Abstract
nörolojik hastalıkların tedavisinde doğrudan burun için-beyin ilaç uygulama pek çok avantajı vardır. Bununla birlikte, uygulama, doğrudan beyin bağlayan koku mukozaya son derece düşük uygulama randımanına (<% 1) ile sınırlıdır. Koku bölgeye daha etkin nörolojik ilaçlar sunmak için yeni teknikler geliştirmeye büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmanın amacı simüle ve burun koku ilaç sunumunun iyileştirilmesi için sayısal bir platform geliştirmektir. Bir birleştiğinde görüntü CFD yöntemi görüntü tabanlı model geliştirme, kalite hasırlar, sıvı simülasyon ve manyetik parçacık izleme sentezlenmiş olduğu sunuldu. Bu yöntemde, üç burun içi verme protokolleri Performans sayısal değerlendirildi ve karşılaştırıldı. solunum manevraları, mıknatıs düzeni, manyetik alan şiddeti, ilaç salım konum ve koku dozaj üzerine parçacık boyutu Etkileri da sayısal olarak incelenmiştir.
simulations, biz (% 45 kadar) klinik olarak önemli koku dozaj mıknatıs düzeni ve seçici ilaç salım kombinasyonunu kullanarak mümkün olduğunu bulmuşlardır. doz 64 kat daha yüksek teslim olmadan duruma kıyasla magnetophoretic rehberlik durumunda tahmin edilmiştir. Bununla birlikte, koku bölgeye nazal inhaler aerosollerin hassas bir şekilde kılavuzlanması sayesinde magnetophoresis kararsız doğası, hem de koku hastaya dozajın, aygıttır, ve parçacık ile ilgili faktörler, yüksek hassasiyet zor olmaya devam etmektedir.
Introduction
İlaçların 1,2 etkin bir alımı ve hızlı hareket başlangıcı yol açan, kan-beyin bariyerini aşmak ve doğrudan beyin girebilirsiniz koku bölgeye teslim ilaçlar. Bununla birlikte, bu burun pompaları ve sprey gibi geleneksel nazal cihazlar nazal yol 3,4 ile koku bölgeye (<% 1), son derece düşük dozlar sağlamaktadır. Bu öncelikli olarak, dar, dolambaçlı geçiş yolları (Şekil 1) oluşan insan burnu karmaşık yapısının bir sonucudur. Koku bölge solunan havanın sadece çok küçük bir bölümü 5,6 ulaşabilir üstün meatus, yukarıda bulur. Ayrıca, geleneksel inhalasyon cihazları hedef alan 7 terapötik ajanlar taşımak için aerodinamik kuvvetler bağlıdır. onların serbest bırakıldıktan sonra parçacıkların hareketleri üzerinde daha fazla kontrol yoktur. Bu nedenle, bu parçacıkların, ve çökelme ağırlıklı olarak, başlangıç hızları ve salma konumları bağlıdır. gerekenkıvrık geniz yanı sıra parçacık kontrol eksikliği, ilaç partiküllerinin çoğunluğu ön burun içinde sıkışıp kalırlar ve koku bölgesini 8 ulaşamaz.
Burun cihazların birçok seçenek varken, bu özel olarak tasarlanmış hedeflenen koku teslimat için nadiren 7,9 olarak bildirilmiştir. Bunun tek istisnası, bir koku tercihli dağıtım cihazı geliştirmiş ve burun damlası ile karşı farelerde yüksek korteks-to-kan ilaç seviyeleri göstermiştir Hoekman Ho 10'dur. Bununla birlikte, insanlar için sıçanlarda çöktürmesi ölçekleme bu iki tür 11 arasındaki büyük anatomik ve fizyolojik farklılıklar dikkate alındığında, kolay değildir. koku teslimatlar için standart burun cihazların uyarlanmış sürümlerini kullanırken birçok sınırlamalar vardır. Bir birincil gerileme ilaçların sadece çok küçük bir kısmı ilaçlar girebilir oradan koku mukoza, teslim edilebilmesidirbeyin. Sayısal modelleme burundan uygulanan nanopartiküllerin az% 0.5 koku bölge 3,5 olarak yatırabilirsiniz öngördü. Biriktirme hızı mikrometre parçacıklarının 12 (0.007%) daha düşüktür. burun için-beyin dağıtım klinik olarak mümkün hale getirmek için, koku bırakma oranı önemli ölçüde iyileştirilmelidir.
koku sunumunun iyileştirilmesi için birkaç olası yaklaşımlar vardır mevcuttur. Bir yaklaşım bir bölgede yatırma parçacıklar çoğunlukla girişinde belirli bir bölgeden olduğundan Kleinstreuer ve ark., 13 önerdiği akıllı inhaler fikir, girişteki bazı alanlarda sadece onları serbest bırakarak hedef siteye parçacıklar teslim etmek mümkündür . Akıllı uygulama tekniği, geleneksel yöntemlere göre çok daha verimli bir akciğer teslim oluşturmak için gösterilmiştir. 13,14 akıllı dağıtım düşüncesi, i intranazal ilaç uygulama uygulanabilir varsayılmaktadırkoku mukozaya mprove dozlar. burun açılışında ve burun boşluğu içinde farklı derinliklerde farklı pozisyonlara parçacıklar bırakarak, koku teslim verimlilikleri ve ön burun azaltılmış ilaç atık mümkündür düzeldi.
Başka bir olası yöntem, aktif elektrikli ya da manyetik kuvvet gibi alan kuvvetlerinin çeşitli kullanarak burun boşluğu içindeki parçacık hareketini kontrol etmektir. Yüklü parçacıkların elektrik kontrol insan burun ve akciğerlerin 15-17 hedeflenmiş ilaç iletimi için önerilmiştir. Xi ve ark., 18 sayısal yüklü parçacıkların elektrik rehberlik performansı test edilmiş ve anlamlı koku doz geliştirilmiş öngördü. Benzer bir şekilde, uygun bir manyetik alan ile ferromanyetik ilaç parçacıklarının kılavuzlama da koku mukozaya parçacıklar hedef potansiyeline sahiptir. inhalasyon ajanlarının Davranışları, ferromanyetik eğer uygun manyetik kuvvetleri koyarak değiştirilebilir
Parçacıkların küresel olduğu kabul çapında ve 150 nm um ile 30 arasında değişmekteydi. Yöneten denklem 21'dir:
(1) 
Yukarıdaki denklem bir manyetik alana yerleştirilir eğer sürtünme kuvveti, yerçekimi kuvveti, Saffman kaldırma kuvveti 22 nanopartiküller için Brownian kuvvet ve magnetophoretic kuvvet tarafından yönetilen bir parçacığın hareketini açıklar. Burada, v i parçacık hızı, u i τ p akış hızı olduğunuparçacık tepki süresi, C c Cunningham düzeltme faktörü, ve α hava / parçacık yoğunluğu oranıdır. etkili bir koku bölgeye intranazal yoldan ilaç kılavuz için, uygulanan magnetophoretic kuvvetler partikül atalet ve çekim kuvveti hem de üstesinden gelmek için gereklidir. Bu çalışmada,% 20 maghemit bir bileşik (γ-Fe 2 O 3, 4.9 g / cm3) ile, yaklaşık 1.78 g / cm3 arasında bir yoğunluğa ve 50 bir görece geçirgenliği elde aktif madde varsayılmıştır% 80. γ-Fe 2 O 3 seçim düşük sitotoksik nedeniyle oldu. Demir (3+) iyonları yaygın insan vücudunda bulunan ve biraz daha yüksek bir iyon konsantrasyonu önemli yan etkilere 23 neden olmaz.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Sağlık Bilimleri Hamner Enstitüleri ve bu görüntülerin kullanımı ile sağlanan MR görüntüleri Virginia Commonwealth University kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylanmıştır.
1. Görüntü Tabanlı Burun Havayolu Hazırlık
- Manyetik rezonans (MR) 72 koronal kesitlerde oluşan sağlıklı bir sigara içilmeyen 53 yaşındaki erkek (ağırlık 73 kg ve yüksekliği 173 cm) görüntülerini ayrı nazofarenks 4 burun delikleri kapsayan 1.5 mm aralıklı kazanır.
- Açık Görüntüleme Programı (örneğin, MIMICS)
- görüntüleri almak için, "Dosya", "İthalat görüntüleri" tıklayın. MR görüntüleri seçin ve "Tamam" a tıklayın.
- 3-D modeli oluşturmak için, -1020 ve -500 arasında gri skala aralığını ayarlamak için "Segmentasyon", sonra "Eşik" i tıklayın. "Segmentasyon", "Hesapla 3D" yi tıklayın.
- "Segmentasyon" ve "polyline Hesapla" tıklayın. 3 seç-D Beden ve katı geometrisini tanımlamak polyline oluşturmak için "Tamam" düğmesine tıklayın. Bir IGES dosyası olarak polyline aktarın.
- Açık Modeli Geliştirme Yazılımı (örneğin, Gambit)
- programına IGES dosyasını almak için "Dosya", "Alma", "IGES" tıklayın. Sağ panelde "Kenar komut düğmesini" tıklayın; "Kenar oluştur" ve pürüzsüz konturları yeniden "NURBS" seçeneğini tıklayın.
- "Yüz komut düğmesini" tıklayın, ardından "Form yüzü" tıklayın. kenarlarından bir yüzey oluşturmak için "Tel Kafes" i seçin. Bütün hava yolu kapsayacak tüm yüzeyleri inşa etmeye devam. Böyle uvula, epiglottal kat ve laringeal sinüs (Şekil 1) olarak burun anatomik ayrıntıları saklayın. Burun hava yolu modeli ihraç "Dosya", "İhracat", "IGES" tıklayın.
- Açık Bölümlendirme Yazılım (örn ICEM CFD)
- "Dosya tıklayın"," İthalat Geometri "," Legacy "ve" STEP / IES beş farklı bölgeye hava yolu yüzeyleri bölmek için "Parçalar oluştur". Click nazal havayolu modelini almak için ": burun vestibül, nazal valv, konka bölge, koku ve nazofarenks.
- havayolu içinde hesaplama örgü oluşturmak için, "Mesh", "Küresel Mesh Setup" a tıklayın. 0.1 mm olarak maksimum örgü boyutunu belirtin ve "Uygula" butonuna tıklayınız.
- duvar yakınındaki bölgede bir vücut takılan örgü eklemek için, "Compute Mesh", "Prizma Mesh" i tıklayın. 5 olarak katman sayısı ve 1.25 olarak genişleyen oranı belirtin ve "Uygula" butonuna tıklayınız.
Parçacıkların 2. Pasif Kontrolü
- Vestibüler Entübasyon: vs Ön. Geri
- Ön vestibüler entübasyon ile burun modeli geliştirmek için Model Geliştirme Yazılımı açın. n konumunu değiştirmek için "Volume", sonra "Taşı / Kopyala" tıklayınebulizer kateter burun ucundan vestibüle içine 5 mm. burun deliğine 60.000 parçacıklar (150 nm) serbest bırakmak için "enjeksiyon" tıklayın.
- Burun içindeki parçacık birikme oranları hesaplamak için sıvı simülasyon yazılımı (örneğin, ANSYS Akıcı) açın. havayolu içindeki hava akımı alanını hesaplamak için, "Viskoz", "Modeller" "Define" tıklayarak laminar flow modelini seçin; "Viskoz modeli" başlığı altında "laminer" seçti.
- parçacık hareketleri izlemek için "Ayrık Faz Modeli" seçeneğini seçin. "Ayrık Faz Modeli" başlığı altında "Saffman Asansör Gücü" kontrol edin. "Rapor", daha sonra "Örnek Trajectories" seçmek tıklayın; "Sınırları" başlığı altında "burun" seçin ve önceden tanımlanmış koku bölgede biriken parçacıkların sayısını bulmak için "Compute" düğmesine tıklayın. burun delikleri giren parçacıkların miktarı biriken tanecik miktarına oranı olarak birikme hızını hesaplar.
- adımları tekrarlayın1 um parçacıklar için 2.1.2.
- adımı 2.1.1 izleyin burun deliğine arkasından vestibül içine püskürtme memesi 5 mm yerleştirin. Tekrarlayın 2.1.2 adımları ve 2.1.3 150 nm partiküller için birikme hızını hesaplamak için. 1 mikron partiküller (arka-entübasyon) için yineleyin 2.1.4.
- derin Entübasyon
- Sağ koku bölgede altındaki nebulizatör katater takmak prosedürü 2.1.1 izleyin. nebulizer 60,000 mikron altı parçacıkların (150 nm) bırakın.
- 2.1.2'de listelenen benzer prosedürleri takip ederek hem toplam hem yerel bazda burun içindeki partikül birikimi oranlarını hesaplamak için sıvı ve simülasyon yazılımı kullanın. 1 mikron partiküller için bu işlemi tekrarlayın.
- sırasıyla, nefes-tutuşu ve ekshalasyonu egzersiz yaparken yukarıdaki işlemleri tekrarlayın. "Define" seçeneğini tıklayın, ardından "Sınır Koşulları" sınır koşulu panelini açmak için. nefes tutma için iki burun sıfır hız belirtin. Vakum burun basıncı (200 Pa) ve soluk verme için çıkışta sıfır basınç belirtin.
3. Aktif Kontrol: Magnetophoretic Rehberlik
- Bir İki Levha Kanal Test
- Açık manyetik parçacık izleme yazılımı (örneğin, COMSOL). İki plaka kanalı oluşturmak için "Geometri", ve "Dikdörtgen" tıklayın. İki plaka kanalı etrafında mıknatıslar inşa etmek "Dikdörtgen" tıklayın.
- parçacık yörüngeleri ve birikme oranını hesaplayınız. "Model 1", "Laminer akış" ve "Inlet 1" i tıklayın; 0,5 m / s olarak giriş hızını belirtin. "Model 1", "Manyetik Alanlar" ve "Manyetik Akı Korunması" Click üç mıknatıslar (1 × 10 5 A / m) gücünü belirtin.
- "Model 1", "Parçacık Akışkan Akışının için İzleme" ve "Parçacık Özellikleri" üzerine tıklayın; (1.7 partikül çapı (15 mikron), yoğunluğunu belirlemek8 g / cm3). 3000 parçacıkları serbest bırakmak için "Inlet" tıklayın. parçacık göreli geçirgenliği (50) belirtmek, "Magnetophoretic Gücü" tıklayın. "Compute" tıklayın.
- "Sonuçlar", "1D Plot Grubu" ve "Plot" tıklayın, seçilen alanda yatırma kaç parçacıkları bulmak için. geometrisi giren parçacıkların miktarı belli bir alanda biriken tanecik miktarının oranı olarak birikme hızını hesaplar.
- mıknatıs gücünü ayarlamak için, daha sonra "Manyetik Alanlar" "Model 1", tıklayın; "Manyetik Akı Korunması" seçin ve "Manyetizm" altında mıknatıs kuvvetini değiştiremez. 1 × 10 4 A / m artışla mıknatıs gücünü artırmak ve "Compute" butonuna tıklayınız.
- Uygun mıknatıslar düzenleme koku bölgeye etkili ilaç verilmesi için elde edilene kadar bu işlemi tekrarlayın.
- 2-D Ideallestirilen Burun Modeli Test
- burun yukarıdaki üç mıknatıslar 1 mm koyarak 2-D burun modeline 3.1 elde edilen manyetik güçlü uygulayın. mıknatısın boyutunu ve konumunu belirlemek için "Model 1", "Geometri 1" i tıklayın. "Model 1" tıklayın "Parçacık Takip Akışkan Akışının için", "Giriş" sol burun deliğine 3000 parçacıkları serbest bırakmak için. 15 mikron parçacık boyutunu belirlemek için "Parçacık Properties" i tıklayın.
- 3.1.2 listelendiği gibi benzer prosedürleri takip ederek parçacık yörüngeleri ve sonraki koku teslim verimliliği benzetin.
- koku teslim verimliliğini artırmak için mıknatıs düzeni ve gücünü ayarlamak. mıknatıs boyutu ve konumunu ayarlamak için, "Model 1", ardından "Geometri 1" üzerine tıklayın; ilgi mıknatıs tercih genişliği, derinliği, yükseklik veya x, y, z değerlerini değiştirin. mıknatıs gücünü ayarlamak için 3.1.5 izleyin.
- 3-D Anatomik Doğru Burun Modeli Test
- ithort Manyetik Parçacık Takip yazılımı içine 3-D nazal havayolu modeli. Prosedürü 3.2.1 izleyin dört mıknatıslar burun üzerinde 1 mm koymak ve sadece tek bir seçilmiş noktadan çapı 15 mikron 3.000 parçacıkları bırakın.
- 3.2.3 - parçacık yörüngeleri izlemek ve 3.2.1'de listelendiği gibi benzer prosedürleri takip ederek koku teslim verimliliği hesaplamak için Manyetik Parçacık Takip yazılımı kullanın.
- 3.2.3 ardından, koku bölgeye yönelik sunumunun iyileştirilmesi için 3D modelinde mıknatıs düzeni ve gücünü ayarlamak.
- 1 arasında değişen testi partikül boyutu - 30 mikron koku bölgeye en uygun magnetophoretic rehberlik için doğru partikül büyüklüğü bulmak için.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Kontrol Kutusu:
Şekil 3 görüntüler, standart burun cihazlar ile burun nefes hava akımı alan ve partikül birikimi. Açıkça ön burun deliğinden hava akımı burun kat (Şekil 3A) dönüktür arka burun deliğinden üst geçit ve hava akımına havalandırılmış olduğunu gösterir. Aerosol parçacıklarının ortalama akış yönünde bir aerosol ön oluşturan duvarları yakınında daha hızlı ortalama geçişlerinde ve daha yavaş hareket görülmektedir. Aerosol parçacıkları normal solunum şartlarında burun deliğine (/ dak 20 L) (Şekil 3B) girdikten sonra 0.03 sn 0.02 koku bölgeye ulaşabilir. Üst burun (üstün meatus) çok az partiküller (% 0.22) mevduat; hatta daha az parçacıklar (0.007%) en üst koku mukoza (Şekil 3C) ulaşır. birikimi geniş gösterildiği gibi son derece heterojen birikim kalıpları, tahmin edilmiştirŞekil 3C iyileştirme faktörü (DEF). Burada, DEF yerel parçacık birikimi seviyesini gösterir ve burun 24 bölgesel-ortalama birikim oranı üzerinden yerel birikim oranı oranı olarak hesaplanır. Bu çalışmada sayısal modeli aynı zamanda benzer bir burun hava yolu çoğaltma elde edilen deneysel verilerle karşı doğrulandı. İyi bir anlaşma sayısal tahmin ve deneysel ölçümlerle (Şekil 3B) arasında elde edildi.
Pasif Kontrol I: Vestibüler Entübasyon
Vestibüler entübasyon protokolünün simülasyonu sonuçları Şekil 4'te gösterilmiştir. Ön ve arka entübasyon durumlarda her ikisi için, meme (Şekil 4A) hemen aşağı tarafında güçlü bir püskürtme etkisi yoktur. Parçacıklar ön vestibül daha büyük olasılıkla mevduat i salınan bekleniyordiğer bölgelere oranla daha koku bölgeyi n tane. Lütfen entübasyon durum göz önüne alındığında, ana akış püskürtme etkisi (Şekil 4B) ile uyarılan vakum ile aşağı doğru çekilir. Beklendiği gibi, daha fazla ilaç parçacıkları geri protokolüne göre, ön entübasyon protokolüne koku bölgeye ulaştırılmaktadır. Buna ek olarak, daha odaklanmış yerleştirme ön serbest bırakılması ile koku bölgesinde görülmektedir. Maksimum DEF değeri yaklaşık arka sürüm 2.5 katıdır.
Şekil 4C itibaren, çökelme oranlarının farkı üç olguda (kontrol, ön, arka) arasında önemsizdir. Ancak, dramatik bir fark anlamlı olarak daha yüksek koku dozajını veren ön-sürüm ile koku birikimi yaklaşık iki katı geri bırakma durumunda ve on kat kontrol davanın bundan bulunmaktadır.
Pasif Kontrol II:Farklı Solunum Manevraları Derin Entübasyon
Bu protokol, püskürtme memesi koku mukozaya yakın yerleştirilmiştir. Bu konumlandırma başarıyla burun vana, burun büyük akış sınırlayıcı alanı bypass. Üç nefes koşulları (inhalasyon, nefes tutma ve soluk verme) koku ilaç salınımı üzerindeki etkileri ile ilgili olarak kabul edildi. Normal solunum oranı (/ dk 20 L) hem inhalasyon ve nefes verme koşullarında kullanıldı. Konsantre koku yeminli (Şekil 5A) tarafından görüntülenen üç nefes koşulları arasında, inhalasyon yüksek doz verdi. Buna karşılık, her iki nefes tutma ve nefes verme koşulları odaklanmış depositions oluşturmak için başarısız oldu. Pasif yerleştirme desenine ipuçları hava akımı sadece küçük bir bölümü majo ise koku bölgeye geçer Şekil 5B ve c de gösterilen nazal aerodinamik elde edilebilirlik ortam havasındaki (Şekil 5C) için akciğer (Şekil 5B) veya çıkar aşağıya ya hareket eder. Özellikle, soluma halinde parçacıklar belirgin birikim sıcak noktalar ile burun pasajda boyunca dağılmıştır. Bunun yerine, inhalasyon durumda, yüksek DEF değerler konka bölgede gözlenen düşük DEF değerleri ile sadece koku bölge ile sınırlıdır. diğer bölgelerde yan etkileri en aza indirerek bu hedef koku bölgede terapötik sonucu maksimize edecek gibi bu ideal bir birikim modelidir.
İki dağıtım yöntemleri arasında performans (vestibüler genel derin entübasyon) ayrıca Şekil 5D, birim alan (% / cm2) başına birikme oranı bir fonksiyonu olarak karşılaştırıldı. Koku bölgenin yüzölçümü bu çalışmada 6,8 cm2 idi. birim alan başına daha yüksek koku dozaj c derin entübasyon ile teslim edildivestibüler entübasyona omparison. Özellikle, inhalasyon koşulları altında derin entübasyon ilk protokolde önerilen ön vestibül sürümü daha 2.5 kat daha yüksek doz teslim. Tevdi doz hala beyin omurilik sıvıları girmeden önce koku epiteli çapında yaygın gerektiğini belirtmek gerekir.
Aktif Kontrol: Magnetophoretic Rehberlik
Üç geometriler aktif parçacık kontrolleri sayısal deneylerde kullanıldı: Çalışma mıknatıs gücü bulmak için iki plaka kanalını, bir temel mıknatıs düzeni bulmak için idealize edilmiş 2-D burun modeli ve bir görüntü tabanlı 3 boyutlu burun modeli için performansını test ve magnetophoretic rehberlik protokolünün çalışma parametrelerini rafine. 6A iki plakalı kanal iki çalışmaların benzetim sonuçlarını göstermektedir. İlk denemede, biz th testparçacıklar düşme yerine yatay olarak hareket sağlayan, yerçekimi ortadan kaldırmak için magnetophoretic güçleri kullanarak parçacık hareketleri kontrol e fizibilite. Bu amaçla, kanal (Şekil 6A üst paneli) üstüne üç mıknatıs uygulanır. Elde edilen mıknatıs alan alt plaka üst plaka daha güçlü ve daha zayıf oldu. ferromanyetik parçacıklar yukarı yerçekimine karşı hareket daha güçlü manyetik alan, çekti. Her üç mıknatıs 1 x 10 5 A / m bir hacim mıknatıslanma vardı ve belirli bir partikül boyutu 15 um olduğu zaman, magnetophoretic kuvveti kanalının (Şekil 6A üst panel) merkez yerçekimi kuvveti ile denge içinde olan.
İkinci deneme daha güçlü mıknatıslar (Şekil 6A alt panel) uygulandığı zaman parçacık yörüngeleri nasıl değiştiğini test etti. Bu çalışmada, sol iki mıknatıs kep vardı1 x 10 5 A / m'den t doğru mıknatıs 1 x 10 6 A / m arttırılmıştır. manyetik alan sağ tarafta çok daha güçlü olduğu için, kanalın sol yarısında geçti tüm parçacıkların yukarı yönünü çevirdi ve üçüncü mıknatıs yakınında yatırılır. Bu deneme magnetophoretic kuvvet yeterince güçlü iken, parçacık hareketi hedef sitesine ulaşmak için manipüle edilebileceğini gösterdi.
magnetophoretic yol performansı daha idealize edilmiş bir 2-D ucu modelinde değerlendirildi. Mıknatısların bir satır koku bölgeye yukarı doğru ferromanyetik parçacıkları çekmek için burun nefes yolunun üzerine uygulanmıştır. Şekil 4C farklı mıknatıs düzeni ile burun deliğinin ucunda bir noktadan parçacıkları serbest bıraktıktan sonra partikül taşınmasını ve birikimini gösterir . Parçacık yörüngeleri sebebiyle varlığı yukarıya doğru sapmaya gösterilmiştirBurun (Şekil 6B) üzerinde mıknatıs. Ayrıca, uygun mıknatıs gücü (Olgu 3 1 × 10 6 A / m), koku bölgede bu nokta mevduat magnetophoretic odaklı parçacıkların çoğunluğu (~% 92) ile. Buna karşılık, yetersiz mıknatıs alanı daha az belirgindir manyetik tepki (olgu 1 ve 2) verir. Mıknatıslar yokluğunda, neredeyse koku bölge üzerine hiçbir parçacıklar mevduat parçacıkları koku bölge (Şekil 6B) geçecek olsa bile.
Magnetophoretic rehberliğinde 3-D ucu modelinde Simülasyon sonuçları Şekil 7 'de gösterilmiştir. 1 x 10 6 A / m'den ilk kullanılmıştır hacim manyetizasyon ile 2-B ucu modelinde elde parametreleri, mıknatıslar et. Ancak, bu ilk denemede koku teslim t muhtemelen yetersiz yukarı magnetophoretic kuvvete umut verici sonuçlar, ters yoktuO hareketi parçacık. Etkili bir koku teslimatlar için uygun olan bir mıknatıs kuvveti belirlemek için, ses mıknatıslanma çeşitli kademeli 1 x 10 5 A / m'lik bir artış ile 1 x 10 6 A / m arttırılması ile test edilmiştir. Elde edilen bulgulara dayanarak koku alma 7.1 maksimum manyetizasyon arttırarak x 10 7 A / m'den, koku bölgesinde biriken tatbik parçacıkların yaklaşık% 33, ve artan 8.1 x 10 7 A / m'den, yaklaşık% 45 kasası bölgesi. Mıknatıs gücü hem de elde edilen parçacık yörüngeleri de dahil olmak üzere bir tavsiye edilen bir mıknatıs düzeni, Şekil 7A'da gösterilmektedir.
Tavsiye mıknatıs düzeni ile 3-D burun modelinde tahmin koku dozaj Şekil 7B gösterilmiştir. 2-D davaya benzer, magnetophoretic rehberlik önemli ölçüde koku dozlarını geliştirir ve bu noktadan serbest bırakma Conventio üstündürtüm burun deliğinden nal bırakma. Uygun magnetophoretic rehberliği ile teslim koku doz magnetophoretic rehberlik (Şekil 7B vs <Şekil 3'te% 0.1% 45) olmadan karşılaştırıldığında büyüklük yüksek bir hatta iki emir olabilir. Şekil 7B de 3 değişimini göstermektedir taşıyıcı damlacık büyüklüğünün bir fonksiyonu olarak -D koku dozu. D önemsiz koku birikimi 'p <10 mikron ya da d' p '> 20 mikron yoktur; İkincisi ön burun yüksek atalet kaybı nedeniyle ise eski, zayıf manyetik tepki kaynaklanmaktadır. 15 um medyan boyutu ile, 17 um - uygun koku birikimi, 13 aralığında aerosoller gelir.
Şekil 1. İnsan Burun Modeli ve Koku Bölge oNazal Kavite çok üst kısmında bulunan bir. burun kompleks yapısı, standart burun cihazlar ile olfaktör bölgeye etkili ilaç iletimini engeller. çökelme dağılımlarını incelemek için, MRI tabanlı burun modeli farklı bölümlere ayrılmıştır. LP: Alt geçit, UP: Üst geçit, MM: orta meatus, SM: üstün meatus, OR: olfaktör bölge. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 2. Üç Koku Teslim Protokolleri. (A) vestibüler entübasyon (B) derin entübasyon, ve (C) ferromanyetik parçacıkların magnetophoretic rehberlik. Optimal koku ilaç dağıtımı için, parçacıklar burun geçişi orta düzlemi boyunca hareket etmeliyaş. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
.. (D) iyi bir uyum arasında elde edilir Şekil 3. Kontrol Kutusu (A) hava akımı Kolaylaştırıyor ve değişen anlarda parçacık hareketi (B) anlık (C) Biriktirme deseni ön burun yüksek parçacık birikimleri ile, son derece heterojen bir sayısal tahmin ve deneysel ölçümler. NP:. Nazofarenks bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Vestibüler Entübasyon Protokolü Şekil 4. Hava akımı Kolaylaştırıyor ve Parçacık Depolanma. (A) ön entübasyon (B) geri entübasyon. Koku dozların karşılaştırılması 150 nm ve 1 mikron partiküller için (C) gösterilir. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 5. Hava akışı Kolaylaştırıyor ve Üç Nefes Koşullarında Derin entübasyon ile Parçacık Biriktirme. (A) inhalasyon (B) nefes tutma ve (C) soluma. Normalize koku doz karşılaştırması farklı protokoller arasında (cm2 başına kütle fraksiyonu) (D) 'de gösterilmiştir.s / ftp_upload / 53902 / 53902fig5large.jpg "target =" _ blank "> bu rakamın daha büyük bir versiyonunu görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 6. Manyetik Alan ve Parçacık Yörüngeler (A) iki plaka kanalı ve (B) bir idealize 2-D burun modeli. Mıknatıslar yakınlık bir koyu renk daha güçlü bir manyetik alan oluşturmaktadır. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Şekil 7. Magnetophoretc Rehberlik bir 3-D Burun Modelinde: o (A) mıknatıs düzeni ve parçacık yörüngeleri ve (B) varyasyonpartikül büyüklüğü bir fonksiyonu olarak lfactory dozlar. Bu rakamın büyük halini görmek için lütfen buraya tıklayınız.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Bir birleştiğinde görüntü CFD yöntemi görüntü tabanlı model geliştirme, kalite hasırlar, hava akımı simülasyon ve manyetik parçacık izleme dahil bu çalışmada sunuldu. Birden fazla yazılım modülleri tıbbi görüntülerin, yeniden / anatomik doğru havayolu modelleri bölümleme ve akış-parçacık simülasyonları segmentasyonu fonksiyonlarını içeren bu amaçla, uygulanmıştır. Bu sayısal yöntem kullanılarak, üç burun içi verme protokolleri performansları test edildi ve karşılaştırıldı. In vitro deneyler ile karşılaştırıldığında, bu yöntem, maliyet ve zaman daha etkin olduğunu; Böylece, sayısal testler çok sayıda uygun dağıtım protokolü 25,26 tespit etmek yapılabilir. Özellikle, birleştiğinde görüntü CFD yöntemi böylece ön burun ilaç kaybını azaltmada ve hedefe ilaç dozlarını artırarak derinlemesine anlayışlar, davranış ve ilaç partiküllerinin kaderi hakkında ayrıntılı bilgi üretir. Ayrıca, birleştirilmiş görüntü CFDBu çalışmada geliştirilen bir yöntem kolayca paranazal sinüsler 24 gibi diğer bölgelere intranazal ilaç uygulama için modifiye edilebilir. aşağıdaki iki prosedürden hariç protokolde tarif edilen benzer prosedürler takip edilebilir. (1) 2.1.3 önceden tanımlanmış olan ilgi bölgesi protokolünü 1.4 uygulayarak elde edilebilir sinüs, değiştirilmesi gerekir. (2) mıknatıs konfigürasyonuna ve gücü aralığı sinüs ilaç verilmesi için ayarlanması gerekebilir. sinüse burun deliğine bir ilaç parçacığın yolu bundan burun deliğinden koku alma dramatik farklıdır. parçacıklar önceden belirlenmiş yolları takip yönlendirilir, böylece manyetik alan buna göre değiştirilmesi. Bu görev protokolü 3.2.1 uygulayarak elde edilebilir.
Bu görüntü CFD yöntemi ile koku ilaç dağıtım modelleme iki kritik adımlar vardır. İlk olarak, kabul edilebilir bir görüntü tabanlı burun modeli geliştirmek için akış-parçacık-simülasyon yazılımı(Örneğin, Akıcı ve COMSOL) hala bir sorun olmaya devam etmektedir. Mevcut burun modeli (Protokol 1.3) yüzey geometrisini yeniden 60'dan fazla hr aldı. İkinci olarak, simülasyon sonuçları manyetik parçacıklar, manyetik alan ve parçacık serbest bırakma pozisyonuna karşı çok duyarlı olduğunu göstermektedir; mıknatıs düzeni kapsamlı test optimum dağıtım tasarımı (Protokol 3.2.3 ve 3.3.2) ulaşmadan önce gereklidir.
Her üç ilaç dağıtım protokolleri geliştirilmiş koku dozda vermek için tahmin edildi; Bununla birlikte, ıslah üç yöntem arasındaki farklılıklar. iki pasif kontrol protokolleri (vestibüler ve derin entübasyon) burun diğer bölgelere önemli ilaç kayıplara neden olmadan yeterli MSS dozları ulaşmak için yetersiz görünüyor. Hatta Optimal pasif kontrol protokolü (inhalasyon koşulları altında, yani derin entübasyon) için, koku doz hala çok düşük (<% 0.1) doğrudan burun-to-beynin teslimi amacıyla pratik olması. aktif devamburun boşluğunda ilaç parçacıklarının Rols vazgeçilmezdir. Bu çalışmanın kısıtlılıkları düzenli akımlarında varsayımını, sert hava yolu duvarları, sadece sayısal modelleme ve bir burun hava yolu geometri kullanımını içerir. Bu nedenle, bu çalışmanın sonuçları öznelerarası değişkenliği hesaba olamaz. farklı bir kişiye ilaç verme için, bu tarifnamede önerilen tasarım daha düşük bir performans beklenir. belirli hastaya optimal dağıtım ulaşmak için, kişiselleştirilmiş bir tasarım, hastanın burun geometrisine göre formüle edilmelidir.
Önerilen koku teslim protokolü doğrudan burun-to-beyindeki ilaç dağıtım önemli etkileri vardır. Standart nazal cihazlar, Alzheimer hastalığı, beyin tümörleri 1,9 gibi CNS bozukluklarını tedavi etmek için bir çok yeni genetik olarak ilaçların kullanımını önledi olan koku bölgesi için son derece düşük dozlar (<% 1) sağlar. Önerilen magnetophoretic koku teslim deliv için umut vericier klinik olarak anlamlı koku bölgeye dozaj ve kan-beyin bariyerini atlayarak bir noninvaziv pratik bir yöntem sağlar. Bu dağıtım sistemi, aynı zamanda, hali hazırda, ya da farklı fiziksel özelliklere sahip ilaçlar için farklı burun modelinde, örneğin paranazal sinüsler olarak burun diğer bölgelere ilaçların verilmesi için uyarlanabilir.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Yazarlar bu çalışmada herhangi bir çıkar çatışmaları rapor.
Acknowledgments
Bu çalışma Central Michigan Üniversitesi Yenilikçi Araştırma Bursu P421071 ve Erken Kariyer Hibe P622911 tarafından finanse edildi.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| MIMICS 13 | Materialise Inc, Ann Arbor, MI | MR image segmentation | |
| Gambit | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Model development | |
| ANSYS ICEMCFD | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Meshing | |
| ANSYS Fluent | ANSYS Inc, Canonsburg, PA | Fluid and particle simulation | |
| COMSOL Multiphsics | COMSOL Inc, Burlington, MA | Magnetic particle tracing |
References
- Mistry, A., Stolnik, S., Illum, L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs. Int. J. Pharm. 379 (1), 146-157 (2009).
- Alam, S., et al. Development and evaluation of thymoquinone-encapsulated chitosan nanoparticles for nose-to-brain targeting: a pharmacoscintigraphic study. Int. J. Nanomedicine. 7 (11), 5705-5718 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Laminar airflow and nanoparticle or vapor deposition in a human nasal cavity model. J. Biomech. Eng. 128 (5), 697-706 (2006).
- Si, X., Xi, J., Kim, J., Zhou, Y., Zhong, H. Modeling of release position and ventilation effects on olfactory aerosol drug delivery. Respir. Physiol. Neurobiol. 186 (1), 22-32 (2013).
- Si, X., Xi, J., Kim, J. Effect of laryngopharyngeal anatomy on expiratory airflow and submicrometer particle deposition in human extrathoracic airways. Open J. Fluid D. 3 (4), 286-301 (2013).
- Xi, J., Longest, P. W. Numerical predictions of submicrometer aerosol deposition in the nasal cavity using a novel drift flux approach. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5562-5577 (2008).
- Illum, L. Nasal drug delivery: new developments and strategies. Drug Discov. Today. 7 (23), 1184-1189 (2002).
- El Taoum, K. K., Xi, J., Kim, J. W., Berlinski, A. In vitro evaluation of aerosols delivered via the nasal route. Respir. Care. 60 (7), 1015-1025 (2015).
- Misra, A., Kher, G. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13 (12), 2355-2379 (2012).
- Hoekman, J. D., Ho, R. J. Y. Effects of Localized Hydrophilic Mannitol and Hydrophobic Nelfinavir Administration Targeted to Olfactory Epithelium on Brain Distribution. Aaps Pharmscitech. 12 (2), 534-543 (2011).
- Corley, R. A., et al. Comparative Computational Modeling of Airflows and Vapor Dosimetry in the Respiratory Tracts of Rat, Monkey, and Human. Toxicol. Sci. 128 (2), 500-516 (2012).
- Shi, H., Kleinstreuer, C., Zhang, Z. Modeling of inertial particle transport and deposition in human nasal cavities with wall roughness. J. Aerosol Sci. 38 (4), 398-419 (2007).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Donohue, J. F. Targeted drug-aerosol delivery in human respiratory system. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (4), 195-220 (2008).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. Int. J. Heat Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Wilson, I. B. The deposition of charged particles in tubes, with reference to the retention of therapeutic aerosols in the human lung. J. Colloid Sci. 2 (2), 271-276 (1947).
- Wong, J., Chan, H. -K., Kwok, P. C. L. Electrostatics in pharmaceutical aerosols for inhalation. Ther Deliv. 4 (8), 981-1002 (2013).
- Bailey, A. G. The inhalation and deposition of charged particles within the human lung. Journal of Electrostatics. 42 (1), 25-32 (1997).
- Xi, J., Si, X. A., Gaide, R. Electrophoretic particle guidance significantly enhances olfactory drug delivery: a feasibility study. PLoS ONE. 9 (1), e86593 (2014).
- Martin, A., Finlay, W. Alignment of magnetite-loaded high aspect ratio aerosol drug particles with magnetic fields. Aerosol Sci. Technol. 42 (4), 295-298 (2008).
- Dames, P., et al. Targeted delivery of magnetic aerosol droplets to the lung. Nature Nanotechnology. 2 (8), 495-499 (2007).
- Xi, J., Longest, P. W. Transport and deposition of micro-aerosols in realistic and simplified models of the oral airway. Ann. Biomed. Eng. 35 (4), 560-581 (2007).
- Longest, P. W., Xi, J. Effectiveness of direct Lagrangian tracking models for simulating nanoparticle deposition in the upper airways. Aerosol Sci. Technol. 41 (4), 380-397 (2007).
- Xi, J., Zhang, Z., Si, X. A., Yang, J., Deng, W. Optimization of magnetophoretic-guided drug delivery to the olfactory region in a human nose model. Biomech. Model. Mechanobiol. In. , (2015).
- Longest, P. W., Hindle, M., Das Choudhuri, S., Xi, J. X. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J. Aerosol Sci. 39 (7), 572-591 (2008).
- Xi, J., et al. Design and Testing of Electric-Guided Delivery of Charged Particles to the Olfactory Region: Experimental and Numerical Studies. Curr. Drug Deliv. 13 (9), 1-15 (2015).
- Zhou, Y., Guo, M., Xi, J., Irshad, H., Cheng, Y. -S. Nasal deposition in infants and children. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery. 27 (2), 110-116 (2014).
- Xi, J., Yuan, J. E., Si, X. A., Hasbany, J. Numerical optimization of targeted delivery of charged nanoparticles to the ostiomeatal complex for treatment of rhinosinusitis. Int. J. Nanomedicine. 10 (7), 4847-4861 (2015).
