsatte forstærkere. Sende dyret i apparatet for30 min at dyret frit forbruge forstærker. I færd med at forbruget af de eksponerede forstærkere, bør dyret afdække yderligere forstærkere under overfladen af sandet. Dyret skal skifte fra at bruge sin mund til at bruge sine forpoter til at fjerne hver forstærker fra sandet.
- Session 4 - grave. Fyld duft kopper med en blanding af 1 del forstærker til 3 dele uparfumeret sand, der forlader 1-2 forstærkere eksponeret. Sende dyret ind i kammeret i 30 min at dyret frit forbruge forstærker. Dyret bør begynde at grave med sine forpoter at afdække yderligere forstærkere og fjerne dem fra sandet. Dyr, der ikke begynder at afdække forstærker efter en 10 min periode bør hjælpes (forskeren skal afdække en forstærker ad gangen, indtil dyret lærer).
- Session 5 - fuld grave. Fyld duft kopper med en blanding af 1 del forstærker til 3 dele uparfumeret sand uden at efterlade udsatte forstærkere. Place dyret i apparatet i 30 minutter at dyret frit forbruge forstærker. Dyrene bør hjælpes efter behov. Nogle dyr kan have brug for flere forekomster af denne session for at demonstrere grave adfærd.
- Session 6 - forsøg struktur tilvænning. Sted tre forstærkere i dybe, midterste og lavvandede positioner i sandet i hver duft cup. Sende dyret ind i kammeret, indtil alle tre hentes fra hvert bæger, der bistår efter behov. Når alle er udtaget, sende dyret i en holder apparat til 15-30 sek og nulstille duft kopper som beskrevet i dette trin. Derefter placerer dyret tilbage i kammeret, og gentag processen, indtil dyret har afsluttet fire total forsøg. Dyret skal blive vant til at blive placeret i holding apparat og begynde at grave det samme når det anbringes i kammeret. Dyret bør også påvise fuld grave adfærd og hente den forstærker i bunden af duften cup.
- Session 7 - single forstærkere. Placere et enkelt forstærker til halvdelen af dybden af sandet i hvert bæger. Placer dyret ind i kammeret, og lad den til at hente begge forstærkere, og derefter placere den i besiddelse apparat til 30 sek. Gentag denne proces for fire total forsøg. Dyret bør begynde at grave hurtigere og kræver minimal hjælp fra forskeren.
- Session 8 - mock diskrimination testning. Fyld kopper som beskrevet i session 7. Giv dyret 30 sek at hente begge forstærkere. Sende dyret til at holde apparatet, når begge er hentet eller 30 sek er forløbet. Gentag dette for antallet af forsøg, der skal bruges i testfasen. Dyrene skal lære at grave hurtigt, når den placeres tilbage i kammeret.
- Yderligere sessioner. Afhængig af initial diskrimination afprøvning kan eksperimentatoren ønske at udføre yderligere sessioner til at sætte dyret med de givne dufte. Rotter vil være tilbøjelige til først udviser neophobia og foretrækkerkendte dufte tidligere var forbundet med forstærkning 10.
4. Diskrimination Testing
- Forskeren bør vælge en duft parring, herunder hvilke duft vil blive agnet med forstærker (korrekt forskelsbehandling) og som ikke vil. Yderligere beslutninger, såsom antallet af forskelsbehandling og tilbageførsler, maksimale antal dage og forsøgene, og om at prætest før skaden vil være stort set baseret på eksperimentel spørgsmål (se yderligere bemærkninger nedenfor).
- Rotter kan testes og data registreres manuelt af forskeren. Forskeren skal registrere for hvert forsøg: korrekt eller forkert valg, latens til at indlede grave, og forsøg, hvor en rotte gange ud på.
- Antallet af indgivne forsøg bør være overladt til forskeren (se supplerende noter nedenfor).
- Længden af forsøget bør være overladt til forskeren (se supplerende noter nedenfor).
- Den researcher bør randomisere retssagen struktur (venstre-højre placering af duft kopper), med det forbehold, at ikke mere end tre forsøg i træk er på en given side. Dette vil bidrage til at mindske side bias.
- For at indlede hvert forsøg sende dyret ind i kammeret vendende bagud, lige langt fra hver kop. Placering af et dyr tættere på en kop kan øge risikoen for at udvikle en bias.
- Hvis dyret korrekt diskriminerer, lad den hente og forbruge forstærker, og derefter fjerne det til holdingselskabet apparat til 30 sek. Hvis det løber ud eller vælger forkert, skal du fjerne den med det samme, før det "korrigerer" sig selv, og læg det i besiddelse apparat til 30 sek.
- Gentag denne proces for det valgte antal forsøg.
- Når et dyr opnår en forudbestemt kriterium (dvs.> 80% nøjagtighed per dag i tre på hinanden følgende dage), kan dyret bevæge sig videre til den næste diskriminering / vending og gentage ovenstående proces. 5. Yderligere bemærkninger
- Afprøvning i vores laboratorium fandt, at træning og test virker bedst ved hjælp af den ene halvdel af en frugt loop korn stykke for at undgå satiation.
- Under træningen kan nogle dyr har brug for mere hjælp end andre. Vi anbefaler, at gøre hvad der er nødvendigt for at nå grave adfærd. Men når testning starter, vi aldrig forsøge at gribe ind og forbedre en rottens grave adfærd.
- Varierende det samlede antal forsøg kan være tilstrækkeligt til forskellige laboratorier. Test i vores laboratorium har brugt 6, 8 og 12 forsøg per session, 1 session om dagen, og har fundet en præference for de 8 forsøg setup.
- Variere længden af forsøget kan være nødvendigt i nogle forsøgsopstillinger (fx dyr under en stress paradigme kan have behov for øget forsøg gange eller færre samlede forsøg).
- En forudindstillet kriterium bør anvendes med henblik på at afgøre, hvornår et dyr har mestret en forskelsbehandling. Afprøvning i vores laboratorium har krævet en accuracy er større end 80% (5/6 forsøg, 7/8 forsøg, eller 10/12 forsøg) per dag i 3 på hinanden følgende dage. Men en højere kriterium (85%) også anvendes.
- Forudindstillede tærskler / beløbsgrænser bør anvendes til det maksimale antal dage brugt på en given duft. Dette vil i vid udstrækning blive dikteret af forskning spørgsmål. For eksempel er vores laboratorieundersøgelser TBI, og som af resultatet af den progressive karakter af TBI, rotter, der ikke har ramt kriterium gået videre til en ny diskrimination / vending efter 12 dages testning.
- Træffer beslutning om at prætest eller bare posttest er et spørgsmål, der i høj grad bestemt af eksperimentel retning. Pretesting gør det muligt at udføre en hukommelse vurdering på dyret efter skade, hvilket kan være relevant afhængigt af skaden typen. Men efter test gør det muligt at undersøge forskelle i købet rate på diskrimination mellem grupper. Vores laboratorium har og vil fortsætte med at bruge begge.
Representative Results
Der er to primære variable, der kan optages i Dig opgave: Korrekt / Forkert og Latency. Dog kan ikke-svar også registreres og analyseres, da de kan være vigtige, når man overvejer motivation. Disse kan anvendes til at generere foranstaltninger til analyse såsom nøjagtighed (# korrekte / total forsøg), respons skævhed 11, og latenstid. Disse foranstaltninger kan anvendes til at vurdere mange forskellige typer af indlæring, afhængig af udformningen af forsøget (se supplerende noter ovenfor). Pretesting af dyr gør en forsker til at evaluere hukommelse til en lærd diskrimination. Tilbageførsel af lærde forskelsbehandling tillader en forsker for at se, hvor godt et dyr kan tilpasse sig skiftende beredskab. Læring af nye forskelsbehandling giver forskerne at sammenligne læring på tværs af forskellige duft bindinger samt vurdere kapaciteten for nye læring.
Afhængigt af undersøgelsens design (se supplerende noter ovenfor), kan disse foranstaltninger væreanalyseret i en gentagen foranstaltninger design eller kan klappes sammen til en enkelt variabel. Vi har tidligere kollapsede nøjagtighed ind i et mål for kumulativ andel korrekt for at analysere hver duft diskrimination hver for sig 5. Dette skete ved at summere antallet af korrekte diskrimination og dividere med det samlede antal prøver for hver diskriminering. En serie af envejs mellem-individer analyse af varians (ANOVA) blev derefter anvendt til at undersøge gruppe forskelle for hver efter skaden duft diskrimination. Imidlertid kan mere effekt opnås til analyse ved at anvende avancerede statistiske metoder såsom blandede virkninger modellering. Et andet alternativ er at anvende signal-detektering teori til dataanalyse. Dette er en populær fremgangsmåde i den menneskelige beslutningsproces litteratur og tillader forskeren at undersøge de fleste af oplysningerne fra et givet emne i en enkelt graf og hurtigt vurdere graden af nøjagtighed, bias, og underskuddene 12. Valg af analytisk tilgang vil være largely drevet af eksperimentel spørgsmål, om man ønsker at sammenligne på tværs af typer af læring, at evaluere en enkelt type af læring, eller anvende en beslutningsproces tilgang til dataene.
Efter bilateral frontal hjerneskade, har vores laboratorium fandt, at rotter lider store underskud under stort set alle typer af læring i denne opgave. Frontalt tilskadekomne dyr viste et underskud i hukommelsen til en tidligere lært diskriminering samt svært ved at lære tilbageførsel af denne duft parring (Figur 3). Frontal dyr havde også svært ved at lære nye forskelsbehandling (Figur 3). I overensstemmelse med tidligere forskning 13, var der også en stor stigning i variabilitet i frontalt tilskadekomne dyr (Figur 3).
I modsætning hertil har ensidige parietale skader i vores laboratorium ikke vist underskud på tværs af alle former for forskelsbehandling i denne opgave. Ensidige rotter viste ingen underskud i migMory for en tidligere lært diskrimination og også erhvervet vending diskrimination meget hurtigt (Figur 4). De lærte hidtil ukendte duft bindinger meget hurtigt og (fig. 4). Desuden var variationen inden for ensidigt-skadet gruppe meget lav, idet de fleste rotter fungerer optimalt på opgaven.
Figur 1. Afprøvning i vores laboratorium blev gennemført i en bank af standard operantkamre (Med Associates Inc.), der blev tilpasset til brug i denne opgave ved at fjerne fire på hinanden følgende gulv-stængerne til at åbne op plads til to duft kopper.
Figur 2. Afprøvning i vores laboratorium, benyttede PVC rør ende-caps (6 cm høj og 5,5 cm i diameter) som duft cups og et stykke plexiglas (10 x 22 cm) med to borede cirkulære huller (5,5 cm i diameter) som duften kopholder.
Figur 3. Denne graf viser typisk præstation af fingeret (blå) vs frontalt sårede (rød) rotter på tværs af flere forskellige faser af test i to forskellige formater. I panel A er data repræsenteret som et søjlediagram med hvide prikker repræsenterer datapunkter for individuelle rotter i hver gruppe. I panel B er den samme data grafisk i et kurvediagram. Der var ingen forskel på den før skaden diskrimination erhvervelse. Men efter skade og på den samme diskrimination, falske rotter udføre på 93% kumulativ procent korrekt, mens tilskadekomne rotter udføre på 65% kumulativ procent korrekt. Når en vending af diskrimination blev administreret, injmålt rotter falde til under chance ydeevne. Tilsvarende er der på en roman duft diskrimination frontalt skadede rotter havde svært ved at lære den nye parring og opholdt sig under chance ydeevne. Klik her for at se større figur .
Figur 4. Denne graf viser typisk præstation af fingeret (blå) vs ensidige parietally-tilskadekomne rotter (grøn) på tværs af flere forskellige faser af test i to forskellige formater. I panel A er data repræsenteret som et søjlediagram med hvide prikker repræsenterer datapunkter for individuelle rotter i hver gruppe. I panel B er den samme data grafisk i et kurvediagram. Der er ingen forskel mellem grupperne på nogen af forskelsbehandling. Ensidigt indjured rotter udføres ved eller, i nogle tilfælde lidt højere end sham-niveauer efter læsion. se større tal .
Discussion
I denne video har vi vist, hvordan Dig opgaven kan udføres ved hjælp af relativt billige materialer og, med en vis erfaring, kan testning udføres relativt hurtigt (~ 10 min / dyr). Dette giver mulighed for den opgave, der let kan integreres i eksisterende testbatterier for TBI, slagtilfælde og andre hjerneskader. The Dig opgave er også robust, at den kan vurdere en række forskellige aspekter af kognition, herunder evalueringer af tidligere læring, tilbageførsler, og nye opkøb (f.eks set forskydning). Vigtigst er Dig opgave vist sig at være effektiv til vurderingen af frontal funktion efter hjerneskade. Endvidere er en lignende grave paradigme blevet anvendt til at undersøge værdioverførsel i rotter efter hippocampal beskadigelse 4, og således let kan undersøgt efter TBI.
De primære fordele ved opgaver som denne er evnen til at vurdere andre former for kognition, end hvad der typisk testet i de fleste hjerneskade studerne. Der eksisterer i øjeblikket en mangel på simple, hurtigt erhvervede opgaver til vurdering frontalt-medieret kognition efter hjerneskade. Inden for eksperimentel TBI, er der en stærk afhængighed af labyrinter som eneste vurdering af kognition 9. Diskrimination og valg adfærd er vigtige aspekter af frontalt-medieret kognition, som skal evalueres efter hjerneskade. Disse er blevet undersøgt under mange forskellige paradigmer (forsinket matching-til-prøve, differential styrkelse af lav reagere, indsats-baseret beslutningstagning osv.) inden for den eksperimentelle analyse af adfærd, men mangler i undersøgelser af hjerneskade 14-16. Udviklingen af nye lægemidler til behandling af hjerneskader kræver validering på tværs af flere nærmere regler for sensoriske, motoriske og kognitive funktion. Opgaver som denne kan blive afgørende for fuldt ud at vurdere den kognitive funktion under terapeutisk behandling.
Mens Dig opgave reudgør et skridt i den rigtige retning for at vurdere hjernens funktion efter skaden, er der stadig begrænsninger til det. Det er hensigten at være enkel at konstruere, administrere og analysere, men det betyder, at der er øvre grænser for, hvad den kan måle. I øjeblikket er to valg er alle, der kan vurderes under de givne paradigme. Derudover Dig opgave er ikke følsom nok til at håndtere andre aspekter af frontal dysfunktion, såsom impulsivitet, der kan interferere med et dyrs beslutningsproces evne.
Mens Dig opgave har vist sig at være en succes for os at vurdere hjerneskader hos unge dyr, er der stadig flere ting, der kan gøres med den opgave at udvikle og forbedre det. Disse omfatter en vurdering af særlige populationer (alder, køn, stamme), der sammenligner det direkte til de operant paradigmer det er tilpasset fra, der udfører en direkte sammenligning af denne opgave med andre opgaver, der vurderer frontal dysfunktion efter skade, og udforske additiOnal måder at analysere og sammenligne data genereret fra opgaven. Denne opgave er designet til at løse nogle af de problemer inden for vores felt ved at teste frontal funktion på flere måder efter hjerneskade. Dog kan én opgave ikke måle alle de kognitive processer, der påvirkes af en hjerneskade. Således anbefaler vi, at folk fortsætter med at udvikle og forbedre opgaver såsom den, der er beskrevet i denne protokol til mere fuldt ud at vurdere funktionsnedsættelser efter hjerneskader. Dermed kan vi øge effektiviteten af medicin og terapi udvikling for hjerneskade ved at vurdere på tværs af flere foranstaltninger.
Disclosures
Ingen interessekonflikter erklæret.
Acknowledgments
Finansieringen af dette projekt blev leveret af arra midler fra NINDS tilskud NS045647.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EQUIPMENT | |||
| Operant Chamber | Med Associates | ENV-008CT | Amount: 1 Standard operant chamber, no external devices. |
| Plexiglas | Local Hardware Store | N/A | Amount: 1 sheet Cut into proper size to fit into chamber. |
| PVC Pipe End Caps | Local Hardware Store | N/A | Amount: 2 / scent cup setup. |
| REAGENTS | |||
| Sand | Local Hardware Store | ||
| Various Spices | Local Grocery Store | ||
| Reinforcer | Local Grocery Store | ||
*Equipment is listed for construction per chamber. |
|||
References
- Birrell, J. M., Brown, V. J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set shifting in the rat. J. Neurosci. 20, 4320-4324 (2000).
- Bunsey, M., Eichenbaum, H. Conservation of hippocampal memory function in rats and humans. Nature. 379, 255-257 (1996).
- Eichenbaum, H., Fagan, A., Cohen, N. J. Normal olfactory discrimination learning set and facilitation of reversal learning after medial-temporal damage in rats: Implications for an account of preserved learning abilities in amnesia. J. Neurosci. 6, 1876-1884 (1986).
- Kaiser, D. H., Means, L. Value transfer across odor stimuli using probability of reinforcement in the rat. Behav. Processes. 73, 164-169 (2006).
- Martens, K. M., Vonder Haar, C., Hutsell, B. A., Hoane, M. R. Additional options for behavioral testing in rodent models of traumatic brain injury: A simple discrimination task used as a novel method of testing decision-making behavior. J. Neurotrauma. , In press (2012).
- Writing Group Members. Executive summary: Heart disease and stroke statistics - 2012 update. Circulation. 125, 188-197 (2012).
- Injury prevention and control: Traumatic brain injury. , Center for Disease Control. Available from: http://www.cdc.gov/TraumaticBrainInjury/index.html (2010).
- Narayan, R. K., et al.
- Fujimoto, S. T., Longhi, L., Saatman, K. E., McIntosh, T. K. Motor and cognitive function evaluation following experimental traumatic brain injury. Neurosci. Biobehav. Rev. 28, 365-378 (2004).
- Mitchell, D. Experiments on neophobia in wild and laboratory rats: A reevaluation. J. Comp. Physiol. Psychol. 90, 190-197 (1976).
- Baum, W. M. On two types of deviation from the matching law: Bias and undermatching. J. Exp. Anal. Behav. 22, 231-242 (1974).
- Swets, J. A., Dawes, R. M., Monahan, J. Psychological science can improve diagnostic decisions. Psychological Science in the Public Interest. 1, 1-26 (2000).
- Stuss, D. T., Murphy, K. J., Binns, M. A., Alexander, M. P. Staying on the job: The frontal lobes control individual performance variability. Brain. 126, 2363-2380 (2003).
- Burkett, E. E., Bunnell, B. N. Septal lesions and the retention of DRL performance in the rat. J. Comp. Physiol. Psychol. 62, 468-471 (1966).
- Porter, M. C., Burk, J. A., Mair, R. G. A comparison of the effects of hippocampal or prefrontal cortical lesions on three versions of delayed non-matching-to-sample based on positional or spatial cues. Behav. Brain Res. 109, 69-81 (2000).
- Walton, M. E., Bannerman, D. M., Alterescu, K., Rushworth, M. F. S. Functional specialization within medial frontal cortex of the anterior cingulate for evaluating effort-related decisions. J. Neurosci. 23, 6475-6479 (2003).
