Summary
Os distúrbios vasomocionais coronarianos representam causas funcionais frequentes de angina em pacientes com coronárias desobstruídas. O mecanismo subjacente da angina (endótipo) nesses pacientes pode ser determinado por um procedimento diagnóstico invasivo abrangente baseado em testes de provocação de acetilcolina, seguido de avaliação derivada do Doppler da reserva de fluxo coronariano e resistência microvascular.
Abstract
Mais de 50% dos pacientes com sinais e sintomas de isquemia miocárdica submetidos à angiografia coronariana apresentam artérias coronárias desobstruídas. Os distúrbios vasomotores coronarianos (vasodilatação prejudicada e/ou vasoconstrição/espasmo aumentado) representam causas funcionais importantes para tal apresentação clínica. Embora a vasodilatação prejudicada possa ser avaliada com técnicas não invasivas, como tomografia por emissão de pósitrons ou ressonância magnética cardíaca, atualmente não há uma técnica não invasiva confiável para o diagnóstico de espasmo coronariano disponível. Assim, procedimentos diagnósticos invasivos (PDI) têm sido desenvolvidos para o diagnóstico de distúrbios vasomotores coronarianos, incluindo testes de espasmo, bem como avaliação da vasodilatação coronariana. A identificação do tipo subjacente de distúrbio (o chamado endótipo) permite o início de tratamentos farmacológicos direcionados. Apesar do fato de que tal abordagem é recomendada pelas atuais diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia para o manejo de síndromes coronarianas crônicas com base no estudo CorMicA, a comparabilidade dos resultados, bem como os ensaios multicêntricos, são atualmente dificultados por grandes diferenças nos protocolos institucionais para testes funcionais coronarianos. Este artigo descreve um protocolo IDP abrangente, incluindo teste de provocação de acetilcolina intracoronária para o diagnóstico de espasmo epicárdico/microvascular, seguido de avaliação baseada em fio Doppler da reserva de fluxo coronariano (CFR) e resistência microvascular hiperêmica (HMR) em busca de comprometimento vasodilatador coronariano.
Introduction
Nos últimos anos, a cardiologia intervencionista fez progressos substanciais em várias áreas. Isso não inclui apenas o tratamento intervencionista das valvas cardíacas com substituição valvar aórtica transcateter e reparo de ponta a ponta da valva mitral e tricúspide, mas também intervenções coronarianas 1,2,3,4,5,6. Entre estes últimos estão os avanços nas técnicas de tratamento de oclusões totais crônicas, bem como lesões calcificadas usando rotablação e terapia por ondas de choque. Além desses procedimentos intervencionistas coronarianos bastante estruturais, procedimentos diagnósticos invasivos (PDI) já foram estabelecidos em busca de distúrbios coronarianos funcionais (isto é, espasmo coronariano e disfunção microvascular)7. Estes últimos compreendem um grupo heterogêneo de condições que ocorrem com frequência, mas não exclusivamente, em pacientes com angina de peito e artérias coronárias desobstruídas. Os principais mecanismos subjacentes a esses distúrbios vasomotores são vasodilatação coronariana prejudicada, vasoconstrição/espasmo aumentados, bem como maior resistência microvascular coronariana. Esta última é frequentemente devida à doença microvascular obstrutiva8. Anatomicamente, distúrbios vasomotores coronários podem ocorrer nas artérias epicárdicas, na microcirculação coronária ou em ambos. O Coronary Vasomotor Disorders International Study group (COVADIS) publicou definições para o diagnóstico desses distúrbios 9,10 e diretrizes recentes da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) sobre o manejo de pacientes com síndrome coronariana crônica têm feito recomendações para uma avaliação adequada do paciente, dependendo da condição clínica 11 . Além disso, publicações recentes têm delineado os vários endótipos que podem ser derivados de umPDI 12,13. Tal abordagem traz um benefício para o paciente individual, pois estudos randomizados têm mostrado melhor qualidade de vida em pacientes submetidos a um PDI seguido de terapia medicamentosa estratificada de acordo com o resultado do teste em comparação com os cuidados habituais do clínico geral14. Atualmente, há um debate sobre o protocolo mais adequado para o teste de tais distúrbios vasomotores. O objetivo deste artigo é descrever um protocolo em que o teste de provocação de acetilcolina (ACh) em busca de espasmo coronariano é seguido por avaliação Doppler baseada em fio de reserva de fluxo coronariano (CFR) e resistência microvascular hiperêmica (HMR) usando adenosina (Figura 1).
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Protocol
O teste de ACh intracoronária foi aprovado pelo comitê de ética local e o protocolo segue as diretrizes de nossa instituição para pesquisa em humanos. Um artigo anterior do JoVE abordou um protocolo mostrando a preparação das soluções de ACh, bem como a preparação das seringas para injeção intracoronária de ACh15.
1. Preparação das soluções de ACh e preparação das seringas para injeção intracoronária de ACh
- Por favor, consulte um artigo15 do JoVE publicado anteriormente.
2. Preparação de solução de adenosina para injeção intracoronária
- Tome 1 ampola de 6 mg de adenosina (com 2 ml de solvente) numa seringa (isto corresponde a uma dose de 3 mg/ml).
- Adicione os 6 mg de adenosina a 100 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% e misture suavemente.
- Encha uma seringa de 10 ml com 3,5 ml da solução de adenosina (aproximadamente 200 μg de adenosina).
- Execute o último passo 3 vezes para a preparação de 3 injeções.
3. Angiografia coronariana diagnóstica
- Dependendo da via de acesso arterial, injete anestesia local na proximidade da artéria femoral direita (geralmente 15 mL de mepivacaína) ou na proximidade da artéria radial direita (geralmente 2 mL de mepivacaína).
- Para confirmar o sucesso da anestesia local, pice a pele anestesiada com a agulha e pergunte ao paciente se a dor ainda está presente.
- Perfure a artéria de acordo com a técnica de Seldinger e insira a bainha (geralmente 5F). Se possível, omita a profilaxia do espasmo radial em pacientes submetidos a PDI planejada. Realizar angiografia coronária em condições estéreis.
- Introduza o cateter de diagnóstico sobre um fio com ponta J através da bainha da artéria radial até a aorta ascendente e avance-o para a raiz da aorta.
- Dê 5000 UI de heparina.
- Envolver o cateter de diagnóstico no óstio da direita (ACR) e, posteriormente, da artéria coronária esquerda (ACV). Injete 2 mL de contraste para confirmar o posicionamento correto do cateter.
- Realizar angiografia coronariana em diferentes pontos de vista utilizando injeções manuais de aproximadamente 10 mL de meio de contraste sob fluoroscopia para visualizar as artérias coronárias.
NOTA: Normalmente, LAO 40° e RAO 35° são usados para o RCA e LAO 45°/ CRAN 25°, RAO 30°/ CRAN 30° e RAO 20°/ CAUD 30° são usados para o LCA.
4. Preparação do PDI
- Como pré-requisito para o PDI, exclua qualquer estenose epicárdica de >50% na avaliação visual.
NOTA: A artéria padrão para o IDP é a LCA, pois permite o exame dos dois vasos (artéria descendente anterior esquerda (LAD) e artéria circunflexa esquerda (LCX)) ao mesmo tempo. - Coloque um cateter guia adequado para a ACV na parte principal esquerda (isso pode ser 5F ou 6F, a escolha do cateter depende da anatomia do paciente).
- Dê mais 5000 UI de heparina.
- Avançar o fio de fluxo/pressão Doppler cuidadosamente através do cateter guia para a artéria principal esquerda.
- Após a lavagem para evitar qualquer contraste no cateter, calibre o fio de fluxo/pressão Doppler com o sensor de reserva de fluxo fracionado (FFR) (localizado ao lado da ponta ou deslocamento de 1,5 cm, dependendo do tipo de fio) na parte principal esquerda (pressione Norm no software do sistema de computador).
- Coloque a ponta do fio na porção intermediária proximal do vaso (geralmente LAD). Realize fluoroscopia para registrar a posição do fio.
- Avalie e otimize a qualidade do sinal Doppler e ECG, se necessário.
NOTA: Isso pode ser feito girando ou puxando o fio para otimizar a posição do fio. Há também a possibilidade de ajuste fino do sinal Doppler dentro das configurações do sistema (por exemplo, rastreamento e dimensionamento ideais dos sinais de ECG e Doppler, ajuste do filtro de parede, etc.). - Uma vez que um bom sinal é obtido, pressione Gravar para gravar os sinais no sistema. O paciente agora está pronto para o IDP.
5. Execução do PDI
- Injete 6 mL da menor concentração de ACh (0,36 μg/mL) na ACV (~ 2 μg de ACh) dentro de 20 s. Lavar com 3-4 ml de solução salina. Realize o monitoramento contínuo de ECG de 12 derivações e peça ao paciente sintomas anginosos reconhecíveis (por exemplo, dor torácica, dispneia). Observe as curvas de sinal Doppler e registre a velocidade média de pico (APV) durante a injeção de ACh.
- Realizar angiografia coronariana da ACL após injeção de ACh por injeção manual de aproximadamente 10 mL de meio de contraste através do cateter. Após cada dose de ACh, registre e imprima o ECG de 12 derivações. Pergunte ao paciente por sintomas anginosos reconhecíveis. Dê uma pausa de 1 min entre cada dose.
NOTA: Normalmente, uma projeção RAO 20° / CAUD 30° é a melhor projeção para testes ACh. - Injete 6 mL da concentração média de ACh (3,6 μg/mL) na ACV (~ 20 μg de ACh). Injete dentro de 20 s com monitoramento contínuo do ECG de 12 derivações e dos sintomas do paciente. Lavar com 3-4 ml de solução salina. Observe as curvas de sinal Doppler e registre o VPA durante a injeção de ACh. Realizar angiografia coronariana da ACV após a injeção de 6 mL de ACh, conforme mencionado acima.
- Injete 5,5 mL da alta concentração de ACh (18 μg/mL) na ACV (~ 100 μg de ACh). Injete dentro de 20 s com monitoramento contínuo do ECG e dos sintomas do paciente. Lavar com 3-4 ml de solução salina. Observe as curvas de sinal Doppler e registre o VPA durante a injeção de ACh. Repetir a angiografia coronária da ACV, conforme descrito acima.
NOTA: Na maioria dos pacientes com espasmo coronariano, a reprodução dos sintomas, as alterações no ECG ou a vasoconstrição epicárdica se desenvolvem com essa dose. Se ocorrer bradicardia durante a injeção de ACh, isso pode ser resolvido diminuindo a velocidade da injeção manual de ACh. Uma injeção mais lenta durante um período de 3 minutos em comparação com a injeção de 20 s também é viável. - Se nenhum espasmo epicárdico (ou seja, > vasoconstrição de 90%) ocorrer na dose de 100 μg, continue com os 200 μg da dose de ACh (11 mL da alta concentração de ACh (18 μg/mL). Injete dentro de 20 s com monitoramento contínuo do ECG e dos sintomas do paciente. Lavar com 3-4 ml de solução salina. Observe as curvas de sinal Doppler e registre o VPA durante a injeção de ACh. Repetir a angiografia coronariana da ACV.
NOTA: Diminua a velocidade da injeção manual de ACh se ocorrer bradicardia como mencionado acima. - Injete 200 μg de nitroglicerina na ACV no final do teste de ACh ou quando ocorrerem sintomas graves (ou seja, angina ou dispneia graves), alterações isquêmicas no ECG ou espasmo epicárdico. Realizar angiografia coronariana da ACV após aproximadamente um minuto para documentar a reversão do espasmo.
- Depois que o VPA retornar à linha de base e o ECG, bem como os sintomas do paciente, tiverem se normalizado, execute a próxima etapa (ou seja, CFR, avaliação HMR).
- Pressione Base para capturar os valores basais de VPA, bem como a pressão distal (Pd) e aórtica (Pa).
- Injete rapidamente um bolus de 3,5 mL da solução de adenosina na ACV (~ 200 μg de adenosina) seguido de uma breve lavagem salina (10 mL). Pressione o botão Peak search 3 heart beats após a injeção para iniciar a pesquisa de pico (APV máximo e DP mínimo) para evitar influências de rubor. O sistema calcula e exibe os valores para FFR, CFR e HMR.
NOTA: A injeção intracoronária de adenosina é bem tolerada pelos pacientes com apenas alguns efeitos colaterais, como palpitações. - Repita as etapas anteriores (5,8 e 5,9) até que 2 medições concordantes tenham sido feitas com sucesso. Calcular a média FFR/CFR/HMR a partir dos valores das medições.
- Puxe o fio de fluxo/pressão Doppler para a parte principal esquerda para verificar se há desvio de pressão. Em caso de desvio de pressão significativo, recalibre o sensor de pressão do fio (passo 4.5) e repita a medição CFR/HMR.
- Puxe o fio de fluxo/pressão Doppler e tire uma imagem final da ACV para documentar que nenhuma lesão do vaso ocorreu.
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Representative Results
De acordo com os critérios diagnósticos sugeridos pelo COVADIS9, a angina vasoespástica pode ser diagnosticada se os seguintes critérios se aplicarem durante o teste de provocação de ACh: alterações transitórias no ECG indicando isquemia, reprodução dos sintomas anginosos usuais do paciente e > vasoconstrição de 90% de um vaso epicárdico, conforme confirmado durante a angiografia coronariana (Figura 2).
O espasmo da microvasculatura coronariana pode ser diagnosticado se os sintomas do paciente e as alterações isquêmicas do ECG ocorrerem durante o teste de provocação na ausência de vasoespasmo epicárdico10 (Figura 3).
A vasodilatação microvascular prejudicada pode ser diagnosticada interpretando as medidas de CFR e HMR após injeções de adenosina. Dependendo dos valores de corte aplicados, um CFR reduzido é definido como < 2,012,13 ou ≤ 2,516, respectivamente (Figura 4). Para HMR, os dados sobre os valores de corte ideais são escassos, mas um aumento da resistência microvascular é atualmente definido como um HMR > 1,917 ou > 2,47 (Figura 5).
Figura 1: Fluxograma do Procedimento Diagnóstico Invasivo. Após a exclusão de qualquer estenose epicárdica durante a angiografia diagnóstica, o potencial vasoconstritor das artérias coronárias é testado por injeção intracoronária de doses incrementais de ACh. Após o teste de provocação de espasmo, é realizada a avaliação da vasodilatação por injeção intracoronária de adenosina, seguida da medição da RCF e da HMR. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Paciente do sexo feminino, 58 anos, com espasmo epicárdico difuso durante o teste de provocação de ACh. A) Medida basal antes da injeção de ACh não mostrando estenose nem alterações isquêmicas no ECG. B) Espasmo epicárdico difuso do LAD após injeção intracoronária de 200 μg de ACh na rede esquerda, acompanhado de inversão de T em chumbo aVL e depressão descendente de ST em derivações I e V2-V 6 (setas vermelhas) durante a reprodução dos sintomas do paciente. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Paciente do sexo feminino, 61 anos, com espasmo microvascular durante o teste de provocação de ACh. A) Medida basal antes da injeção de ACh não mostrando estenose nem alterações isquêmicas no ECG. B) Vasoconstrição menor dos vasos epicárdicos após injeção intracoronária de 100 μg de ACh na rede esquerda. A paciente apresentou seus sintomas habituais, acompanhando a depressão do segmento ST nas derivações II, V4-V 6 (setas vermelhas). Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Avaliação da vasodilatação pela medida da RCF. Após a injeção de adenosina, a VPA aumentou insuficientemente de 36 cm/s em repouso (A) em aprox. 50% para 55 cm/s (B), levando a uma RCF patológica de 1,5. Medições a realizar até à obtenção de duas leituras concordantes (medições adicionais não apresentadas); CFR equivale à média das medições. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Avaliação da vasodilatação por medida de HMR. Para o cálculo da HMR, a velocidade média de pico (VPA) e a pressão arterial coronariana distal (Pd) são medidas após a injeção de adenosina, levando a uma HMR patológica de 2,3. Medições a realizar até à obtenção de duas leituras concordantes (medições adicionais não apresentadas); HMR equivale à média das medidas. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
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Discussion
O manejo de pacientes com angina e artérias coronárias desobstruídas é muitas vezes exigente e às vezes frustrante. Um passo importante durante a investigação desses pacientes é que o(s) mecanismo(s) fisiopatológico(s) subjacente(s) para os sintomas do paciente sejam adequadamente investigados. Isso é um desafio, pois muitas vezes não apenas um mecanismo é responsável e várias etiologias, incluindo cardíaca e não cardíaca, bem como coronárias e não coronárias, precisam ser levadas em conta.
Frequentemente, pacientes com dor torácica de origem desconhecida são agendados para angiografia coronariana diagnóstica invasiva em busca de doença coronariana epicárdica estenosante. Vários estudos têm demonstrado que, apesar dos sintomas convincentes e dos testes de estresse não invasivos anormais, esses pacientes apresentam artérias coronárias desobstruídas em mais de 50% dos casos12,18. Embora seja correto que o rendimento de pacientes com estenoses epicárdicas relevantes precise ser melhorado, não se deve negligenciar que os distúrbios coronarianos funcionais podem ser responsáveis por tal apresentação clínica. Nós e outros mostramos que a vasodilatação coronariana prejudicada e/ou o espasmo coronariano podem ser responsáveis por mais de 60% desses casos12,18. Estabelecer um diagnóstico nesses pacientes muitas vezes instáveis representa um passo importante no manejo do paciente. Assim, é importante aproveitar a oportunidade da angiografia coronariana diagnóstica para exames adicionais. Embora isso possa prolongar o tempo laboratorial do cateter por aproximadamente 30 minutos, o estabelecimento de um diagnóstico pode impedir que os pacientes voltem para angiografia diagnóstica repetida no futuro e permitir o início de tratamentos farmacológicos direcionados.
Neste contexto, vários protocolos para um IDP foram desenvolvidos ao longo dos últimos anos. Isso envolve a avaliação da vasoconstrição/espasmo, bem como vasodilatação e resistência microvascular. Alguns centros adicionaram avaliações adicionais ao seu protocolo, incluindo medições de concentrações de lactato em amostras de sangue do seio coronariano durante o teste de ACh (em busca de espasmo microvascular)19,20 ou a realização de um redesafio de ACh após documentação de espasmo e injeção de nitroglicerina para avaliar o efeito protetor da nitroglicerina. Estes últimos aspectos serão abordados em outras contribuições desta coleção de métodos JoVE.
Ao discutir etapas críticas do protocolo aqui apresentado, o primeiro aspecto é o efeito vasodilatador da nitroglicerina. Como a angiografia coronariana é frequentemente realizada através da artéria radial, alguns medicamentos geralmente são administrados para prevenir o espasmo da artéria radial (por exemplo, nitroglicerina/verapamil). Isso pode ter um impacto no teste vasomotor subsequente, pois estudos mostraram que a nitroglicerina pode ter um efeito sobre o tônus epicárdico por até 15-20 minutos21. No entanto, um estudo comparando os efeitos de qualquer profilaxia de espasmo da artéria radial no teste de ACh não foi publicado até agora. Neste contexto, também é discutível quando realizar o teste ACh (ou seja, antes ou depois do teste FFR/CFR/HMR). Se o teste de ACh for realizado após o teste FFR/CFR/HMR, os efeitos vasodilatadores da nitroglicerina ainda podem estar presentes e influenciar os resultados do teste de ACh14. É por isso que é recomendável realizar o teste ACh antes do teste FFR / CFR / HMR. No entanto, ainda não houve comparação direta desses dois protocolos.
Outro passo crítico no protocolo é o uso e o posicionamento do fio de fluxo/pressão Doppler. Para evitar complicações intravasculares, o fio deve ser colocado com cautela e, idealmente, na parte médio-proximal do vaso. Para uma aplicação em pacientes com estenoses intermediárias, especialmente na porção distal do vaso, a colocação com um microcateter pode ser aconselhável. Embora o fio de fluxo/pressão Doppler tenha a vantagem de que um sinal Doppler direto pode ser ouvido e visto na tela, obter um bom sinal às vezes pode ser um desafio. Uma combinação de girar e puxar o fio, bem como ajuste fino com o controle remoto (por exemplo, ajuste do fator de escala, detecção de curva e filtro de parede) resolve o problema na maioria dos casos.
Uma limitação importante do método reside no fato de que apenas a ACV é testada com esse protocolo. A razão para testar a ACV como artéria padrão é que dois vasos podem ser desafiados ao mesmo tempo. No entanto, nos raros casos em que o PDI não revela anormalidade na ACV, a ACR deve ser avaliada. Outra limitação é que a avaliação da resistência microvascular é uma abordagem bastante nova e, portanto, os valores de corte ideais em pacientes com artérias coronárias desobstruídas ainda são uma questão de debate. Dependendo do método utilizado, o índice de resistência microvascular (TMI; método de termodiluição) ou o HMR (técnica Doppler) são fornecidos. Os valores de corte atualmente utilizados para o diagnóstico de disfunção microvascular são > 25 para IMR22 e > 1,917 ou > 2,47 para HMR.
O PDI, como apresentado neste artigo, representa uma das formas mais abrangentes de teste vasomotor coronariano. Uma grande vantagem em comparação com os protocolos de teste não invasivos reside no fato de que os protocolos não invasivos geralmente não são capazes de avaliar o espasmo coronariano. Embora tenha sido sugerido ser viável em uma publicação recente da Coreia23 , ainda há muito ceticismo em relação à segurança do paciente, pois o espasmo multiarterial durante o teste de ergonovina não invasivo pode não ser adequadamente controlado. Pode-se esperar que futuros ensaios clínicos randomizados continuem a demonstrar a utilidade do IDP em conjunto com a terapia medicamentosa estratificada. Além disso, o IDP representa a plataforma perfeita para avaliação de novos agentes farmacológicos para o tratamento dos diferentes endótipos de distúrbios vasomotores coronarianos.
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Disclosures
Os autores declaram que não têm conflito de interesses.
Acknowledgments
Este projeto foi apoiado pela Fundação Berthold-Leibinger, Ditzingen, Alemanha.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cannula 0,95 x 50 mm (arterial punction) | BBraun | 4206096 | |
| Cannula 23 G 0,6 x 25 mm (local anesthesia) | BBraun | 4670025S-01 | |
| Coronary angiography suite (AXIOM Artis MP eco) | Siemens | n/a | |
| Contrast agent Imeron 350 with a 10 mL syringe for contrast injection | Bracco Imaging | 30699.04.00 | |
| Diagnostic catheter (various manufacturers) | e.g. Medtronic | DXT5JR40 | |
| Glidesheath Slender 6 Fr | Terumo | RM*RS6J10PQ | |
| Heparin 5,000 IU (25,000 IU / 5 mL) | BBraun | 1708.00.00 | |
| Mepivacaine 10 mg/mL | PUREN Pharma | 11356266 | |
| Sodium chloride solution 0.9 % (1 x 100 mL) | BBraun | 32000950 | |
| Syringe 2 mL (1x) (local anesthesia) | BBraun | 4606027V | |
| Syringe 10 mL (1x) (Heparin) | BBraun | 4606108V | |
| Acetylcholine chloride (vial of 20 mg acetylcholine chloride powder and 1 ampoule of 2 mL diluent) | Bausch & Lomb | NDC 240208-539-20 | |
| Cannula 20 G 70 mm (2x) | BBraun | 4665791 | |
| Glyceryle Trinitrate 1 mg/mL (5 mL) | Pohl-Boskamp | 07242798 | |
| Sodium chloride solution 0.9 % (3 x 100 mL) | BBraun | 32000950 | |
| Syringe 2 mL (1x) | BBraun | 4606027V | |
| Syringe 5 mL (5x) | BBraun | 4606051V | |
| Syringe 10 mL (1x) | BBraun | 4606108V | |
| Syringe 50 mL (3x) | BBraun | 4187903 | |
| Adenosine 6 mg/2 mL | Sanofi-Aventis | 30124.00.00 | |
| ComboMap Pressure/Flow System | Volcano | Model No. 6800 (Powers Up) | |
| Pressure/Flow Guide Wire | Volcano | 9515 | |
| Sodium chloride solution 0.9 % (1 x 100 mL) | BBraun | 32000950 | |
| Syringe 10 mL (3x) | BBraun | 4606108V |
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