Isolert Lever Perfusjons som en behandling for levermetastaser av Uveal Melanom

Abstract

Isolerte lever perfusjon (IHP) er en prosedyre hvor leveren er kirurgisk isolert og perfusert med en høy konsentrasjon av det kjemoterapeutiske middel melfalan. Kort, starter prosedyren med oppsettet av en perkutan pulmonal venøs bypass fra lårvenen til den ytre halsvenen. Via en laparotomi, blir kateteret innføres deretter i den riktige leverarterien og venen cava. Portvenen og cava vene, både supra- og infrahepatically, deretter festet. Den arterielle og venøse kateteret er koblet til et hjerte lunge-maskin, og leveren blir perfusert med melfalan (1 mg / kg kroppsvekt) i 60 min. På denne måten er det mulig å lokalstrømme leveren med en høy dose av et kjemoterapeutisk middel, uten lekkasje til den systemiske sirkulasjon.

I tidligere studier som inkluderte pasienter med isolerte levermetastaser av uveal melanom, en samlet svarprosent på 33-100% og en median overlevelse mellom 9 og 13 måneder,har blitt rapportert. Målet med denne protokollen er å gi en klar beskrivelse av hvordan du utfører prosedyren og å diskutere IHP som et behandlingsalternativ for levermetastaser av uveal melanom.

Introduction

Uveal melanom er den vanligste primære intraokulært kreftformen hos voksne, med forekomsten er størst i kaukasiske populasjoner ^en. Lokal behandling består av enucleation eller lokal plakk strålebehandling ^2,3. Uavhengig av lokal behandling, vil metastatisk sykdom slutt utvikle seg i omtrent 35-50% av pasientene ^4,5. Leveren er det vanligste område av metastaser, og ca 50% av pasientene til stede med isolerte levermetastaser. Median total overlevelse (OS) for pasienter med levermetastaser er 6-12 måneder ^4. Flere ulike systemiske og regionale behandlingsstrategier har blitt utforsket, men overlevelse har ikke bedret ^to.

Behandling med systemisk kjemoterapi, både enkelt stoff (dacarbazin eller Temozolomide ⁶⁾ eller kombinasjonsbehandlinger (BOLD diett ^7, gemcitabin med treosulfan ⁸⁾ viser svarprosent av mindre deretter10%. Lever intraarteriell kjemoterapi (HIA) har vist en noe høyere responsrate sammenlignet med systemisk kjemoterapi, men ingen økning i total overlevelse ^9. Transarterial chemoembolization (TACE) med cisplatin og karboplatin viste en delvis respons hos 57% av pasientene med en median overlevelse på 9 måneder ^10. Selektiv intern strålebehandling (SIRT) har vist en delvis respons i 62% av pasientene med en median overlevelse på 7 måneder ^11. I en studie på leverreseksjon, inkludert 255 pasienter, ble en total overlevelse på 14 måneder rapportert; i 76 av pasientene der en mikroskopisk komplett reseksjon var mulig, overlevelse var 27 måneder ^12.

Isolert lever perfusjon (IHP) er en regional behandling alternativet, opprinnelig utviklet av Ryan og Ausman. Begrunnelsen bak teknikken er å kirurgisk isolere og perfuse leveren med en høy dose av en kjemoterapeutikum samtidig unngå systemisk tilxicity ^13. I tillegg formidler samtidig hypertermi en økt opptak av det kjemoterapeutiske middel med endringer i tumorblodstrøm og cellemembran permeabilitet ^14. Komplett vaskulær isolasjon er bekreftet med et radioaktivt sporstoff teknikk ved hjelp av Tc-99 merket humant serum albumin ^15. En retrospektiv fase II studie har vist en potensiell overlevelsesgevinst på 14 måneder (26 vs. 12 måneder) for pasienter som gjennomgikk IHP sammenlignet med de lengste overlevende med uveal melanom levermetastaser i Sverige ^16.

Her presenterer vi teknikken med IHP med en kort gjennomgang av dagens resultater og fremtidsperspektiver.

Protocol

Pasienter forutsatt skriftlig informert samtykke og studien ble godkjent av Regional Etisk Review Board ved Universitetet i Gøteborg.

1. Anesthesia

1. Sett opp all overvåking (EKG, blodtrykk cuff) ^17.
2. Sett et epiduralt kateter i nedre til midten thorax nivå ^17.
3. Indusere anestesi med Propofol 2 mg / kg, 150 mikrogram av Fentanyl, og Rocuronium 0,6 mg / kg gjennom en tidligere innsatt perifert venekateter.
4. Preoxygenate og intubere pasienten. Opprettholde anestesi med sevofluran, oksygen og luft ^17.
5. Sett en dobbel lumen sentralt venekateter og et arteriekateter. Overvåke CVP og arterietrykk ^17.

2. Isolering av leveren og Kanylering av fartøy

1. Administrer 100 IE / kg av heparin og gi antibiotikaprofylakse (f.eks 160 mg av trimetoprim og 800 mg Sulfametoksazol).
2. Bruke perkutan Seldinger teknikk, plassere en 17 Fr kateter i lårvenen og en 15 Fr kateter i den ytre halsvenen ^18. Kontroller plasseringen av kateter ved gjennomlysning.
3. Utføre en laparotomi ved en L-formet innsnitt fra xifoid prosessen ned midtlinjen og deretter utvides til en rett subcostal innsnitt ^19.
4. Kontroller at ingen ekstra-levermetastaser eksistere i magen av en fullstendig inspeksjon og palpasjon.
   1. Hvis det blir funnet mistenkelige lesjoner, verifisere malignitet av frosne delen.
   2. Avslutte prosedyren hvis det er tegn på ekstrahepatisk manifestasjon (periaortal adenopati, magemetastaser). Lymfadenopati i porta hepatis anses ikke en kontraindikasjon.
5. Mobilisere leveren ved å dele falciform ligament, venstre og høyre trekantet ligament og koronar ligament ^19.
6. Dissekere cavavene begynner fra nyre årer opp til membranen med ligering av retroperitoneale sideelv årer.
7. Identifisere riktig adrenal blodåre og plassere et fartøy sløyfe rundt det.
8. Finne de riktige gonadal blodåre. Dissekere det for 5-10 cm. Plasser en pung-string sutur rundt inngangen til cava vene.
   1. Plasser en liga- distalt på gonadal blodåre. Ved hjelp av saks, åpne gonadal vene 3-5 cm fra cava vene.
   2. Sett en 18 Fr wire-forsterket kateter gjennom høyre gonadal blodåre og plasser spissen retrohepatically ovenfor nyre årer.
   3. Plasser en ligatur rundt venen gonadal å sikre posisjonen av kateteret.
   4. Verifisere retur av blod gjennom kateteret. Heparinisere kateteret ^18.
9. Dissekere hepatoduodenal ligament og visualisere felles leverpulsåren, den gastroduodenal arterie og riktig leverpulsåren.
   1. Sted fartøy løkker rundt felles lever artery og gastrodoudenal arterie.
   2. Dissekere portvenen og plassere et fartøy sløyfe rundt det.
   3. Isolere resten av ligament inneholdende den felles gallegang og omfatter alt dette i en beholder sløyfe.
10. Løft gastroduodenal arterie med fartøyet sløyfen. Etter å avbryte arteriell tilsig, gjøre et snitt med saks.
    1. Sett inn en 8-12 Fr kateter med sin spiss i riktig leverpulsåren. Sikre posisjonen med en ligatur rundt gastroduodenal arterie.
    2. Verifisere blod avkastning i kateteret og deretter heparinisere det ^18.
11. Prime perfusjon system med en enhet av pakkede røde blodlegemer, 100 ml albumin (50 mg / ml), 100 ml Tribonat (natriumbikarbonat), 2500 enheter heparin (5000 IE / ml) og 250 ml av krystalloider.
12. Kobler den arterielle og cava vene kateter til perfusjon system som består av et hjerte lunge-maskin utstyrt med en rullepumpe og et varmeapparat together med venøse reservoar, oksygenator og rørsystemer av disponibel type.
13. Koble femoral og eksterne vena katetre til venovenøs bypass pumpe som består av en sentrifugalpumpe, sammen med en varmeapparatet og begynne bypass.
14. Fullfør isolering av leveren ved å stramme en Rumel tilstrammende rundt cava vene infrahepatically ovenfor renale blodårer og fastklemming av cava vene suprahepatically ved hjelp av en Klintmalm vaskulær klemme.
    1. Stramme en Rumel tourniquet rundt felles gallegang, portvenen og retten adrenal venen og endelig klemme leverpulsåren ved hjelp av en vaskulær klemme.

3. Perfusjons

1. Start perfusjon og manuelt overvåke blodnivå i det venøse reservoar. Justere strømningshastigheten til et steady-state nivå er nådd, vanligvis en strømningshastighet mellom 500-1,200 ml / min.
2. Plassere thermistor sonder til høyre og venstre lever fliker og ett direkte innarteriekateter.
3. Varm perfusatet sikte mot et mål lever temperatur på 40 ^o C Holde denne temperaturen gjennom perfusjon.
4. Plasser en scintillasjon sonde over venovenøs bypass pumpehuset.
5. Kalibrer lekkasjeovervåkningssystemet, ved å injisere en liten dose av 10 MBq ^{Tc-99m-albumin} (1 ml) til den systemiske sirkulasjonen, og registrere referanse aktivitet.
   1. Injisere en ti ganger høyere dose, 100 MBq ^99m Tc-albumin (1 ml), inn i lever perfusjon enhet.
   2. Ta opp eventuell lekkasje fra perfusjon systemet til den systemiske sirkulasjon som en økning i aktiviteten målt ved scintillasjons-probe.
   3. Ta opp eventuell lekkasje fra den systemiske sirkulasjon til perfusjon systemet som en økning i volum i det venøse reservoar.
6. Ved stabil tilstand av strømningshastigheten er etablert, er noen lekkasje tilstede og leveren temperaturen har nådd 40 ° C, injiserer melfalan i en dose på1 mg / kg kroppsvekt i perfusjonslinjen system oppdelt i to doser gitt 30 minutter fra hverandre.

4. Avslutt Perfusjons og fjern katetre

1. Etter 60 min av perfusjon, tømme perfusatet fra systemet og vanne leveren med 1000 ml Krystalloide.
2. Legg en enhet av pakket erytrocytter til perfusjon enheten, sette inn i leveren og deretter stoppe perfusjon.
3. Slipp Klintmalm klemmen og Rumel tourniquet fra cava vene.
4. Slipp Rumel tourniquet fra hepatoduodenal ligament.
5. Fjern ligaturen fra gastroduodenal arterie. Fjerne kateteret og ligere fartøyet.
6. Slipp klemmen fra leverpulsåren.
7. Fjerne kateteret fra gonadal venen og ligere fartøyet.
8. Stopp pulmonal venøs bypass pumpe og koble rørene.
9. Lukke magen med en uavbrutt fascial sutur og deretter en intracutaneous hud sutur.
10. Ta av catheters i de femorale og utvendige halsvenene og anvende lokalt trykk i 5 minutter.

5. Postoperativ Care

1. Extubate pasienten og overføre til postoperativ pleie enheten i 24 timer. Hold overvåking sentralt venetrykk og arterielle blodtrykket.
2. Overføre pasienten til en kirurgisk avdeling for en typisk på 3-7 dager med postoperativ omsorg.
3. Fortsett med lav-molekylvekt heparin (LMWH) ved en dose på 5000 IE / dag for en total av fire uker.

Representative Results

En innledende rapporten inkluderte 22 pasienter behandlet med melfalan med eller uten TNF-alfa. Resultatene viste en samlet svarprosent på 62%, inkludert to pasienter med CR (10%), og en median total overlevelse på 11 måneder ^20. En senere studie rapporterte på utfallet av 29 pasienter behandlet ved hjelp av melfalan alene sammenhengende. Utfallet var svært likt med en 62% generell respons inkludert 10% komplett respons og en median overlevelse på 12 måneder ^21.

I en studie av Rizell et al., Ble 20 pasienter med uveal melanom inkludert. Pasientene ble delt inn i tre forskjellige tids epoker, og resultatene viste en reduksjon i dødelighet fra 27% til 0% på grunn av økt pasientvalg og teknisk utvikling ^22.

Kunnskapen om IHP er primært basert på mindre retrospektiv enkelt institusjon serien, og de ​​publiserte resultatene er oppført i tabell 1. IOppsummert er den samlede svarprosenten 33-100%, inkludert en 0-20% komplett respons rate. Den postoperative dødelighet er 6% og median overlevelse er 12 måneder.

Forfatter	n	Type	ORR	CR	Median overlevelse	Dødelighet
Alexander et al. 2000	22	IHP	62%	10%	11 måneder	5%
Alexander et al. 2003	29	IHP	62%	10%	12 måneder	0%
Noter et al. 2003	8	IHP	50%	0%	10 måneder	0%
Pingpank et al. 2005	10	PHP	50%	20%	N / A	0%
Rizell et al. 2008	27	IHP	70%	7%	13 måneder	22%
Verhoef et al. 2008	4	IHHP	100%	0%	9 måneder	0%
van Iersel et al. 2008	12	IHP	33%	0%	10 måneder	0%
van Etten et al. 2009	8	IHHP	37%	0%	11 måneder	0%
Vektet gjennomsnitt	120		59%	7%	12 måneder	6%
Olofsson et al.	34	IHP	68%	12%	24 måneder60;	0%

Tabell 1:. Resultater av isolerte lever perfusjon Publikasjoner med kliniske utfall rapportert for pasienter med isolerte levermetastaser behandlet med ulike modaliteter av isolerte lever perfusjon. ORR = total responsrate; CR = fullstendig respons; IHP = isolert lever perfusjon; IHHP = isolert hypoksisk lever perfusjon; PHP = perkutan lever perfusjon; N / A = Ikke tilgjengelig.

Fig. 1: Skjematisk bilde av pulmonal bypass-venøse system, og perfusjonssystemet Den røde linje representerer kateteret i den hepatiske arterien og den blå representerer kateter i cava vene. De er koblet til en perfusjon system bestående av en oksygenator, et rullepumpe og en oppvarmingsenhet. De svarte strekene representerer veno-venous bypass system koblet til en berg pumpe.

Discussion

Pasienter med metastatisk uveal melanom har få behandlingsalternativer. Kjemoterapi ^6, immunterapi ²³ og målrettet terapi ²⁴ har ikke vært i stand til å vise bedre OS. For pasienter med få levermetastaser, er leverreseksjon et alternativ ^12. Andre behandlinger inkluderer lever intraarteriell kjemoterapi (HIA) ^9, transarterial chemoembolization (TACE) ²⁵ og selektiv intern strålebehandling (SIRT) ^26.

IHP er en stor og kompleks kirurgisk inngrep, og siden den første rapporten av Ausman har det vært mange utviklingen i kirurgisk teknikk. I 2004, van Etten og kolleger rapporterte de første kliniske resultater ved hjelp av den isolerte hypoksisk lever perfusjon (IHHP) teknikk ^27. På begynnelsen av 1990-tallet, tre uavhengige grupper utviklet en roman perkutan lever perfusjon (PHP) systemet med ekstra chemofiltration ^28-30. Ingen studiersammenligne disse teknikkene til IHP er utført. Rapportene så langt ikke synes å være i favør av en bestemt teknikk.

Pasient utvalg er av høy viktighet for denne behandlingen. Siden det er en lokal behandling, bør det ikke være noe bevis for ekstrahepatiske sykdom. På grunn av risikoen for utvikling av leversvikt, bør ikke mer enn 50% av levervolumet erstattes av tumor ^22. Pasientene bør ha en god allmenntilstand (ECOG 0-1) og ingen hjerte-, lunge-, nyre- eller leversykdom som kan øke risikoen for alvorlig sykelighet etter operasjonen.

I en fersk fase II studie fra vår gruppe, ble en median overlevelse på 26 måneder vist, noe som tyder på en potensiell overlevelsesgevinst på 14 måneder, sammenlignet med en kontrollgruppe ^16. For å bekrefte dette funnet, har en multisenter randomisert fase III studie mellom IHP og beste alternative Care (BAC) nylig startet i Skandinavia (Skandiumet rettssaken, ClinicalTrials Nummer: NCT01.785.316). BAC behandling kan omfatte alle andre behandlingsalternativer, enten eksisterende eller eksperimentelle, med forestillingen om at cross-over ikke er tillatt fra BAC til IHP gruppe. Inklusjonskriterier omfatter biopsi verifisert levermetastaser og ingen bevis for utenomlevertumor manifestasjoner av PET-CT. Det primære endepunktet er total overlevelse ved 24 måneder med sekundære endepunkter, inkludert responsrate, progresjonsfri overlevelse og livskvalitet. Den planlagte inkludering er 78 pasienter i løpet av fem år.

Oppsummert er det fortsatt finnes ingen behandling som i fase III-studier har vist noen lengre total overlevelse for pasienter med Uveal melanom levermetastaser. IHP er en interessant og lovende regional terapi der potensielle fordeler i overlevelse blir nå undersøkt i en randomisert studie (Skandiumet rettssaken).

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Wire re-inforced catethers	Medtronic Inc, Minnesota, USA		12-18Fr
Stöckert S5	Sorin Group, Mirandola, Italy		Heart-lung machine
Rotaflow	Maquet, Jostra Medizintechnik AG, Hirrlingen, Germany		Centrifugal pump
HU 35	Maquet cardiopulmonary AG, Hirrlingen, Germany		Heater unit
Flexbumin 200 g/l	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Tribonat	Fresenius Kabi AB, Uppsala, Sweden
Heparin LEO, 5000 IE/ml	LEO Pharma AB, Sweden
Ringer Acetate	Baxter Medical AB, Kista, Sweden
Vasculosis	Cis-Bio International, Gif-Sur-Yvette, France		99mTc-albumin
MedicView	SystemData AB, Gothenburg, Sweden		Leakage monitoring system
Alkeran	Aspen Europe GmbH, Bad Oldesloe, Germany		melphalan