Summary
Vi præsenterer her, en protokol for at producere takykardi-induceret kardiomyopati i svin. Denne model repræsenterer en potent måde at studere Hæmodynamik af progressive kronisk hjertesvigt og virkningerne af anvendte behandling.
Abstract
En stabil og pålidelig model af kronisk hjertesvigt er nødvendig for mange forsøg at forstå Hæmodynamik eller at teste effekten af nye behandlingsmetoder. Vi præsenterer her, sådan en model af takykardi-induceret kardiomyopati, som kan fremstilles ved hurtig hjerte pacing hos svin.
En enkelt pacing bly er indførte transvenously i fuldt bedøvet sunde svin, til toppen af højre hjertekammer og fikseret. Dens anden ende er derefter tunnelforbindelsen dorsalt til regionen paravertebral. Der, er den tilsluttet en in-house modificerede hjerte pacemaker enhed, der er så implanteret i en subkutan lomme.
Efter 4-8 uger af hurtige ventrikulær pacing til priser på 200-240 slag/min, fysisk undersøgelse viste tegn på svær hjertesvigt - tachypnea, spontane sinus takykardi og træthed. Ekkokardiografi og X-ray viste dilatation af alle hjertekamre, udbrud og svær systolisk dysfunktion. Disse resultater svarer godt til decompensated dilaterede kardiomyopati og bevares også efter ophør af pacing.
Denne model af takykardi-induceret kardiomyopati kan bruges til at studere Patofysiologi af progressive kronisk hjertesvigt, især hæmodynamiske ændringer forårsaget af nye behandlingsmodaliteter som mekanisk kredsløbssygdomme understøtter. Denne metode er nem at udføre, og resultaterne er robust og reproducerbar.
Introduction
Udvalg af nye behandlingsmetoder for hjertesvigt (HF), især den stigende verdensomspændende anvendelse af mekaniske kredsløbssygdomme understøtter og ekstrakorporal membran iltning (ECMO) i klinisk praksis, reflekterende i prækliniske eksperimentel afprøvning. Hovedfokus har været på hæmodynamiske ændringer forårsaget af de undersøgte behandlingsmodaliteter, nemlig på systemisk blodtryk1, myokardiets kontraktilitet, tryk og volumen ændringer i hjertekamre og hjertet arbejde2,3, arterielt blod flow i systemisk og perifere arterier sammen med metaboliske kompensation4 - regionale væv mætning, pulmonal perfusion og blod gas analyse. Andre studier er rettet på langsigtede virkninger af kredsløbssygdomme støtte5, ledsagende betændelse eller forekomst af hæmolyse. Alle disse typer af undersøgelsen har brug for en stabil biomodel af kongestiv HF.
De fleste af de offentliggjorte forsøg på venstre ventrikel (LV) ydeevne og Hæmodynamik Kunstige mekaniske kredsløbssygdomme støtte har været udført på eksperimentelle modeller af akut HF2,6,7,8 , 9 , 10, eller endda på helt intakt hjerter. På den anden side i klinisk praksis, bliver mekanisk kredsløbssygdomme understøtter ofte anvendt i en status af kredsløbssygdomme dekompensation, der udvikler sig på grund af tidligere nuværende kronisk hjertesygdom. I sådanne situationer, tilpasning mekanismer er fuldt udviklede og kan spille en vigtig rolle i manglende resultater observeret efter "skarphed eller chronicity" af underliggende hjertesygdom11. Derfor kan en stabil model af kronisk HF tilbyder ny indsigt i patofysiologiske mekanismer og Hæmodynamik. Selv om der er grunde til brugen af kronisk HF modeller er knappe - tidskrævende forberedelse, ustabile hjerterytme, etiske spørgsmål og dødelighed - deres fordele er klare, som de tilbyder tilstedeværelsen af langsigtede neurohumoral aktivering, generelle systemisk tilpasning, funktionelle ændringer af cardiomyocytes, og strukturelle ændringer af hjertet muskler og ventiler12,13.
Generelt, tilgængelighed og bred vifte af animalske modeller bruges til hæmodynamiske undersøgelser er bred og tilbyder valg for mange specifikke behov. For disse eksperimenter, hovedsageligt svin, hunde, får, eller med mindre indstillinger murine modeller, er ved at blive valgt og tilbyder en god simulering af forventede menneskelige kropslige reaktioner14. Derudover former for enkelt orgel eksperimenter er ved at blive mere hyppige15. At pålideligt efterligne Patofysiologi af HF, er omsætning der kunstigt forringet. Skader på hjertet kan være forårsaget af forskellige metoder, ofte af enten iskæmi, arytmi, pres overbelastning eller kardiotoksiske virkningerne af narkotika, med nogen af disse fører til hæmodynamiske forringelse af modellen. For at producere en sand model af kronisk HF, har tid til at udvikle langsigtede tilpasning af hele organismen. Sådan en pålidelig og stabil model er repræsenteret godt ved takykardi-induceret kardiomyopati (TIC), som kan fremstilles ved hurtig hjerte pacing i forsøgsdyr.
Det har vist sig at langvarig uophørlige hjertebanken i disponerede hjerter, kan føre til systolisk dysfunktion og dilatation med nedsat minutvolumen. Betingelsen benævnt TIC blev først beskrevet i 191316, udbredt i eksperimenter siden 196217, og er nu en velkendt lidelse. Sin oprindelse kan ligge i forskellige typer af arytmi - både supraventrikulær og ventrikulær takykardi kan føre til en gradvis forringelse af systolisk funktion, biventricular dilatation og progressiv klinisk tegn på HF herunder ascites, edemas, sløvhed , og i sidste ende hjerte dekompensation fører til terminal HF og, hvis de ikke behandles, død.
Lignende virkninger af kredsløbssygdomme undertrykkelse blev observeret af indførelsen af høje hjerte pacing i dyremodeller. Et svin model, en atriale eller ventrikulære puls over 200 slag/minut er potent nok til at fremkalde slutstadiet HF i en periode på 3-5 uger (progressiv fase) med Karakteristik af TIC, selvom interindividual forskelle eksisterer18, 19. disse resultater svarer godt til decompensated kardiomyopati, og de er vigtigere, bevares også efter ophør af pacing (kronisk fase)19,20,21,22, 23.
Svin, hunde eller får TIC modeller blev gentagne gange parat til at studere Patofysiologi af HF14, da ændringer i LV efterligner Karakteristik af forstørrede kardiomyopati24. De hæmodynamiske karakteristika er godt beskrevet - øget ventrikulær ende-diastolisk pres, nedsat hjerte output, øget systemisk vaskulære modstand og dilatation af begge ventrikler. Derimod væg hypertrofi er ikke observeret konsekvent, og endda væg udtynding blev beskrevet af nogle forskere25,26. Med progression af ventrikulær dimensioner udvikler regurgitation på atrieventrikelklapperne26.
I denne publikation præsenterer vi en protokol for at producere en TIC af langsigtet holdbar hjerte pacing hos svin. Denne biomodel repræsenterer potent middel til at studere decompensated dilaterede kardiomyopati, Hæmodynamik af progressive kronisk HF med lavt cardiac output og effekter af anvendte behandling.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Denne forsøgsplan blev gennemgået og godkendt af den institutionelle dyr ekspert på første medicinske fakultet, Karlsuniversitetet, og blev udført på University eksperimentelle laboratorium, Institut for fysiologi, første Fakultet Medicin, Karlsuniversitetet i Prag, Tjekkiet, i henhold til lov nr. 246/1992 Coll. om beskyttelse af dyr mod dyrplageri. Alle dyrene blev behandlet og plejet i overensstemmelse med retningslinjer for pleje og brugen af forsøgsdyr, 8. udgave, udgivet af National Academies Press, 2011. Alle procedurer blev udført ifølge standard veterinære konventioner og ved afslutningen af hver undersøgelse, dyret blev ofret og en obduktion udføres. På grund af egnet anatomi, fem sunde krydset kvindelige svin (Sus scrofa domestica) op til 6 måneder var inkluderet i dette eksperiment. Deres gennemsnitlige kropsvægt var 66 ± 20 kg på dagen for dataindsamling.
1. generel anæstesi
- Efter 1 dag i fastende, skal du indlede anæstesi ved intramuskulær administration af midazolam (0,3 mg/kg) og ketamin hydrochlorid (15-20 mg/kg) i bagdelen regionen.
- Indsæt perifere kanyle ind i marginale øre vene til intravenøs medicin applikationer.
- Administrere intravenøs bolustypen propofol (2 mg/kg) og morfin (0,1 - 0,2 mg/kg).
- Give dyrene med ilt via en ansigtsmaske og advance orotracheal intubation med en cuffed endotrakealtube med en diameter på 6.5-7.5 mm.
- Fortsætte den total intravenøs anæstesi ved kombination af propofol (6-12 mg/kg/h), midazolam (0,1 - 0,2 mg/kg/h), og morfin (0,1 - 0,2 mg/kg/h), justere doser efter individuelle svar - undertrykke spontane vejrtrækninger, cornea reflekser, og motoric svar. Beskytte dyrets øjne med salve til at forhindre tørhed.
- Betjene den mekanisk ventilation ved et lukket kredsløb automatisk enheden indstillet til adaptive support ventilation for at fastholde målet end-tidal CO2 af 38-42 mmHg og passende hæmoglobin mætning af 95-99%. Overvåge alle vitale funktioner, især puls og kropstemperatur.
- Knytte dyret ved at sikre dens ben blidt til tabellen i den liggende stilling.
- Administrere bredspektret antibiotika - 1 g af cefazolin intravenøst gennem øret vene kanyle.
2. ventrikulær bly Implantation
- Find kirurgisk websteder og barbere huden korrekt ved hjælp af en ragekniv på (1) den jugularis region ovenfor sternocleidomastoideus musklen og (2) den ensidige paravertebral region på bagsiden af dyrets hals.
- Ved hjælp af vaskulære ultralydssonde, visualisere den eksterne halsfedt og markere sin placering på huden. Find halspulsåren samt at forhindre sin skade.
- Efter bred huden desinficeres ved hjælp af povidon-jod, dække med en steril kirurgiske drapere med hullet over den markerede jugularis region.
- Forberede alle nødvendige værktøjer for pacemaker implantation, og holde dem sterile. Det er afgørende at opretholde et sterilt miljø under hele proceduren.
- Snit i huden parallelt over den eksterne halsfedt, danne en lavvandet subkutane lomme i blødt væv, ikke mere end 10 mm dyb. Udsæt ikke nogen store fartøjer.
- Fra bunden af de præfabrikerede lomme, skal du indsætte en kappe i den eksterne halsfedt, ved hjælp af standard Seldinger teknik. Første indsætte en soft-tip guidewire gennem en 12G punktering nål, og derefter over guidewire indføre en 7-fransk plast tåre væk introducerende kappe med en dilator.
- Under fluoroskopisk vejledning, indføre en 58 cm pacing bly gennem denne kappe og placere dens spids til spids af højre hjertekammer. Derefter fjerne kappe og fiksere aktive spidsen af elektrode at myokardiet ved at skrue ud sin helix.
- Test de pacing parametre - bly overvågede signalet fra ventrikulær elektrokardiogram og impedans skal være stabil, pacing tærsklen bør være under en amplitude på 1 V med 0,4 ms af impulslængde.
- Trække en gummi ærme på pacing føringen og lave begge dele sammen til bunden af præfabrikerede jugularis subkutane lommen af to ikke-resorberbare sutur flettet tråd Sting. Vigtigere, skal tilstrækkelig længde af pacing bly indsættes, i betragtning af den fremtidige mulige vækst af dyret.
3. subkutane bly Tunneling
- Vende dyr på sin side og desinficere tidligere barberet hud region lateral til rygraden, derefter dække med en steril kirurgiske drapere med et hul. Sørg for den jugularis subkutane lomme og bly forbliver sterile.
- Skær huden lateral til rygraden og danner en dyb, rummelige, subkutane lomme. Bruge kedelige forberedelse og stoppe enhver mulig blødninger.
- Tage en blød gummi forlængerrør fra en steril infusion sæt og afskære begge dets ender. Bruger en tunneling værktøj, preform en direkte subkutane tunnel forbinder den jugularis og dorsale subkutane lommer med denne forlængerrør.
- Tilsluttes den ventrikulære bly tube's frie ende ved at trække det op på sine er-1 stik og trække bly gennem tunnelen under præfabrikerede ind i den dorsale subkutane lomme ved at trække røret dorsalt. Det kan være nyttigt at sikre forbindelsen med en silke slips.
- Fjerne værktøjet tunneling og forlængerrør, udsætter den ventrikulære bly fra den dorsale subkutane lomme.
4. pacemaker Implantation
- Oprette implantable dual-kammer hjerte pacemaker enhed med den "Y" forbinder del. "Y"-forbindelsen giver mulighed for en konvergent tilslutning af både pacemaker udgange til sluttede og sluttet sammen til en enkelt pacing føre (figur 1 og figur 2). Denne indstilling vil senere giver en bred vifte af pacing frekvenser.
- Efter tilslutning pacing føringen, fastgør alle er-1 forbindelse skruer i pacemaker header enhed og "Y" bly forbindelsen.
- Skjule hele pacing system i den dybe dorsal lomme. Der skal være tilstrækkelig plads til komfortabelt pacemaker enhed og eventuelle redundante bly.
- Tjek de endelige pacing parametre. Sørg for, at hjerte ventrikulær pacing er muligt fra begge pacemaker udgange.
- Skyl med povidon-jod og lukke begge subkutane lommer. Brug resorberbare flettet tråd for at sutur fibrøst væv lag og ikke-resorberbare sutur for hud tilpasning.
5. postoperativ pleje
- Observere dyret forsigtigt, indtil det genvinder tilstrækkelig bevidsthed.
- Fortsætte i et bredt spektrum intravenøs antibiotika regime indtil sårene er helet - cefazolin 1 g hver 12 h. administrere analgetika i passende dosering, fx morfin 0,2 mg/kg hver 6-12 h 3 dage ved subkutan injektion. Hvis det er nødvendigt, foretage dosis justeringer til tilstrækkeligt forhindre smerte.
- Placere dyret i en behagelig, rolig anlæg ved stuetemperatur. Give fri adgang til vand og egnet alimentation.
- Kjole sår med steril scrubs regelmæssigt for at bevare ren healing.
- For at give resten efter den kirurgiske procedure, holde pacemakeren hæmmes af indfødte hjerterytme i mindst 3 dage.
- Fjern de ikke-resorberbare hud suturer når fuldt helbredt, ca. 10-14 dage efter indgrebet.
6. pacing protokol
- Start pacing protokollen efter en passende hvileperiode. I første omgang øge tempo ventrikulær puls til 200 slag/min ved at sætte dual-kammer pacemaker til mode D00, 100 slag/min, og samtidig justere AV forsinkelsen til 300 ms (til præcis match tempo for at tempo interval, se tabel 1). Vælg den unipolære pacing i begge udgange.
- Øge trinvis tempofyldt puls til 220 slag/min. efter 1 uge og 240 slag/min. efter 2 uger (figur 3). Holde løbende pacing ved denne frekvens, medmindre det ikke tolereres hæmodynamisk. Hvis HF skrider alt for hurtigt, reducere tempofyldt puls før stiger det igen efter en uge.
- Bruge auskultation af hjerteslag, ECG og pacemaker forhør dagligt for at kontrollere puls og konstant pacing parametre, herunder batterilevetid.
7. hjertesvigt induktion og overvågning
- Sikre regelmæssig pleje af en specialiseret dyrlæge og overvåge dyrets generelle sundhedsstatus. Kliniske observationer af stigende indfødte hjerte og respiratorisk satser, evaluering af perifere pulsoximetri og reduktion i spontan fysisk aktivitet eller appetit indeholder oplysninger om HF progression.
- Brug fordelen ved trådløse transkutan pacemaker forhør og om muligt løbende ECG optagelse - hyppige ikke-vedvarende ventrikulær takykardi (VT) er et tegn på svær HF progression.
- Bruge ekkokardiografisk vurderinger til at afsløre de hjerte strukturelle og funktionelle ændringer. Være opmærksom på at finde en optimal billedvinduet svin anatomi og hjertet dilatation - for en typisk 4 kammer finder sted transducer til højre lige under formet som et sværd og vinkel at pege på halsen eller venstre skulder. For kort-akse synspunkter, bruge interkostale windows. Reduktion af ventrikulær uddrivningsfraktion i native hjerterytme og atrioventrikulær regurgitations bør være mærkbar efter et par uger.
Bemærk: Store interindividual af høj sats ventrikulær pacing tolerance forskelle. Hyppig overvågning og individuelt tilpassede justering af pacing protokollen er derfor nødvendig.
Figur 1: hjerte pacing enhed skematisk. Dual-kammer pacemaker (1), et "Y" formet adapter (2) gennemfører convergently begge pacemaker output sammen til en enkelt pacing føre (3). Spidsen af spidsen er fikseret i den apikale del af RV hulrum (4). Denne indstilling giver en bred vifte af høj pacing frekvenser. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 : Hjerte pacing unit. X-ray (A) og fotografering (B) af dual-kammer pacemaker (1), et "Y" formet adapter (2), og den ventrikulær pacing føre (3). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
| Ønskede HR | Sæt pacemaker sats | Tempo at tempoet interval |
| slag/min | slag/min | MS |
| 200 | 100 | 300 |
| 220 | 110 | 270 |
| 240 | 120 | 250 |
| 250 | 125 | 240 |
Tabel 1: Pacemaker parametre. For at give høj hjerte pacing leveringsomfanget implanterede in-House modificerede dual-kammer pacemaker, viser tabellen den ønskede tempo puls (HR) og tilsvarende tempo at tempoet interval værdier. Pacemakeren skal indstilles til D00 driftstilstand med en sats på halvdelen af den ønskede HR, og AV forsinkelse sat til den tilsvarende tempo at tempoet i millisekunder.
Figur 3 : Pacing protokol. Den fremadskridende fase af TIC induktion starter efter en hvileperiode på 3 dage. Derefter pacemakeren er indstillet til D00 tilstand med en pacing frekvens på 50% af den ønskede tempo frekvens, og AV forsinkelse er indstillet til den tilsvarende tempo at tempoet interval (se tabel 1). Takket være "Y" formet adapteren udføres både pacemaker udgange til en enkelt pacing bly. BPM = slag/minut. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Test modellen: Efter tegn på decompensated kronisk HF blev fremtrædende, anæstesi og kunstig ventilation blev administreret igen efter de principper, der er beskrevet ovenfor, men dosering blev justeret på grund af lav hjertesygdomme output27. På grund af mulige cardiodepressive konsekvenser af anæstetika er omhyggelig intensiv overvågning af vitale funktioner nødvendige.
Dyret var fastgjort i den liggende stilling og alle invasive tilgange påbegyndt. Femoral vene- og arterie og halsfedt var punkteret og intravaskulær tilgange sikres ved standard perkutan intraluminal skeder. Rigtige carotis og subclavia arterier var kirurgisk udsat og circumjacent ultralyd flow sonder i passende størrelser var knyttet, muliggør opnåelse af kontinuerlig blod flow målinger28.
Centralt venetryk (CVP) blev målt via halsfedt ved hjælp af en standard invasiv metode med en væskefyldt tryktransduceren, men en højfølsom pres sensor udstyret kateter i thorax aorta blev anvendt til systemisk arterietryk målinger. Regionale væv iltning blev overvåget af nær-infrarød spektroskopi med følere placeret på hoved og højre underarm repræsenterer hjernen og perifere væv oxygen mætning niveauer (anerkendt sikringsorganisation2)29. En transthoracic ekkokardiografisk sonde blev brugt til 2D og farve Doppler afbildning. Data fra EKG, puls, pulsoximetri, blodtryk, capnometry og rektal temperatur var centraliseret på et bed-side af skærmen til øjeblikkelig kontrol. En ballon Swan-Ganz kateter blev indført gennem en femoral vene kappe til lungepulsåren giver mulighed for Oplæsning af thermodilution afledt kontinuerlig minutvolumen (CO)30 og blandede venøse hæmoglobin mætning (SvO2). Gennem aortaklappen, blev en Tryk-volumen (PV) kateter introduceret retrogradely til LV hulrum. Denne PV konduktans kateter aktiveret registrering af instant volumen og tryk i LV afdeling31,32,33,34, og dens stabil stilling var styret af fluoroskopi og ekkokardiografi at opnå optimal PV loop morfologi (figur 4 og figur 5). Målt LV parametre inkluderet ende-diastolisk tryk og volumen (EDP og EDV), ende-systolisk volumen (ESV), LV peak tryk (LV PP) og maksimal positiv ændring af LV pres, defineret som de første gang derivat af LV pres normaliseret til EDV (dP/dtmax / EDV), som derefter repræsenterer en preload uafhængige indeks af LV kontraktilitet35,36. Yderligere beregnes parametre blev slagtilfælde volumen (SV = EDV - ESV), venstre ventrikel uddrivningsfraktion (EF = SV / EDV), og i gennemsnit arterielle flow i carotis og subclavia arterier. Fluoroskopisk vejledning og røntgenoptagelser blev udført af en C-arm hele protokollen. Efter indgåelsen af de eksperimentelle målinger, eutanasi af intravenøs kalium overdosis og obduktion blev udført. Hjertet var udsat, skåret ud fra brystet, tømt for blod, vejet og undersøgt for strukturelle abnormiteter.
Alle data er anskaffet i native sinusrytme efter den hurtige ventrikulær pacing havde været stoppede brat og tid var blevet leveret til stabilisering til steady state-betingelser. Parametre blev derefter registreret og datasæt i gennemsnit fra tre ende-ekspiratorisk tidspunkter. Hvis til stede, for tidlig beats var udeladt fra analyserne. Alle værdier er angivet som gennemsnit ± standardafvigelse.
Målt resultater: Fysisk undersøgelse åbenbaret alvorlige kliniske tegn på kronisk HF i alle dyr efter 4-8 ugers pacing protokol. Detaljerede resultater er sammenfattet i tabel 2.
Indledende gennemsnitlig puls af sinusrytme var 100 ± 38 slag/min, den gennemsnitlige aorta blodtryk nåede 47 ± 38 mmHg og CVP 14 ± 4 mmHg. Røntgenundersøgelse af thorax viste hjerte skygge dilatation, med en cardiothoracic ratio 0,64 ± 0,04 (figur 5A). Dette er i overensstemmelse med transthoracic ekkokardiografi resultater. Dilatation af alle hjertekamre, svær systolisk dysfunktion af både hjertekamrene, og betydelige mitral- og trikuspidalklapperne regurgitations var tilsyneladende på ekkokardiografi. Gennemsnitlig uddrivningsfraktion af venstre hjertekammer var under 30% på alle dyrene, LV væggen blev bedømt ikke-hypertrofisk med en tykkelse på 7-10 mm og dyssynchrony af LV sammentrækning var indlysende (figur 6).
Thermodilution målt minutvolumen i den hvilende tilstand var 2,9 ± 0,8 L/min og blandede venøse blod mætning 62 ± 18% svarede med utilstrækkelig væv ilttilførsel i denne model. Gennemsnitlige arterielt blod flow i halspulsåren blev 211 ± 144 mL/min og i subclavia arteria var 103 ± 108 mL/min. Tilsvarende regionale væv mætning registreres transcutaneously på hovedet var kun 57 ± 13%, og det var endnu lavere på den højre underarm, på 37 ± 13%.
Pres volumen loop fremstillet af PV kateteret illustrerer de detaljerede hæmodynamiske foranstaltninger og arbejde produceret af den mekaniske aktivitet af venstre ventrikel under hver hjertets cyklus (figur 4). Maksimale LV peak pres blev reduceret til 49 ± 32 mmHg, men EDP forblev lav på 7 ± 4 mmHg. De målte mængder af venstre ventrikel salen var reflekterende af sin dilatation og systolisk dysfunktion. EDV var steget til 189 ± 59 mL og ESV til 139 ± 37 mL. Gennemsnit SV blev 51 ± 45 mL og den gennemsnitlige LV uddrivningsfraktion var beregnet til 25 ± 16%. Derudover en preload uafhængige indeks af LV kontraktilitet kan være repræsenteret af en dP/dtmax / EDV ratio, der var i gennemsnit på 2,2 ± 1.7 mmHg/s/mL.
En obduktion bekræftet Kardiomegali (figur 7) med en gennemsnitlig hjerte vægt af 471 ± 127 g, som dannede 0,7% af kropsvægt. Dilatation af alle hjertekamre og LV væg udtynding var udtalt, og flydende samlinger blev beskrevet i perikardial og peritoneal rum. Ingen shunt eller andre hjerte anomali blev fundet i nogen af dyrene.
Figur 4: tryk-volumen målinger. Prøver af direkte venstre ventrikel PV loops (A-D) og skematiske gennemsnit PV løkke af alle TIC fag (E). LV PP = LV peak tryk, EDP = ende-diastolisk tryk, EDV = ende-diastoliske volumen og SV = slagtilfælde volumen. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 5 : Røntgenundersøgelse af thorax. Forstørret hjerte skygge (rød pil) og øget cardiothoracic ratio (A). Bemærk i pacing spidsen introduceret til toppen af højre hjertekammer (1), Swan-Ganz kateteret placeres i lungepulsåren (2), og PV kateter med 5 elektroder i venstre ventrikel kammer (3). Til sammenligning, en røntgenundersøgelse af den normale hjerte fra dagen for pacemaker implantation (B). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 6 : Transthoracic ekkokardiografi. Repræsentative takykardi-induceret kardiomyopati med svær dilatation af alle hjertekamre (A) og et tilsvarende synspunkt fremstillet før pacemakeren blev implanteret (B), til sammenligning. Begge opkøb blev taget ved udgangen-diastolen. Bemærk den synlige spidsen af pacing bly i RV apex (A). RV = højre hjertekammer og LV = venstre hjertekammer. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 7 : Fotografier af udsatte hjertet. Kardiomegali (A) efter TIC induktion. Normal svin hjerte prøve for størrelse sammenligning (B) (skalaer i cm). Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
| Parameter | TIC værdi | Enheder | ||
| Billedbehandling | ||||
| CTR | 0,64 | ± | 0,04 | |
| LV EF | < 30 | % | ||
| LV EDD | 66 | ± | 3 | mm |
| RV EDD | 40 | ± | 6 | mm |
| AV regurgitations | svær | |||
| Omsætning parametre | ||||
| HR | 100 | ± | 38 | slag/min |
| KORT | 47 | ± | 38 | mmHg |
| CO | 2.9 | ± | 0,8 | L/min |
| SvO2 | 62 | ± | 18 | % |
| anerkendt sikringsorganisation2 hoved | 57 | ± | 13 | % |
| anerkendt sikringsorganisation2 højre underarm | 37 | ± | 13 | % |
| Carotis flow | 211 | ± | 144 | mL/min |
| Subclavia flow | 103 | ± | 108 | mL/min |
| CVP | 14 | ± | 4 | mmHg |
| Tryk-volumen erhvervelse | ||||
| LV PP | 49 | ± | 32 | mmHg |
| LV EDP | 7 | ± | 4 | mmHg |
| LV EDV | 189 | ± | 59 | mL |
| LV ESV | 139 | ± | 37 | mL |
| SV | 51 | ± | 45 | mL |
| LV EF | 25 | ± | 16 | % |
| dP/dtmax / EDV forholdet | 2.2 | ± | 1.7 | mmHg/s/mL |
| Obduktion | ||||
| : hjertet vægt | 471 | ± | 127 | g |
| Kardiomegali, dilatation af hjertekamre, LV væg udtynding, perikardial væske samlinger | ||||
Tabel 2: numeriske resultater af TIC model efter ophør af pacing protokol. Alle værdier, udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse. CTR = cardiothoracic forholdet, LV EF = LV uddrivningsfraktion, LV EDD / RV EDD = LV / RV ende-diastolisk diameter, AV regurgitations = atrioventrikulær ventil regurgitations, HR = puls, kort = aorta middeltryk, CO = hjertets minutvolumen, SvO2 = blandede venøse hæmoglobin mætning, anerkendt sikringsorganisation2 = regionale væv mætning, CVP = centrale venetryk, LV PP = LV peak tryk, LV EDP / LV EDV = LV ende-diastolisk tryk/volumen, LV ESV = LV ende-systolisk volumen og SV = slagtilfælde volumen.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Kronisk HF er et stort sundhedsproblem, der bidrager væsentligt til morbiditet og mortalitet. Patogenese og progression af HF i mennesker er komplekse, så en passende dyremodel er kritisk at undersøge de underliggende mekanismer og teste roman therapeutics, der har til formål at forstyrre indfødte svær sygdomsprogression. For at studere dens patogenese, bliver store dyremodeller brugt til eksperimentel afprøvning.
Generelt, efterligne kirurgisk modeller af kronisk HF nøje denne sygdom. I forhold til modeller af akut HF, tilbyder kronisk HF modeller mere indsigt i patofysiologien, men på bekostning af tidskrævende eksperimentelle forberedelse eller højere dødelighed. Fra vifte af kendt kronisk HF modeller taler vi om et passende og let håndterbar model, her repræsenteret ved decompensated kronisk HF induceret af tempofyldt takykardi.
Takykardi-induceret kardiomyopati som en form for forstørrede kardiomyopati er inducerbar af hurtig hjerte pacing. Pacing elektroden kan være placeret i hjertekamrene eller forkamre19,24. Vi udeladt supraventrikulær pacing websted for at forhindre problemer, der muligvis forårsaget af atrioventrikulær blok under høj pacing frekvenser. Den ventrikulære holdning også forbedret stabilitet af pacing bly fikseret i den ventrikulære apex i forhold til den atriale holdning og reduceret forekomst af dens dislokation. Den præsenterede metode er specielt designet til nem ydeevne, brug af udstyr, bredt tilgængelige, og forebyggelse af komplikationer. Et andet mål for denne metode var at nemt kontrollere kronisk HF progression ved titrering af pacing protokollen.
Bakteriel infektion komplikationer er et væsentligt problem af implantater i eksperimentel indstillinger. Generator lomme infektioner og infektiøs endocarditis er begge forbundet med dårlig prognoser og ville gøre forsøget forgæves. På grund af svin anatomi, regionen jugularis er udsat, og hvis en pacemaker generator blev placeret her, helbredelse og forebyggelse af forurening vil være en vanskelig opgave i lang-overlevelse eksperimenter. Brugen af subkutane tunneling giver placeringen af pacemaker generator lomme til den dorsale region, som er tilgængelige og kan holdes i en hygiejnisk stand. Pacemakeren er heller ikke inden for dyrets rækkevidde, som betydeligt forbedrer healing. En alternativ fremgangsmåde kunne være anvendelsen af en ekstrakorporal pacemaker generator knyttet til hudens overflade, men denne taktik viste sig at være mekanisk sårbare, hvis dyr langtidsoverlevelse blev beregnet.
Alt udstyr, der er nødvendig for den beskrevne protokol er bredt tilgængelige, og denne metode er reproducerbare med grundlæggende kirurgiske og kateterisation færdigheder. Formålet med "Y" formede connection enhed er at bruge en regelmæssig dual-kammer pacemaker, som det konvergerer både dens output (atrielle og ventrikulære) til spidsen af enkelt pacing føringen. Disse indstillinger giver mulighed for en bred vifte af høje pacing frekvenser (200-300 slag/min, figur 1 og tabel 1).
Den mest kritiske trin er titrering af pacing frekvenser. For høj fra begyndelsen ville forårsage akut dekompensation med ikke tid til tilpasningen mekanismer til at udvikle; omvendt, tilsætningen af pacing for lav ville være veltolereret og ville forlænge HF induktion.
Ifølge tidligere publikationer22,25,37 og forfatternes erfaring, blev pacing protokollen defineret og startet med pacing hastighed på 200 slag/min, hvilket er over fysiologiske sats af sunde svin i udøve eller stress. Efterfølgende, var hyppigheden eskalerede og titreres mellem 200 og 240 slag/min med hensyn til individuelle HF progression13,19. På grund af interindividual forskelle i respons til hurtige pacing, tid til at producere kronisk HF med dyb tegn på dekompensation varierede fra 4 til 8 uger. Et problem her kan blive den akkumulator liv, som sådan høj sats pacing stigninger energiefterspørgsel. Især når tærsklen pacing er forhøjet, er regelmæssige afhøringerne vigtige.
Efter pacing protokollen, symptomer på kronisk HF var fremtrædende konsekvent i alle dyr - tachypnea, træthed, spontane takykardi af > 150 slag/min og systoliske mislyde. Efter yderligere kliniske undersøgelser, ascites, perikardial og pleural udbrud, ikke-vedvarende ventrikulær takykardi, dilatation af alle hjertekamre, og betydelige mitral- og trikuspidalklapperne regurgitations var beskrevet. Svigtende Hæmodynamik blev anført af arteriel hypotension, dårlig myokardiets kontraktilitet, lav slagtilfælde volumen og hjertets minutvolumen reduceret til ca. 50% af et sundt dyr forventet normale værdi38. Dette udviklede model af takykardi induceret kardiomyopati passer godt til dårligt kompenseret forstørrede kardiomyopati og var også bevaret efter ophør af pacing21,39,40.
Systolisk funktion fortsat at være alvorligt forværret efter ophør af pacing gør modellen et fremragende valg til at undersøge HF i native sinusrytme. Det har tidligere vist at takykardi-induceret systolisk dysfunktion er i det mindste delvist reversibel i den såkaldte genopretningsfasen, men den nødvendige tid til at forbedre eller normalisere varierer betydeligt mellem individer. Pacing protokol varighed og aggressivitet sats titrering kan være en væsentlig bidragyder også, som permanent iskæmisk og fibrotisk ændringer er produceret i myokardiet22,39,40,41 . Persistens af svær systolisk dysfunktion i præsenteres modellen blev testet mindst for 12 timer efter den pacing havde været ophørt4 og kvaliteter af den forberedte model herunder neurohumoral dynamics, perifere vaskulære abnormaliteter og hjerte dysfunktion var reflekterende menneskelige kronisk HF14.
Præsenteres resultaterne viser alvorligt forringet Hæmodynamik, både klinisk undersøgelse og målte værdier angiver induktion af HF syndrom. Kardiomegali var konsekvent observeret af klinisk undersøgelse, billedbehandling og obduktion. Heart rate af sinusrytme efter ophør af hurtige pacing blev forhøjet fra normal hvilende frekvens, men vi antager, at påvirkning af cardiodepressive effekter af anæstetika kunne begrænse denne spontane takykardi. Aorta pres Vis dyb hypotension42 og CVP var forhøjet.
Funktionelle refleksion er derefter svigtende omsætning og væv hypoperfusion. Disse er primært forårsaget af nedsat Myokardie sammentrækning, som angivet af den lave uddrivningsfraktion af venstre ventrikel. Begge ventrikler var forstørrede hos ikke forlængelse i godstykkelse, og dette hjerte remodeling var grunde til progressive atrioventrikulær regurgitations og dermed lavt cardiac output. Som ingen anatomiske shunts fandtes obduktion, den minutvolumen var lige så lave i systemisk og i lungekredsløbet, og så thermodilution afledt minutvolumen målinger i lungepulsåren blev brugt til at kalibrere PV loop volumen karakteristika.
Brachialis og hjernen regionale væv iltmætning samt regionale blodet flyde i subclavia og halspulsåren antyder centralisering af blodcirkulationen. Deres lave værdier Vis alvorligt reducerede væv perfusion i perifere såvel som i vitale organer, som blev bekræftet af lav SvO2 i forhold til den forventede normale værdi på mindst 65%42. Generel lav væv perfusion var i overensstemmelse med målingerne af lavt cardiac output.
Hæmodynamik og mekaniske arbejde under hvert hjerte cyklus af venstre hjertekammer var veldokumenteret af PV diagrammet fremstillet af PV kateter instant målinger. Dårlig Myokardie styrke blev angivet ved maksimal LV peak tryk under systolen og dP/dtmax / EDV ratio, en preload uafhængige indeks af LV kontraktilitet. LV kammer diskenheder blev udvidet i løbet af hele cyklussen, således billedet af forstørrede kardiomyopati. Ende-diastolisk LV presset var ikke steg så højt som man ville forvente i Kardiogent shock. LV påfyldning pres fortsat er lavt, sandsynligvis på grund af høje overholdelse af LV tynd Myokardie væg43.
I langt de fleste af tidligere undersøgelser, TIC, har svin og hunde modeller været brugt19. Men, hurtig pacing kan bruges til at fremkalde kardiomyopati i andre arter, selv i små dyr. Nogle undersøgelser har vist metaboliske effekter af akut TIC i rotter44 eller myokardiets kontraktilitet forringelse efter langsigtede hurtige pacing i kaniner45.
Selvom denne model er tilstrækkeligt pålidelige, har det flere begrænsninger. Ikke-vedvarende ventrikulær takykardi er et tegn på vellykket HF induktion, men langvarig VT producere risikoen for pludselig hjertedød. Under anæstesi kræves en af dyrene genoplivning og defibrillering. Den store spredning af resultater var delvist på grund af forskelle i dyrets vægt. Også, er nødvendigt anæstesi har skal tages under overvejelse ved rapportering af resultater, især dens indflydelse på puls og blodtryk. Blodets indhold af svin-specifikke markører kan være nyttige til vurdering af graden af cardiac remodeling, men beviser på denne front stadig mangler. Som de fleste af disse målemetoder var invasiv og dermed unikt, vi ikke give en baseline eller sham emne måling.
En model af progressive kronisk hjertesvigt kan fremstilles af den metode, der præsenteres. Denne teknik er let at udføre med bredt tilgængelige udstyr, og resultaterne er robust og reproducerbar. Denne takykardi-induceret kardiomyopati tilbyder et værdifuldt objekt for yderligere eksperimentelle undersøgelser Hæmodynamik, undersøgelse af sygdomsmekanismer og virkningerne af anvendt behandlinger.
| positiver | negativer |
| kronisk hjertesvigt syndrom med systemisk tilpasning | tidskrævende model forberedelse |
| nem kontrol af sygdomsprogression | tæt overvågning nødvendig |
| bly tunneling forhindrer infektiøse komplikationer | risikoen for bly dislokation |
| gjort med basic kirurgisk og cathetrization færdigheder | risiko for ondartet arytmi |
| potentielt kan overdrages til forskellige dyrearter |
Tabel 3: Oversigt opsummerer positiver og negativer af den metode, der præsenteres for takykardi-induceret kardiomyopati i svin som en model af kronisk hjertesvigt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Dette arbejde blev støttet af Charles University forskningsbevillinger GA UK No. 538216 og GA UK No. 1114213.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
References
- Ostadal, P., et al. Direct comparison of percutaneous circulatory support systems in specific hemodynamic conditions in a porcine model. Circ Arrhythm Electrophysiol. 5 (6), 1202-1206 (2012).
- Ostadal, P., et al. Increasing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation flow negatively affects left ventricular performance in a porcine model of cardiogenic shock. J Transl Med. 13, 266 (2015).
- Shen, I., et al. Left ventricular dysfunction during extracorporeal membrane oxygenation in a hypoxemic swine model. Ann Thorac Surg. 71 (3), 868-871 (2001).
- Hala, P., et al. Regional tissue oximetry reflects changes in arterial flow in porcine chronic heart failure treated with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Physiol Res. 65 (Supplementum 5), S621-S631 (2016).
- Church, J. T., et al. Normothermic Ex-Vivo Heart Perfusion: Effects of Live Animal Blood and Plasma Cross-Circulation. ASAIO J. , (2017).
- Bavaria, J. E., et al. Changes in left ventricular systolic wall stress during biventricular circulatory assistance. Ann Thorac Surg. 45 (5), 526-532 (1988).
- Shen, I., et al. Effect of extracorporeal membrane oxygenation on left ventricular function of swine. Ann Thorac Surg. 71 (3), 862-867 (2001).
- Ostadal, P., et al. Novel porcine model of acute severe cardiogenic shock developed by upper-body hypoxia. Physiol Res. 65 (4), 711-715 (2016).
- Ostadal, P., et al. Noninvasive assessment of hemodynamic variables using near-infrared spectroscopy in patients experiencing cardiogenic shock and individuals undergoing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. J Crit Care. 29 (4), e611-e695 (2014).
- Mlcek, M., et al. Hemodynamic and metabolic parameters during prolonged cardiac arrest and reperfusion by extracorporeal circulation. Physiol Res. 61 (Suppl 2), S57-S65 (2012).
- Tarzia, V., et al. Extracorporeal life support in cardiogenic shock: Impact of acute versus chronic etiology on outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 150 (2), 333-340 (2015).
- Howard, R. J., Stopps, T. P., Moe, G. W., Gotlieb, A., Armstrong, P. W. Recovery from heart failure: structural and functional analysis in a canine model. Can J Physiol Pharmacol. 66 (12), 1505-1512 (1988).
- Moe, G. W., Armstrong, P. Pacing-induced heart failure: a model to study the mechanism of disease progression and novel therapy in heart failure. Cardiovasc Res. 42 (3), 591-599 (1999).
- Power, J. M., Tonkin, A. M. Large animal models of heart failure. Aust N Z J Med. 29 (3), 395-402 (1999).
- Trahanas, J. M., et al. Achieving 12 Hour Normothermic Ex Situ Heart Perfusion: An Experience of 40 Porcine Hearts. ASAIO J. 62 (4), 470-476 (2016).
- Gossage, A. M., Braxton Hicks, J. A.
- Whipple, G. H., Sheffield, L. T., Woodman, E. G., Theophilis, C., Friedman, S. Reversible congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Proceedings of the New England Cardiovascular Society. 20 (1), 39-40 (1962).
- Spinale, F. G., Grine, R. C., Tempel, G. E., Crawford, F. A., Zile, M. R. Alterations in the myocardial capillary vasculature accompany tachycardia-induced cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 87 (1), 65-79 (1992).
- Shinbane, J. S., et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol. 29 (4), 709-715 (1997).
- Moe, G. W., Stopps, T. P., Howard, R. J., Armstrong, P. W. Early recovery from heart failure: insights into the pathogenesis of experimental chronic pacing-induced heart failure. J Lab Clin Med. 112 (4), 426-432 (1988).
- Takagaki, M., et al. Induction and maintenance of an experimental model of severe cardiomyopathy with a novel protocol of rapid ventricular pacing. J Thorac Cardiovasc Surg. 123 (3), 544-549 (2002).
- Tomita, M., Spinale, F. G., Crawford, F. A., Zile, M. R. Changes in left ventricular volume, mass, and function during the development and regression of supraventricular tachycardia-induced cardiomyopathy. Disparity between recovery of systolic versus diastolic function. Circulation. 83 (2), 635-644 (1991).
- Schmitto, J. D., et al. Large animal models of chronic heart failure (CHF). J Surg Res. 166 (1), 131-137 (2011).
- Spinale, F. G., et al. Chronic supraventricular tachycardia causes ventricular dysfunction and subendocardial injury in swine. Am J Physiol. 259 (1 Pt 2), H218-H229 (1990).
- Chow, E., Woodard, J. C., Farrar, D. J. Rapid ventricular pacing in pigs: an experimental model of congestive heart failure. Am J Physiol. 258 (5 Pt 2), H1603-H1605 (1990).
- Howard, R. J., Moe, G. W., Armstrong, P. W. Sequential echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular remodelling and mitral regurgitation during evolving experimental heart failure. Cardiovasc Res. 25 (6), 468-474 (1991).
- Roberts, F., Freshwater-Turner, D. Pharmacokinetics and anaesthesia. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 7 (1), 25-29 (2007).
- Carter, B. S., Farrell, C., Owen, C. Microsurgical clip obliteration of middle cerebral aneurysm using intraoperative flow assessment. J Vis Exp. (31), (2009).
- Wolf, M., Ferrari, M., Quaresima, V. Progress of near-infrared spectroscopy and topography for brain and muscle clinical applications. J Biomed Opt. 12 (6), 062104 (2007).
- Mateu Campos, M. L., et al. Techniques available for hemodynamic monitoring. Advantages and limitations. Med Intensiva. 36 (6), 434-444 (2012).
- Baan, J., et al. Continuous measurement of left ventricular volume in animals and humans by conductance catheter. Circulation. 70 (5), 812-823 (1984).
- Ellenbroek, G. H., et al. Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction. J Vis Exp. (116), (2016).
- Townsend, D. Measuring Pressure Volume Loops in the Mouse. J Vis Exp. (111), (2016).
- van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiol Rep. 2 (4), e00287 (2014).
- Kass, D. A., et al. Comparative influence of load versus inotropic states on indexes of ventricular contractility: experimental and theoretical analysis based on pressure-volume relationships. Circulation. 76 (6), 1422-1436 (1987).
- Glower, D. D., et al. Linearity of the Frank-Starling relationship in the intact heart: the concept of preload recruitable stroke work. Circulation. 71 (5), 994-1009 (1985).
- Hendrick, D. A., Smith, A. C., Kratz, J. M., Crawford, F. A., Spinale, F. G. The pig as a model of tachycardia and dilated cardiomyopathy. Lab Anim Sci. 40 (5), 495-501 (1990).
- Wyler, F., et al. The Gottinger minipig as a laboratory animal. 5. Communication: cardiac output, its regional distribution and organ blood flow (author's transl). Res Exp Med (Berl). 175 (1), 31-36 (1979).
- Cruz, F. E., et al. Reversibility of tachycardia-induced cardiomyopathy after cure of incessant supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 16 (3), 739-744 (1990).
- Umana, E., Solares, C. A., Alpert, M. A. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med. 114 (1), 51-55 (2003).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circ Heart Fail. 2 (3), 262-271 (2009).
- Xanthos, T., et al. Baseline hemodynamics in anesthetized landrace-large white swine: reference values for research in cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation models. J Am Assoc Lab Anim Sci. 46 (5), 21-25 (2007).
- Little, W. C. Diastolic dysfunction beyond distensibility: adverse effects of ventricular dilatation. Circulation. 112 (19), 2888-2890 (2005).
- Montgomery, C., Hamilton, N., Ianuzzo, C. D. Effects of different rates of cardiac pacing on rat myocardial energy status. Mol Cell Biochem. 102 (2), 95-100 (1991).
- Qin, F., Shite, J., Mao, W., Liang, C. S. Selegiline attenuates cardiac oxidative stress and apoptosis in heart failure: association with improvement of cardiac function. Eur J Pharmacol. 461 (2-3), 149-158 (2003).
