Medicine

ブドウ膜黒色腫の肝転移の治療として単離した肝灌流

Published: January 25, 2015 doi: 10.3791/52490

Ilan Ben-Shabat^1,4, Christoffer Hansson^2,4, Malin Sternby Eilard^3,4, Christian Cahlin^3,4, Magnus Rizell^3,4, Per Lindnér^3,4, Jan Mattsson^1,4, Roger Olofsson Bagge^1,4

¹Department of Surgery, Institute of Clinical Sciences, ²Department of Thoracic Surgery, Institute of Clinical Sciences, ³Transplant Institute, Institute of Clinical Sciences, ⁴Sahlgrenska University Hospital, Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg

Abstract

孤立した肝灌流（IHP）は、肝臓を外科的に単離され、化学療法剤のメルファランの高濃度で灌流されている手順です。簡単に言えば、手順は外頸静脈に大腿静脈からの経皮静脈静脈バイパスのセットアップから始まります。開腹を経由して、カテーテルは、その後、適切な肝動脈および大静脈に挿入されます。 supra-とinfrahepatically両方門脈と大静脈は、その後クランプされる。動脈および静脈カテーテルは、心臓、肺機に接続され、肝臓で60分間、メルファラン（1 mg / kg体重）で灌流される。この方法には、局所的に、全身循環に漏れることなく、化学療法剤の高用量で肝臓を灌流することが可能である。

ブドウ膜黒色腫の摘出肝臓転移を有する患者を含む以前の研究では、33から100パーセントの全体的な応答率と9と13ヶ月の間に生存期間の中央値、報告されている。このプロトコルの目的は、手順を実行する方法の明確な説明を与えることとブドウ膜黒色腫の肝転移に対する治療選択肢としてIHPを議論することである。

Introduction

ブドウ膜黒色腫は、発生率は白人集団¹で最高であることと、成人で最も一般的な原発眼内悪性腫瘍である。局所治療は、摘出またはローカルプラーク放射線療法^2,3で構成されています。関係なく、局所治療の、転移性疾患は、最終的には患者^4,5の約百分の35から50に展開していきます。肝臓は、最も一般的な転移の部位および単離された肝転移を有する本患者の約50％である。肝転移を有する患者についての全生存期間の中央値（OS）は6〜12ヶ月⁴です。いくつかの異なる全身および地域の治療戦略が検討されているが、生存率が^2を改善していない。

全身化学療法を用いた治療、両方の単一物質（ダカルバジンまたはテモゾロミド^6）または併用療法（BOLD養生^7、トレオスルファン⁸とゲムシタビン）が、その後以下の回答率を示している10％。肝動脈内化学療法（HIA）は、全身化学療法に比べてわずかに高い奏効率が、全体的な生存⁹の増加は示されています。シスプラチンとカルボプラチンと動脈化学塞栓療法（TACE）は、9ヶ月¹⁰の生存期間中央値の患者の57パーセントの部分的応答を示した。選択的内部照射療法（SIRT）は、7ヵ月¹¹の生存期間中央値を有する患者の62％の部分的応答を示した。 255患者を含む肝切除術の研究では、14ヶ月の全生存が報告された。顕微鏡的に完全切除が可能であった患者の76で、生存率は27ヶ月¹²だった。

孤立した肝灌流（IHP）は、もともとはライアンとAusmanによって開発された地域の治療オプション、です。技術の背後にある理論的根拠は、外科的に分離して全身を回避しながら、化学療法剤の高用量で肝臓を灌流することであるxicity ^13。また、同時温熱腫瘍血流および細胞膜透過性¹⁴の変化による化学療法剤の取り込みの増加を媒介する。完全な血管の単離は、のTc-99を使用して、放射性トレーサー法を用いて確認されたヒト血清アルブミン^15とラベル。レトロスペクティブ第II相試験は、スウェーデン¹⁶におけるブドウ膜黒色腫の肝転移との最長生存者に比べてIHPを受けた患者のための14ヶ月（26対12ヶ月）の潜在的な生存利益を示している。

ここでは、現在の結果と今後の展望の短い口コミをIHPの手法を提示する。

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Protocol

患者は、インフォームドコンセントを書かれて提供され、研究はヨーテボリ大学の地方倫理審査委員会によって承認された。

1.麻酔

すべての監視（ECG、血圧カフ^）17を設定します。
半ば胸椎レベル¹⁷に下に硬膜外カテーテルを挿入します。
プロポフォール2mg / kgの、フェンタニル150μgの、及びロクロニウム0.6 mgの麻酔を誘導/以前に挿入末梢静脈カテーテルを通してキロ。
Preoxygenateとは、患者に挿管。セボフルラン、酸素と空気¹⁷との麻酔を維持。
ダブルルーメン中心静脈カテーテルおよび動脈カテーテルを挿入します。 CVPと動脈圧^17を監視します。

船舶の肝臓とカニューレ挿入の2の分離

ヘパリンの100 IE / kgを投与し、抗生物質の予防に（与える例えば 、トリメトプリム及び80の160 mgのスルファメトキサゾールの0ミリグラム）。
経皮的セルジンガー法を用いて、大腿静脈で17 Frのカテーテルおよび外頸静脈¹⁸で15 Frのカテーテルを配置。蛍光透視法によりカテーテルの位置を確認してください。
正中ダウン剣状突起からL字型の切開により開腹を実行してから、右肋骨下切開¹⁹に拡張。
余分-肝転移が完了検査や触診により腹部に存在しないことを確認します。
1. 疑わしい病変が見つかった場合は、凍結切片による悪性腫瘍を確認。
2. 肝外症状（periaortalリンパ節腫脹、腹部転移）の証拠がある場合の手順を終了します。肝門部リンパ節腫脹は禁忌とはみなされません。
鎌状靱帯、左右の三角靱帯および冠状靭帯^19を分割することにより肝臓を動員する。
大静脈を解剖後腹膜支流静脈の結紮と横隔膜までの腎静脈から始まる静脈。
右副腎静脈を識別し、その周りに血管ループを配置します。
右性腺静脈を識別します。 5〜10センチメートルのためにそれを分析。大静脈への入り口の周りに巾着縫合を置きます。
1. 性腺静脈に遠位に合字を置きます。はさみを使用して、大静脈から性腺静脈3〜5センチメートルを開きます。
2. 右性腺静脈から18 Frのワイヤー補強カテーテルを挿入し、retrohepatically腎静脈の上にチップを置く。
3. カテーテルの位置を固定するために性腺静脈を中心に合字を置きます。
4. カテーテルを通る血液の戻りを確認します。カテーテル^18を Heparinize。
肝十二指腸間膜を解剖し、総肝動脈、胃十二指腸動脈と固有肝動脈を可視化する。
1. 置き容器は総肝アルテの周りにループRYとgastrodoudenal動脈。
2. 門脈を分析し、その周りに血管ループを配置します。
3. 総胆管を含む靱帯の残りの部分を分離し、血管ループでこのすべてを含む。
血管ループと胃十二指腸動脈を持ち上げます。動脈流入を中断した後、ハサミを使って切開する。
1. 固有肝動脈内にその先端に8-12 Frのカテーテルを挿入します。胃十二指腸動脈の周りの合字で位置を固定します。
2. カテーテル内の血液の戻りを確認し^、18それをheparinize。
プライムパック赤血球の一単位、アルブミン100mlの（が50g / L）、Tribonat（重炭酸ナトリウム）、ヘパリン2500単位（5000 IE / ml）を100mlおよびクリスタ250mlの灌流システム。
ローラーポンプを備えた人工心肺からなる灌流システムとヒータtまで動脈および大静脈カテーテルを接続する使い捨てタイプの静脈リザーバー、人工肺及び管システムとのogether。
ヒーターユニットと一緒に、遠心ポンプからなる静静脈バイパスポンプに大腿骨と外頸静カテーテルを接続し、バイパスを開始します。
infrahepatically腎静脈の上大静脈の周りRumelの止血帯を締めるとsuprahepatically Klintmalm血管クランプを使用して大静脈をクランプすることにより、肝臓の分離を完了します。
1. 総胆管、門脈と右副腎静脈の周りにRumelの止血帯を締め、最後に血管クランプを用いて肝動脈をクランプ。

3.灌流

灌流を起動し、手動で静脈リザーバ内の血中濃度を監視する。定常状態レベルは500-1,200 ml /分の間、通常の流量に到達するまでの流量を調整する。
左右の肝葉にサーミスタプローブを配置し、直接1に動脈カテーテル。
^40℃。目標肝臓温度を目指し灌流液を加熱灌流を通じてこの温度を保つ。
静静脈バイパスポンプヘッド上のシンチレーションプローブを配置します。
循環に10 MBqの^99m Tc ^でアルブミン（1ml）中の少量を注入することにより、漏洩監視システムを較正し、ベースラインの活動を登録する。
1. 肝灌流ユニットに、10倍高い用量の、100 MBqのの^99m Tc ^で -アルブミン（1ミリリットル）を注入します。
2. シンチレーションプローブによって測定された活性の増加などの全身循環への灌流システムからの漏れを記録します。
3. 静脈リザーバ内の体積の増加として灌流システムに全身循環からの漏れを記録します。
流量の定常状態が確立されると、漏れが存在しないと肝臓の温度が40℃に達したの用量でメルファランを注入潅流システムには1mg / kg体重が離れて30分ある二回に分け。

4.灌流を終了し、カテーテルを削除

灌流の60分後、システムからの灌流液を空にし、クリスタの千ミリリットルで肝臓を灌漑。
、灌流ユニットにパックされた赤血球の1単位の追加肝臓に注入した後、灌流を停止する。
Klintmalmクランプと大静脈からRumelの止血帯を離します。
肝十二指腸間膜からRumelの止血帯を離します。
胃十二指腸動脈から合字を削除します。カテーテルを取り外し、容器を連結する。
肝動脈からのクランプを解除してください。
性腺静脈からカテーテルを外し、容器を連結する。
静脈静脈バイパスポンプを停止し、チューブを外します。
中断のない筋膜縫合した後、皮内、皮膚の縫合糸で腹部を閉じます。
Cを削除大腿骨におけるathetersと外頚静脈と5分間局所的な圧力を加える。

5.術後ケア

患者を抜管し、24時間の術後治療室に移す。中心静脈圧、および動脈圧を監視続ける。
術後のケアの3-7日の典型的なのための外科部門に患者を転送します。
4週間の合計5000 IE /日の用量で、低分子量ヘパリン（LMWH）を続ける。

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Representative Results

最初の報告は、TNF-αの有無にかかわらずファランで処置した22人の患者が含まれていた。結果は、2つのCR（10％）の患者、および11ヶ月²⁰の全生存期間中央値を含む62パーセントの全体的な応答率を示した。その後の研究だけではメルファランを使用して治療29連続した患者の結果に報告した。結果は、10％の完全寛解と12ヶ月²¹の生存期間中央値を含む62パーセントの全体的なレスポンスと非常に類似していた。

Rizell らによる研究では、ブドウ膜黒色腫を有する20人の患者が含まれていた。患者は、3つの異なる時間時代に分割され、結果は、改善された患者の選択及び技術開発²²を0％に27％の死亡率の減少を示した。

IHPについての知識は、主に小さいレトロスペクティブ単一施設シリーズに基づいており、公開された結果を表1に記載されています。で要約、全奏効率は、0から20パーセント完全寛解率を含む、33から100パーセントである。術後死亡率は6％で、生存期間中央値は12ヶ月です。

著者	N	タイプ	ORR	CR	生存期間の中央値	死亡率
アレキサンダーら、2000	22	IHP	62パーセント	10パーセント	11か月	5％
アレキサンダーら、2003	29	IHP	62パーセント	10パーセント	12か月	0％
Noter ら、2003	8	IHP	50パーセント	0％	10か月	0％
Pingpank ら 2005	10	PHP	50パーセント	20パーセント	N / A	0％
Rizell ら。2008	27	IHP	70パーセント	7％	13か月	22パーセント
Verhoef ら。2008	4	IHHP	100パーセント	0％	9ヶ月	0％
バンIersel ら。2008	12	IHP	33パーセント	0％	10か月	0％
バンエッテンら。2009	8	IHHP	37％	0％	11か月	0％
加重平均	120		59パーセント	7％	12か月	6％
オロフソンら。	34	IHP	68％	12パーセント	24か月60;	0％

表1：孤立した肝灌流の異なるモダリティで処理された孤立した肝転移を有する患者のために報告された臨床転帰を有する単離肝灌流の結果出版物。 ORRは、全奏効率を=; CR =完全な応答。 IHPは、孤立した肝灌流を=; IHHP =孤立した低酸素性肝灌流。 PHP =経皮的肝灌流。 N / A =利用できません。

図1：静脈-静脈バイパスシステムと灌流システムの概略画像赤線は肝動脈にカテーテルを表し、青色の一大静脈にカテーテルを表す。それらは、人工肺、ローラーポンプおよび加熱ユニットからなる灌流システムに接続されている。黒い線は、静脈を表すローラーポンプに接続-venousバイパスシステム。

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Discussion

転移性ブドウ膜黒色腫の患者は、いくつかの治療オプションがあります。化学療法^6、免疫療法²³と標的療法^24は、改良されたOSを表示することができていない。いくつかの肝転移を有する患者では、肝切除がオプション¹²である。他の治療は、肝動脈内化学療法^{（HIA）9、}動脈化学塞栓療法^（TACE）25と選択的内部放射線療法^{（SIRT）26が}含まれる。

IHPは、主要な、複雑な外科的介入であるとAusmanによる最初の報告以来、外科的手法で多くの進展があった。 2004年には、ファン·エッテンらは、孤立した低酸素肝灌流（IHHP）技術^27を使用して最初の臨床結果を報告した。 1990年代初頭には、3の独立したグループは、体外chemofiltration ^28-30を用いた新規経皮的肝灌流（PHP）システムを開発しました。いいえ研究ませんIHPにこれらの技術を比較が行われてきた。報告書は、これまでのところ、特定の技術を支持してもしていないようです。

患者の選択は、この治療のために非常に重要である。それは局所治療であるため、肝外疾患の証拠があってはならない。による肝不全を発症する危険性のために、肝臓体積の50％以下は、腫瘍²²によって置換されるべきではない。患者は手術後に深刻な罹患率のリスクを高める可能性が良好なパフォーマンスステータス（ECOG 0-1）、ノー心臓 - 、lung-、腎臓 - または肝疾患を持っている必要があります。

私たちのグループからの最近の第II相試験では、26ヶ月の生存期間中央値は、対照群¹⁶と比較して14ヶ月の潜在的な生存利益を意味する、示された。この知見を確認するには、IHPと最良の選択肢ケア（BAC）との間で多施設無作為化第III相試験は、最近、スカンジナビアで開始された（スカンジウムトライアル、ClinicalTrials数：NCT01785316）。 BAC処理は、クロスオーバーは、IHPグループにBACから許可されていないという考えで、既存のまたは実験のいずれかの他のすべての治療オプションを含むことができる。包含基準は、生検検証肝転移とPET-CTによる肝外腫瘍症状の証拠が含まれています。主要評価項目は奏効率、無増悪生存と生活の質を含む二次エンドポイントとの24ヶ月後の全生存です。計画された含めることは、5年の間に78人の患者である。

要約すると、まだ第III相試験がブドウ膜黒色腫肝転移を有する患者のために、任意の長期の全生存を示している無治療は存在しない。 IHPは生存率の潜在的な利益が現在無作為化試験（スカンジウムトライアル）で検討されている興味深く、有望な地域の療法である。

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Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan