Summary
側頭葉てんかん（TLE）でのデフォルトモードネットワーク（DMN）は、シードベースの機能的結合、MRI（fcMRI）を用いて脳の静止状態で分析されている。
Abstract
機能的結合、MRI（fcMRI）は時間の経過とともにBOLD信号変動の相関関係に基づいて、異なる脳領域の接続性を検証したfMRI法である。側頭葉てんかん（TLE）は、成人てんかんの最も一般的なタイプであり、複数の脳のネットワークを必要とする。デフォルトモードネットワーク（DMN）は、意識、休止状態の認知に関与し、発作が意識障害を引き起こすTLEに影響すると考えられている。てんかんにおけるDMNはfcMRIベースの種子を用いて調べた。 DMNの前部および後部ハブは、この分析においてシードとして使用した。結果は、基底状態の間TLEにおけるDMNの前部と後部のハブ間の切断を示しています。また、右TLEに接続機能の低下に伴い、左TLEで他の脳領域にDMNの接続性を増加が明らかにされています。分析では、種子をベースfcMRIは、TLEなどの脳障害で、脳のネットワークをプローブするために使用する方法を示します。
Introduction
機能的結合、MRI（fcMRI）は、自分の血液酸素化レベル依存（BOLD）信号時系列の類似性に基づいて、異なる脳領域間の関係を定量化fMRIのデータへの比較的最近の分析的なアプローチである - これが「機能」接続と呼ばれ、さ地域間の物理的な接続が存在することを説明し、解剖学的接続性（ 例えば 、白質繊維）と区別。参加者がタスクに従事またはいわゆる「休止状態」になっていないときにこのアプローチの特別な用途では、時系列に収集される。
まず1995年1で説明したが、2012年に技術に関連する約千の出版物に生じたfcMRIで絶大な関心が高まっている。fcMRIは（1）を実施すべき特定のタスクが存在しないこと、（中のタスクベースのfMRIの上本質的な利点があります。 2）被験者の協力がある必要ではない、（3）データセットは、複数の異なるネットワークを照会するために使用することができ、対雑音比（4）より良好な信号は、関与する脳のエネルギー特性の違い、およびタスク関連交絡2の（5）を迂回する可能性が存在する。そのコンセプトの証明として、fcMRIの変化は、脳内の脳波3の変化や局所電場電位4に対応することが示されている。
fcMRI分析の技術は、ROI /シードベースの技法、独立成分分析（ICA）、グラフ理論分析、グレンジャーの因果性分析、ローカルメソッド（低周波数変動、地域の均質性解析の振幅）、およびその他5が挙げられる。最も一般的な方法は、種子をベースとICA方法6であるが、単一の技術はまだ、別のもの上の明確な優位性を実証していない。シードベースfcMRIは「シードと呼ばれる研究対象の推定のネットワークの事前に選択された部分から、BOLD信号の時間的な変動を相関させる1;あるいは脳の他のすべての部分を「関心領域（ROI）」。シード領域に相関するBOLD信号を示す脳の領域が関与するネットワークの一部を画定すると考えられている。これとは対照的に、ICAは、脳全体5の血行力学的信号特性を分析することによって、時空間的に相関する脳領域（独立成分、IC）を抽出するために、モデルフリーデータ駆動型解析を使用しています。
現在の原稿では、TLEにおけるDMNの休止状態の種ベースの接続解析の以前に発表された研究で使用される方法の説明は7を発表している。 TLEは、成人てんかんの最も一般的な形式です。発作に加えて、TLEは、メモリ、行動、思考、および感覚機能8を含む複数の脳のネットワークの機能不全を引き起こします。 DMNは意識的、安静状態の認知をsubserving脳領域によって構成されている。 DMNは、減少conscに関連した発作に関与することが報告されています9,10 iousness。さらに、海馬はTLEに関与する重要な構造であり、DMNの成分であると考えられてきた。しかし、海馬へのPCCの接続性は、内側前頭前と下頭頂皮質のような他のDMN成分と比べて弱い。これは、海馬がDMNのサブネットワークまたは相互作用ネットワーク11,12のいずれかであることを示唆している。 TLEとDMNの間、これらの共通点は、DMNの機能的結合がTLEで変更される可能性を高めています。この分析は、TLEにおけるDMNの関与への洞察を得るために、健康な対照にTLEを有する対象のDMNを比較します。 DMNのチーフハブに配置された種子の接続性-前部と後部ハブ領域は12を分析した。種子はretrosplenium /楔前部（RSP / PCUN）だけでなく、TLEを有する患者とIN腹内側前頭前野（vmPFC）からなる前部ハブからなる後部ハブに入れたDMNの後部と前部のサブネットワークを識別するために、健常対照。
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Protocol
1。対象
- 36被験者の試験集団は3つのグループが含まれます。右TLE（N = 11）、（= 12 n）のTLEを離れ、健常対照（N = 13）。すべての被験者から書面によるインフォームドコンセントを得る。研究では、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）倫理委員会のガイドラインに従っています。
- てんかんの対象グループは、ビデオ脳波モニタリング、脳MRI、PETイメージング、および神経心理学的テストで判断される前部側頭葉切除術の候補者である患者でなければなりません。患者は、fMRIのスキャン中に、その通常の薬を続けなければならないし、発作の直後にスキャンされるべきではありません。すべての被験者は正常な脳MRIのを持っており、神経学的な病気からの自由である（患者群におけるてんかん以外）または神経学的薬剤を使用していることを確認してください。
2。イメージング
- イメージングのために3テスラMRIシステムを使用してください。エコープラナーIMAGを使用して機能画像のための軸方向のスライスを取得ING（EPI）シーケンスと甘やかされて育った勾配を用いて解剖学的画像のためには、（SPGR）配列を思い出した。
- 以下のパラメータを用いて機能イメージングを実行します。TR = 2000ミリ秒、TE = 30ミリ秒、FOV = 210ミリメートル、マトリックス= 64×64、スライス厚4ミリメートル、34スライス。 TR = 20ミリ秒、TE = 3ミリ秒、FOV = 256ミリメートル、マトリックス= 256×256、スライス厚1ミリメートル、160スライス：高解像度の構造的なイメージングのための次のパラメータを使用してください。
- 各撮像セッションは、20分を持続させるべき。目を閉じてリラックスして参加者に依頼してください。特別な聴覚入力は必要ありません。
BOLDデータの3。前処理
- 前処理を行い、FSL（fMRIBソフトウェアライブラリ）ソフトウェアバージョン4.1.6（オックスフォード、英国、www.fmrib.ox.ac.uk / FSL）13,14を使用して、fMRIのデータ。使用FSL MCFLIRTヘッド移動アーティファクト15を削除するには、次のように前処理ステップは、次のものが含まれなければならない。 BOLDのファイルに対して、BETオプション-Fでnonbrain組織16を削除するには 、FSL賭けを使用してください。これは1ランFを支援単独の脳組織にurther分析段階。
- FEATでは、登録を最小限に処理された分析を実行します。 「最初のレベルの分析」を選択し、上部の2つのボタンから「事前の統計」から「完全な分析 "に変更します。
- プリStats]タブの下で、「ベット脳抽出」をオフにして（これらは既に上記で行ったように）「動き補正」を「None」を選択。解剖学的（SPGR）されている画像にして、[標準（MNI）イメージに、機能（太字）の画像を登録します。これは、被験者の脳の空間に、標準的な空間で、選択した種子をワープするための分析の際に後で使用されている変換行列の生成をもたらす。
- （「standard2example_func.mat "という名前の）生成された変換行列を使用し、個々のBOLDスペースにCSFおよび白質のROIを変換。
- fslmeantsコマンドを使用してCSFおよび白質のROIから時系列を抽出し、マスクとして、個々の対象空間内のROIを用いて。ソフト「R」を用いて抽出した時系列を正規化する。これらの時系列が後の分析から、対応するアーティファクトの信号を除去するGLMにおける説明変数として使用される。
- 次のステップは、対象の動きに関連するアーチファクトの除去である。運動パラメータの回帰のために、それを実行する前に、FSL偉業内で次のように設定してください。
- [データ]タブ内では、データセットに対応するように、TR値を設定し、入力として、動き補正され、脳抽出ファイルを使用します。 100秒フィルタを用いたハイパスフィルタを設定する。ハイパスフィルタは、非常に低い周波数である、興味のない信号を除去します。高周波信号を除去するローパスフィルタは、ステップ4.1において後に適用される。
- それが既に行われていたとして予め統計]タブ内では、「動き補正」で「なし」を選択してください。それが既に行われていたように「ベット脳抽出」をオフにします。空間的な平滑化を行う5ミリメートル半値全幅（FWHM）を用いて。
- 統計]タブ内では、6モーションパラメータとその時間微分を退行。コンボリューションは、「None」を選択してチェックし、「時間フィルタリングを適用します。「一般線形モデル（GLM）でこれらを退行するFEAT分析モデルにして入力することができる、運動パラメータのテキストファイルを取得するには、FSL MCFLIRTの出力を使用
- またGLMに抽出され、前の手順で標準化したCSFおよび白質信号を追加。コンボリューションのための「None」を選択し、時間的な導関数を追加し、「時間フィルタリングを適用する」のチェックを外してください。
4。統計方法
- 上記の前処理からの残差は、種子ベースの相関のために使用されるべきである。これらの残差は、第一標準偏差で除し、平均値を減算することによりdemeaned次いで、0.1 Hzの低域通過フィルタに通し、次いで添加することによってスケーリングされるべき100。種子MRICronソフトウェアを使用して標準MNI空間での6ミリメートルの直径を使用して定義する必要があります。
- 後部と前部の種子は、以下の座標に対応している必要があります：（1）Rspと/ PCUNの領域（X = 2、Yは-60、Z = 36 =）と（2）腹内側前頭前野（vmPFC、X = 3、Y = 60はz = -1）。これらのシード位置は、健常なコントロール内で定義されており、次のステップ17〜19で被検体空間に変換される。
- 種子は、その後、標準MNI空間から各被験者の個々の機能の脳空間に変換する必要があります。このために、個々の機能（太字）のスペースに標準（MNI）空間から種子を変換する（「standard2example_func.mat "という名前）上記生成された変換行列を使用しています。
- fslmeants以前demeanedマスクとして個々の対象空間内の種子を使用して、残留スケールさから時系列を抽出するためにコマンドを使用します。ソフトを使用して抽出し、時系列を正常化ウェア「R」。
- シードボクセルとすべての他の脳ボクセル間の偏相関は、各実行のため、各被験者ごとに個別に計算する必要があります。このため、FSLの功績GUI内「第1レベルの分析」を選択し、「統計+ポスト統計」。 [データ]タブ内では、以前にdemeanedスケーリングされた残差は、FEATへの入力として使用する必要があります。
- 残留がすでに高い100秒で渡されるように、万にハイパスフィルタのカットオフを設定します。 Stats]タブ内では、「フィルムプリホワイトニングを使用する」の選択を解除し、GLMで以前に抽出され、正規化された種子の時系列を使用しています。ポストの統計]タブ内では、2.0の値を希望するZ-STATのしきい値を設定します。
- フィッシャーのZ変換、被験者内で実行を組み合わせたグループ解析を実行する前に、以前に実行し、相関分析（ステップ4.3）から生成される（パラメータ推定値のコントラストを）COPEファイルで実行する必要があります。コピー登録データfrをOM FEAT分析の「REG」ディレクトリには、ステップ4.3の相関の実行にステップ3.1で行う。
- 各被験者内で実行を組み合わせることで、より高いレベルの解析を実行します。このために、FSLの功績GUI内、「より高いレベルの分析」を選択して、「統計+ポスト統計」。 「データ」タブで、選択した「入力は低レベルの偉業ディレクトリである「ステップ4.4から被験者のランを入力してください。 「統計」タブで、「：単純なOLS混合効果」を選択します。平均効果としてモデルを設定。被験者の実行ごとに、1の値を入力します。
- 通常の最小二乗法（OLS）、被験者間を走る上でデータを結合するには、単純な混合効果分析が使用されるべきである。このために、FSLの功績GUI内、「より高いレベルの分析」を選択し、「統計+ポスト統計」。 [データ]タブ内で、選択した「入力は低レベルの偉業ディレクトリである「ステップ4.5から被験者の組み合わせランを入力してください。
- Stats]タブ内では、「混合効果：単純なOLS」を選択し「3つのグループとしてモデルを設定する。各被験者が属するグループ、0以外の場合は1の値を入力します。グループ解析は、三つのグループ（右TLE、左TLE、および健常対照）に対応した3レベルの一元配置分散分析を使用して各ボクセル上で行ってください。
- しきい値とZ統計量画像は、Z> 2.0のクラスター形成のしきい値を使用すると、p = 0.05 20のクラスタの重要なしきい値を修正しました。相関マップ上の正しいz値を取得するには、フィッシャーのZ変換逆が結果に実行する必要があります。
- 以下の具体的なコントラストは（1）右TLE>コントロールを比較する必要があります。 （2）TLE>コントロールを左; （3）右TLE> TLEを残した。 （4）TLE>右TLEを左; （5）コントロール>右TLE; TLEを左（6）コントロール>; （7）TLE（合わせて左右）>コントロール;と（7）コントロール> TLE（左右合わせて）。
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Representative Results
図1は 、DMNは後部シード（RSP / PCUN、赤-黄色）と前の種子（vmPFC、青緑色）からの接続性を明らかにした表示され、別の被験者群で見つかったネットワークとを比較し（ 図1A〜C）お互い、すなわち健常対照との間に残さTLE（ 図1F及び1G）と右TLE（ 図1Hおよび1I）に別々に比較して、すべてのTLE（ 図1Dおよび1E）の患者、その後、健常対照と比較した。左右のTLEの間の直接比較も（ 図1Jおよび1K）に示されている。
TLE
TLEは、右または左TLEのいずれかを有する被験体を含む。対照と比較し、この複合グループは、前のDMN領域（ 図1Dの後方からの接続が低下していた赤色）後部の部品（ 図1D、青色）の前方のDMN領域からだけでなく、削減の接続。 TLEを有する被験体はまた、前部と後部のDMN（ 図1E、青/赤の色）と増加した前頭頭頂の接続性を示した。
左TLE
左TLEを有する被験体は、前のDMN領域および海馬、parahippocampus、脳幹と事後DMNの接続性を減少させ、後頭皮質（ 図1F、赤い色）を外側から内側た。前方シード、後部部品（海馬、海馬傍回、紡錘状回、舌状回、帯状回）で還元接続性も見られた（ 図1F、青色）を使用。左TLEを有する被験者は後部と前部種子（ 図1G、赤と青の色）COMPに接続され、拡張ペリふたのネットワークを持っていることが判明した健常対照にARED。
右TLE
左TLEの被験者の場合のように、右TLEとのそれらは、前DMNコンポーネント（ 図1H、赤い色）で後部DMN種子の接続性が低下していた。前方シードは後方領域（両側海馬、被殻、尾状核）と前のDMN自体への接続性を減少させた。 （ 図1H、ブルー色）。右TLEでの後部と前部種子の増加の接続性を持つ分野は、左横側頭皮質、楔前部、基底結節、および補足運動野が含まれていました。 （ 図1I）。
右から左TLE対
左TLEと右TLEの直接比較は、正面、左TLE（ 図1J、赤色）の左縁上回だけでなく、前のDMN種子に後部DMN種子の増加の接続性を明らかにした右TLEに比べてエリア（ 図1J、ブルー色）。右TLEにおける事後種子の増加の接続性の領域は、二国間視床および脳幹の左海馬、紡錘状や地域が含まれていた。右TLEにおける前方種子の増加の接続性の領域が楔前部、二国間の視床領域、および脳幹領域が含まれていました。 （ 図1K）。
図1。健常対照と比較したTLEにおけるDMNの比較。事後シード（事後DMN、Rspと/ PCUN、赤-黄色）を使用して、DMNの接続性と、前の種子（vmPFC、青緑色）が異なるに示されている対象のグループ（A〜C）、TLEは健常対照（DE）に比べて、健常対照（FG）と比較TLEを残した左TLE（JK）に比べて、健常対照（HI）に比べ、右TLEと右TLE。 C-コントロール; L-左TLE; R-右TLE。 この図の拡大版を表示するには、こちらをクリックしてください。
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Discussion
てんかんは、ネットワーク疾患であると考えられており、関係するネットワークの異常が発作時および発作状態21に存在しているされている。タスクベースのfMRIは、TLE 8言語及びメモリネットワークの異常を解析するために使用されている。 FcMRIは、静止状態での、主にアクティブなネットワークであるとしてDMN 12の研究に固有の利点を持っています。 DMNは放置され、自発的な思考に従事して目を覚ました個人で活性であることが判明している脳領域のネットワークである。これらの領域はvmPFC、Rspと/ PCUN、後部帯状皮質、下頭頂領域、横側頭部、および海馬12,17を含めることが示されている。 DMNは、意識状態のための基質であると考えられている。それはrespecti、例えば欠神発作、アルツハイマー病、自閉症/統合失調症のような意識、メモリ、および社会的認知に影響を与える条件で変化することが報告されているvely 22〜26。
側頭葉が複雑DMNに接続されている。 DMNの二関与は認知と意識12,27上のTLEの効果を媒介することができる。 DMNのような二次的な関与はまた、統合失調症25およびアルツハイマー病など22,26側頭葉/大脳辺縁系に影響する他の症状の臨床効果の原因であり得る。以前の研究は、発作てんかん様放電の、そして発作状態9,28-33で、発作時のDMNのTLEの関与やてんかんの他の形態を示している。これらの研究は、発作電子写真およびTLEの発作時の行動特性のDMNの潜在的に重要な役割を示している。現在の実験では、シード系fcMRIはDMNにTLEの効果を評価するために、基底状態でTLEでDMNを分析した。 DMNのハブとスポークのモデルは、その主要なサブシステムは、後方であることを仮定している（RSP / PCUN）と前（vmPFC）コンポーネント。ここでは、これらの二つの主要な地域の接続性の特性は、個々のTLEは彼らの相互接続性とそれに関連するサブネットワークにどのように影響するかを評価することを検討している。
現在のシードに基づく分析は、DMNの前部と後部のハブ間の切断を明らかにする。後方DMNおよび34 TLE患者における海馬の間の機能及び白質の接続の同時減少を示す研究において実証されているような機能的結合の減少は、おそらく関与する解剖学的構造間の接続性白質の低下に関連する。さらに、一般的に他の脳領域にDMNの前部と後部のハブの左TLEでの接続性を高め、一般的に右TLEに接続性を減少する方法を示しています。これは右のTLEに減少接続性を示した先行研究と代償増加と一致している左TLE 30,35における接続性。左TLEの機能的活性化36,37の再分配を伴うのに対し、一般的には、右のTLEは、二国間の構造を必要とする傾向がある。これは、左TLE右TLE（ 図1G、1Iおよび1J）に比べて、周囲のふたの地域へのより大きな接続性を持って、前の種子に特に顕著である。これは、コントロール（ 図1Fおよび1K）に比べて左TLEにおける事後シードの下の接続と組み合わせて、左TLE増加前方接続は後部種子の断線や後部と前部の間の接続に起因することを示唆している種子。海馬は後部DMN 34 を介して前方DMNに接続されている。
この研究で使用される技術は、シード位置を変更し、他の脳領域に対応する脳のネットワークを生成することによって修飾することができる。アルternative解析ソフトウェアは、同様の分析を行うために使用することができる（ 例えば 、SPM、AFNI）。シード基づいて相関分析は、彼らは、種子の位置の事前の決定のための調査中の推定のネットワークの構造についての仮説を必要とするという点で制限されています。基本的な仮説は欠陥がある場合、結果は、インポートのではないでしょう。
安静時状態fcMRI 2は、太字の信号（ すなわちT無関係のお願い）自発的な変調に基づく機能の接続性の尺度を提供することができます。この目的のための2つの一般的に用いられる方法は、種（関心領域）に基づく相関やICA 6である。シードベースの相関分析は、種子の位置の事前の決定のための調査中の推定のネットワークの構造についての仮説を必要とします。シードの場所を選択し、種子を構成するボクセルのBOLD信号を抽出した後、全脳のボクセル解析同様のBOLD信号パターンと他の脳領域を同定し、これは、相関ネットワークを解明する。種子の分析の別の方法は、目的の2つ、または複数の、領域との間の信号を相関させることによってである。このような方法を用いて、接続が病変海馬およびTLE 38における後方DMNとの間に低減することが見出された。一方、ICAは、既存の仮説なく駆動データであり、静止状態の脳内の時空間的に異なるネットワークを描写する。 TLEにおけるDMNの研究でも、ICAを使用して実行し、右の患者で前方DMNの減少の接続性を決定し、対照と比較してTLEを残されている。しかし、我々の投資収益率（種）に基づく分析は、左TLEで、実際に被験者を制御するために比較して、より広範だったTLEにおける前方DMNネットワークの存在を示した。この矛盾を分離し、前方NETW後部DMNから前方の提案切断に関連している可能性が後部DMN接続によって主に識別されたネットワークを評価する際にORKは見えにくい。事前の研究と一致して、我々はTLE 39における内側側頭関与を複製することができます。
現在の分析は、種子をベースfcMRIは、TLEなどの脳障害で、脳のネットワークをプローブするために使用する方法を示しています。このような群差の同定は、単一の対象レベル2で解釈することができる分析を実施し、将来のアプリケーションの可能性を開いた疾患状態における機能異常を理解するのに役立ちます。
この分析の一つの制限は、被験者の眠り/覚醒状態を判定することができないことである。睡眠は深い眠り40または全身麻酔41と前頭皮質の減少DMNの接続性と関連している。さらなる調査は、これらの知見は、スリープ状態のために制御することにより再生することができるかどうかを探索するために保証される。
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Disclosures
博士はエンゲルは、NIHグラントP01のNS02808、R01 NS33310によって資金を供給され、U01 NS42372、2009/123734A1号の特許を持っており、2009/123735A1号、MedLink、ウォルタースKluwerの、ブラックウェル、エルゼビアからロイヤルティを受け取り、Medtronicsから謝礼を受け取ったさ、ウォルタースKluwer、ベストドクターズ。博士スターンは、UCBとルンドベック社のための有給コンサルタントを務めている。博士スターンはMedLink神経学の編集者であり、ウォルタースKluwerからとマグロウヒルからロイヤルティーを受けています。残りの著者らは、宣言するの開示や利益相反がありません。
Acknowledgments
NIH-NINDS K23グラントNS044936（JMS）、この研究のための資金は、 アメリカのてんかん財団、医学計算および統合生物医学研究センター（CIBR）シード·グラント賞（ZH）のベイラー大学から提供された。 エリザベス ピアース（UCLA）： およびLeffはファミリー財団（JMS）は、 データ取得がによって支援された。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MRI machine | |||
| Linux workstation with image analysis software installed |
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