Summary
Descrevemos a avaliação de um coeficiente de determinação entre a densidade de perfusão do plexo capilar superficial parafoveal para identificar a contribuição de embarcações maiores que capilares à densidade de perfusão.
Abstract
A circulação parafoveal do plexo capilar superficial da retina é geralmente medida com densidade de vasos, que determina o comprimento dos capilares com circulação, e a densidade de perfusão, que calcula o percentual da área avaliada que tem circulação. A densidade de perfusão também considera a circulação de navios maiores que os capilares, embora a contribuição desses navios para o primeiro não seja normalmente avaliada. Como ambas as medidas são geradas automaticamente por dispositivos de angiografia de coerência óptica, este artigo propõe um método para estimar a contribuição de vasos maiores que os capilares, utilizando um coeficiente de determinação entre as densidades de vaso e perfusão. Este método pode revelar uma mudança na proporção de densidade de perfusão de vasos maiores que capilares, mesmo quando os valores médios não diferem. Essa mudança pode refletir a vasodilatação arterial compensatória como resposta ao abandono capilar nos estágios iniciais das doenças vasculares da retina antes da retinopatia clínica aparecer. O método proposto permitiria a estimativa das mudanças na composição da densidade de perfusão sem a necessidade de outros dispositivos.
Introduction
A circulação da retina é a combinação de fluxo arteriolar, capilar e venular, cuja contribuição pode variar para atender às necessidades de oxigênio das diferentes camadas de retina. Essa circulação não depende da regulação do sistema nervoso autônomo e tem sido tradicionalmente avaliada com angiografia fluoresceína, método invasivo que utiliza contraste intravenoso para delinear vasos da retina. Fotografias sequenciais permitem a avaliação de circulação arterial, arteriolar, veular e venosa, bem como locais de danos capilares em doenças vasculares da retina1.
Um método atual para medir a circulação macular é a angiografia da tomografia de coerência óptica (OCTA), que usa interferometria para obter imagens da retina e pode delinear capilares e vasos de retina maiores2. Ao contrário da angiografia fluoresceína, a imagem OCTA não é influenciada pela sombra do pigmento xanthophyll macular, permitindo imagens superiores de capilares maculares3. Outras vantagens do OCTA sobre a angiografia fluoresceína são sua invasividade e maior resolução4.
Os dispositivos OCTA medem o plexo capilar superficial no parafovea em um mapa de 3 x 3 mm, concêntrico ao centro foveal (Figura 1). O equipamento mede automaticamente a densidade de comprimento do vaso (o comprimento dos capilares com circulação na área medida) e a densidade de perfusão (percentual da área medida com circulação), o que inclui o de embarcações maiores que os capilares (Figura 2)5. A densidade dos vasos tem uma contribuição substancial para a densidade de perfusão em condições fisiológicas. Alguns dispositivos medem a densidade do vaso como uma "densidade vascular esqueletoizada" e densidade de perfusão como "densidade vaso/vascular". Independentemente do dispositivo, geralmente há uma medição para comprimento (medida em mm/mm2 ou mm-1) e outra para a área com circulação (medida em %), que são geradas automaticamente.
A densidade dos vasos pode mudar em pessoas saudáveis quando expostas à escuridão, luz cintilante6 ou bebidas com cafeína7 por causa do acoplamento neurovascular que redistribui o fluxo sanguíneo entre os plexos capilares superficiais, médios e profundos de acordo com a camada de retina com a maior atividade. Qualquer diminuição na densidade dos vasos causada por essa redistribuição retorna aos valores básicos após o estímulo cessar e não representa perda capilar, uma mudança patológica relatada antes da retinopatia aparecer em doenças vasculares como diabetes8 ou hipertensão arterial9.
A diminuição dos capilares poderia ser compensada parcialmente pela vasodilatação arteriolar. Medir apenas uma porcentagem ou área perfumada não fornece qualquer percepção sobre se há vasodilatação, que pode aparecer quando os capilares atingem um limiar mínimo. Medir a densidade do vaso não ajudaria a detectar uma área de circulação aumentada resultante da vasodilatação. A contribuição da circulação arteriolar para a densidade de perfusão pode ser estimada indiretamente utilizando um coeficiente de determinação entre densidade do vaso e densidade de perfusão, e definindo o percentual da área com circulação que corresponde a capilares ou outros vasos.
A lógica por trás dessa técnica é que a análise de regressão pode identificar até que ponto as mudanças de um valor numérico independente resultam em mudanças de um valor numérico dependente. Na imagem de vaso macular utilizando OCTA, a circulação capilar é uma variável independente que influencia a área com circulação, pois há poucos vasos maiores na região avaliada. No entanto, o parafovea possui vasos maiores que podem dilatar e alterar o percentual da área com circulação, que não pode ser identificada diretamente pelas métricas octa automatizadas atuais. A vantagem de utilizar um coeficiente de determinação é que ele mede uma relação entre duas métricas existentes para produzir mais duas: o percentual da área com circulação que corresponde a capilares, e o percentual que corresponde a outras embarcações. Ambas as porcentagens podem ser medidas diretamente usando uma contagem de pixels com software de imagem. No entanto, o coeficiente de determinação pode ser calculado para uma amostra com os números que os dispositivos OCTA geram automaticamente10,11.
Pathak et al. utilizaram um coeficiente de determinação para estimar músculos magros e massa de gordura a partir de medidas demográficas e antropométricas usando uma rede neural artificial. O estudo constatou que seu modelo tinha um valor de R2 de 0,92, o que explicava a variabilidade de grande parte de suas variáveis dependentes12. O'Fee e colegas utilizaram um coeficiente de determinação para descartar o infarto do miocárdio não fatal como substituto para todas as causas e mortalidade cardiovascular porque encontraram um R2 de 0,01 a 0,21. Esses resultados mostraram que a variável independente explicou menos de 80% das alterações das variáveis dependentes, definidas como critério de barriga de aluguel (R2= 0,8)13.
O coeficiente de determinação é utilizado para avaliar o efeito de alterações de uma variável, um grupo de variáveis ou um modelo sobre as alterações de uma variável de desfecho. A diferença entre 1 e o valor de R2 representa a contribuição de outras variáveis para as mudanças da variável desfecho. É incomum atribuir a diferença a uma única variável, pois geralmente há mais de dois contribuindo para o resultado. No entanto, a proporção da área macular que tem circulação só pode se originar da área coberta por capilares e daquela coberta por vasos maiores, à medida que vasos maiores dilatam mais do que os capilares. Além disso, a vasodilatação reativa é considerada provavelmente originária das artérias da retina, pois uma redução da circulação capilar poderia diminuir a oferta de oxigênio.
Apenas duas fontes contribuem para uma porcentagem da área com circulação na mácula: capilares e vasos maiores que eles. O coeficiente de determinação entre a densidade do vaso e a densidade de perfusão determina a contribuição dos capilares para a área com circulação, e as demais alterações (a diferença entre 1 e o valor R2 ) representam a contribuição da única outra variável que representa uma área com circulação (aquela dentro de vasos de retina maiores). Este artigo descreve o método de mensução dessa contribuição em pessoas saudáveis (grupo 1) e como muda em pacientes com doenças vasculares da retina: hipertensão arterial sem retinopatia hipertensiva (grupo 2) e diabetes mellitus sem retinopatia diabética (grupo 3).
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Protocol
Este protocolo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa humana da Sala Uno. Consulte o Vídeo 1 para as seções 1 e 2 e a Tabela de Materiais para obter detalhes sobre os equipamentos utilizados neste estudo.
1. Análise de retina no dispositivo OCTA
- Selecione o menu para análise de retina no dispositivo OCTA.
- Selecione um mapa de retina de 3 x 3 mm; selecionar superficial se o dispositivo OCTA mede diferentes plexos capilares.
- Selecione a densidade de comprimento do vaso (ou sua densidade vascular equivalente, por exemplo, esqueletizada).
- Meça a densidade de comprimento do vaso em mm-1 em um mapa de retina de 3 x 3 mm.
NOTA: O mapa é dividido em duas regiões: centro (dentro de um círculo de 1 mm, concêntrico ao centro foveal) e interno (fora do círculo central de 1 mm, Figura 3). O equipamento também mede uma densidade completa (dentro do círculo de 3 mm) e subdivide a região interna em quatro campos: superior, inferior, temporal e nasal (Figura 4). Cada região é especificada para que as densidades de comprimento do vaso sejam medidas automaticamente. Os instrumentos exibem os valores para densidades centrais, internas e completas e para campos superiores, temporais, inferiores e nasais da densidade interna. - Retorne ao menu para análise de retina.
- Selecione um mapa de retina de 3 x 3 mm; selecionar superficial se o dispositivo OCTA mede diferentes plexos capilares.
- Selecione a densidade de perfusão (ou seu equivalente, por exemplo, densidade do vaso).
- Meça a densidade de perfusão em % em um mapa de retina de 3 x 3 mm.
NOTA: O mapa é dividido em duas regiões: centro (dentro de um círculo de 1 mm, concêntrico ao centro foveal) e interno (fora do círculo central de 1 mm). O equipamento também mede uma densidade total (dentro do círculo de 3 mm) e subdivide a região interna em quatro campos: superior, inferior, temporal e nasal. Cada região é especificada para que as densidades de perfusão sejam medidas automaticamente. Os instrumentos exibem os valores para densidades centrais, internas e completas e para campos superiores, temporais, inferiores e nasais da densidade interna. - Verifique se os mapas de densidade têm uma força de sinal > 7; em seguida, verifique se os mapas não têm erros de medição resultantes de artefatos ou movimentos oculares.
- Registre os valores da densidade de comprimento do vaso central, densidade de perfusão central, densidade de comprimento do vaso interno, densidade interna de perfusão, densidade de comprimento do vaso superior, densidade superior de perfusão, densidade inferior de perfusão, densidade temporal do comprimento do vaso, densidade de perfusão temporal, densidade de comprimento do vaso nasal e densidade de perfusão nasal em uma planilha.
2. Cálculo dos coeficientes de determinação utilizando uma planilha
- Selecione as variáveis a serem avaliadas (por exemplo, densidade de comprimento do vaso central e densidade de perfusão central). Selecione os valores de ambas as variáveis para um grupo definido (por exemplo, grupo 1).
- Na barra de ferramentas, clique em inserir.
- Clique no botão de gráficos recomendado na seção gráficos . Aguarde que um gráfico de dispersão apareça como uma sugestão em uma janela. Clique no botão OK para aceitar a sugestão.
- Inspecione o gráfico de dispersão dos dados. Clique com o botão direito do mouse na série para exibir um menu de opções .
- Selecione a opção adicionar linha de tendência . Aguarde que uma linha de tendência linear seja adicionada ao gráfico e para um menu no lado direito da tela.
- Desloque o menu para baixo para encontrar o valor do display R-quadrado na opção gráfico . Selecione esta opção para exibir o valor R-quadrado no gráfico. Selecione o valor R-quadrado.
- Selecione Home na barra de ferramentas e clique no botão copiar .
- Prepare um gráfico de coeficientes de determinação em uma nova página.
- Selecione uma célula de destino (por exemplo, coeficiente central de determinação para o grupo 1). Clique no botão direito do mouse. Selecione a pasta com a formatação de origem.
- Prepare um novo gráfico para mostrar a porcentagem de mudanças de densidade de perfusão explicadas por mudanças na densidade do vaso.
- Selecione a célula com o coeficiente de determinação no gráfico anterior. Clique no botão direito do mouse. Selecione a cópia.
- Selecione uma célula de destino no novo gráfico (por exemplo, centro no grupo 1). Clique no botão direito do mouse. Selecione pasta.
- Selecione a célula com o valor colado; em seguida, na barra de ferramentas, selecione home | por cento estilo no menu de números .
- Selecione aumentar o decimal no menu numélmico e clique nele uma vez.
NOTA: O número resultante é o percentual de alterações na densidade de perfusão explicadas pelas mudanças na densidade do vaso. - Prepare outra tabela para mostrar a porcentagem de densidade de perfusão explicada pelas mudanças nos vasos maiores que os capilares.
- Selecione uma célula de destino (por exemplo, centro no grupo 1). Subtraia o último resultado de 1.
- Selecione esta célula. Selecione a casa na barra de ferramentas.
- Selecione o estilo por cento no menu de números .
- Clique uma vez no aumento decimais no menu numélmico .
- Formatar os gráficos para exibir a contribuição de capilares (densidade de vasos) e vasos maiores que capilares às mudanças na densidade de perfusão.
- Repita o procedimento para obter os valores das densidades internas de vaso/perfusão e densidades superiores, inferiores, temporais e nasais de vaso/perfusão no grupo 3.
3. Comparação dos coeficientes de determinação
- Comparar os coeficientes de determinação em três grupos: 1, pessoas saudáveis; 2, pacientes com hipertensão arterial sem retinopatia hipertensiva; e 3, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem retinopatia diabética. No grupo 3, também compare os coeficientes de determinação entre os campos: superior, inferior, temporal e nasal.
4. Compare as diferenças percentuais na contribuição de capilares e embarcações maiores que capilares à densidade de perfusão, entre grupos e entre campos do grupo 3
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Representative Results
Houve 45 sujeitos no grupo 1, 18 no grupo 2 e 36 no grupo 3. A Tabela 1 mostra a distribuição da idade e das densidades por grupo; apenas as densidades de vasos e perfusão no grupo 1 foram menores do que no grupo 2. Os coeficientes de determinação das densidades de vasos centrais e de perfusão são mostrados na Figura 5. Não houve diferença significativa entre os grupos.
O coeficiente de determinação entre as densidades de vaso interno e perfusão foi de 0,818 no grupo 1, 0,974 no grupo 2 e 0,836 no grupo 3. A contribuição de vasos maiores que os capilares representou 18,2% em indivíduos saudáveis, 2,6% em pacientes com hipertensão arterial e 16,4% em pacientes com diabetes (Figura 6).
No grupo 3, os coeficientes de determinação entre a densidade de embarcação e perfusão foram de 0,722 no campo superior, 0,793 no campo inferior, 0,666 no campo temporal e 0,862 no campo nasal. Embora a região interna tenha tido contribuição de embarcações maiores que os capilares que representaram 16,4% da densidade de perfusão, essa contribuição foi de 27,8% no campo superior, 20,7% no campo inferior, 33,4% no campo temporal e 13,8% no campo nasal (Figura 7).
Figura 1: Distribuição de um mapa óptico de densidade de coerência 3 x 3 mm do olho direito. O mapa está centrado no fovea e mede 3 mm de diâmetro; as métricas centrais correspondem a uma região de 1 mm de diâmetro. As métricas internas correspondem ao anel entre os círculos centrais de 1 mm e 3 mm de diâmetro. As métricas completas correspondem a toda a área dentro dos limites do mapa. O anel interno é dividido em campos: superior, temporal, inferior e nasal; o mapa para o olho esquerdo muda as posições dos campos temporal e nasal. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 2: Um mapa de densidade de densidade de coerografia óptica de 3 x 3 mm do plexo capilar macular superficial. O dispositivo usa a representação dos vasos de retina para medir a densidade de comprimento do vaso em mm-1 e densidade de perfusão em %. A densidade de comprimento do navio corresponde à soma do comprimento dos navios com circulação dentro dos limites do mapa; a densidade de perfusão corresponde à área percentual da mácula com circulação. Os vasos mais amplos correspondem a arterioles e venules, que são maiores que capilares e têm maior contribuição para a densidade de perfusão. As linhas verticais magenta e horizontal são referências da varredura usada para centralizar o mapa. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 3: Mapas de densidade de comprimento da nave. O dispositivo OCT descreve a área com circulação (imagem superior esquerda), a estrutura da retina (imagem inferior esquerda), a superfície da retina (imagem superior direita) e gera as métricas automaticamente (imagem inferior direita). Mapas de (A) um indivíduo saudável e (B) um paciente diabético sem retinopatia. Os vasos ao nível do plexo capilar superficial são mostrados em branco nas imagens superiores esquerdas; há um número maior de vasos em A do que em B, uma diferença que se confirma como uma redução em todas as densidades, especialmente a densidade central. Interna = densidade interna; completa = densidade total. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 4: Mapa de densidade de comprimento do vaso em um paciente diabético sem retinopatia, analisado por campo. A imagem superior esquerda descreve a área com circulação; a imagem inferior esquerda mostra a estrutura da retina; a imagem superior direita mostra a superfície da retina; a imagem inferior direita mostra as métricas geradas automaticamente. A figura corresponde ao olho esquerdo e mostra as medidas automáticas para os campos superior, temporal, inferior e nasal da densidade interna na imagem superior esquerda. Abreviaturas: S = superior; T = temporal; I = inferior; N = nasal. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 5: Comparação dos coeficientes de determinação entre as densidades do vaso central (mm-1) e perfusão (%) nos três grupos. Há poucos capilares na região central e quase nenhum navio maior que os capilares, o que explica as pequenas diferenças entre os grupos. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 6: Comparação dos coeficientes de determinação entre as densidades de vaso interno (mm-1) e perfusão (%) nos três grupos. A contribuição de vasos maiores que capilares para a densidade de perfusão foi menor em pacientes com hipertensão arterial e não mudou em pacientes com diabetes, em comparação com indivíduos saudáveis. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
Figura 7: Comparação do coeficiente de determinação entre as densidades de embarcação (mm-1) e perfusão (%) por campo, no grupo 3. A contribuição dos vasos maiores que os capilares foi maior no campo temporal, que foi 20 pontos percentuais maior do que a do campo nasal. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.
| Variável | Grupo 1 (n= 45) | Grupo 2 (n=18) | Grupo 3 (n= 36) | p* | |
| Idade | 57.16±1.01 | 55,89±1,82 | 55.33±1.16 | 0.495 | |
| Densidade do vaso central (mm-1) | 8.86±0.44 | 8.12±0.79 | 8.66±0.59 | 0.713 | |
| Densidade interna do vaso (mm-1) | 21.14±0.29 | 19.84±0.91 | 20.52±0.27 | 0.116 | |
| Densidade superior do vaso (mm-1) | 20.98±0.35 | 20.33±0.82 | 20.27±0.34 | 0.392 | |
| Densidade inferior do vaso (mm-1) | 21.18±0.32 | 19.31±1.17 | 20.64±0.31 | 0.057 | |
| Densidade temporal do vaso (mm-1) | 21.06±0.31 | 19.95±0.91 | 20:50±0.30 | 0.229 | |
| Densidade do vaso nasal (mm-1) | 21:36±0,30 | 19.72±0.99 | 20.69±0.36 | 0.076 | |
| Densidade de perfusão central (%) | 15.74±0.77 | 14.54±1.40 | 15.13±1.02 | 0.734 | |
| Densidade de perfusão interna (%) | 39.12±0.48 | 38,85±1,58 | 37.95±0.49 | 0.108 | |
| Densidade de perfusão superior (%) | 38.54±0.62 | 37.72±1.40 | 37.59±0.58 | 0.578 | |
| Densidade de perfusão inferior (%) | 39.38±0.56 | 35.57±2.11 | 37.95±0.57 | 0.026 | |
| Densidade de perfusão temporal (%) | 39.05±0.61 | 37.99±1.36 | 38.19±0.61 | 0.561 | |
| Densidade de perfusão nasal (%) | 39.53±0.55 | 35.99±1.96 | 38.10±0.77 | 0.049 | |
Tabela 1: Comparação da distribuição variável por grupo (erro médio ± padrão). *Análise unidireções de variância.
Vídeo 1: Cálculo e comparação de coeficientes de determinação entre variáveis, utilizando uma planilha. Clique aqui para baixar este vídeo.
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Discussion
A contribuição de vasos maiores que capilares para a densidade de perfusão altera em doenças vasculares da retina antes do desenvolvimento da retinopatia. Diminuiu na região interna de pacientes com hipertensão arterial e variou entre os campos em pacientes com diabetes. Existem métodos diretos para medir a reatividade vascular na retina, que dependem da exposição a um estímulo14,15. A medição proposta neste artigo utiliza duas métricas, geradas automaticamente por dispositivos OCTA, para estimar a contribuição de embarcações maiores que capilares ao percentual da área avaliada com circulação.
O passo crítico no método é obter medições adequadas das densidades de vasos e perfusão no mapa de 3 x 3 mm. Imagens com força de sinal > 7 e sem artefatos produzem números confiáveis para uso em uma estação de dispersão. Embora existam protocolos para corrigir erros de segmentação nas medições octa16, este estudo trabalhou apenas com imagens com alta qualidade, sem artefatos ou erros de medição. O coeficiente de determinação é calculado utilizando uma planilha usual ou qualquer outro pacote estatístico; a contribuição de navios maiores que os capilares requer apenas subtração e conversão para uma expressão percentual.
Uma limitação da técnica é que atualmente avalia apenas amostras porque requer vários sujeitos para avaliar a dispersão de alterações na variável desfecho. Outros estudos devem abordar pontos de corte que permitem o uso das informações em um paciente ou olho individual. A importância dos resultados deste método é que ele pode ser de valor para detectar aglomerados populacionais com uma alteração particular da circulação da retina, que pode então ser avaliada com métodos diretos, mais caros ou invasivos.
A mudança na contribuição percentual de embarcações maiores que os capilares pode refletir um evento compensatório quando uma diminuição dos capilares permeáveis induz a dilatação arteriolar. Foi relatado que os capilares dilatam em 1% e as artérias em até 6% em resposta à estimulação da luz cintilante17. No entanto, pacientes com hipertensão arterial podem não apresentar a mesma dilatação devido ao aumento da constrição arteriolar, o que poderia explicar a redução da contribuição de vasos maiores que capilares à densidade de perfusão, o que foi encontrado neste grupo.
As mudanças compensatórias nos vasos maiores que os capilares não receberam a mesma atenção que a densidade capilar em doenças vasculares da retina. No entanto, eles podem mostrar uma condição em que a redução da densidade capilar é crítica e onde a hipóxia local requer outra fonte de fluxo sanguíneo. Não há dados suficientes para definir se esse achado pode ocorrer simultaneamente à perda de acoplamento neurovascular, relatado precocemente em pacientes diabéticos sem retinopatia18.
As alterações encontradas neste estudo podem não se aplicar a todos os pacientes com hipertensão arterial ou diabetes. Embora a estimativa proposta seja indireta, revelou diferenças que valem a pena comparar com métodos diretos e que mostram a composição da circulação parafoveal em um determinado momento. A aplicação potencial dessa medida é a identificação futura de valores limiares de abandono capilar que induzem a dilatação arteriolar em vários estágios de doenças vasculares da retina. Esses limiares não foram relatados e podem ser úteis como biomarcadores para a progressão da doença e respostas aos tratamentos.
Em conclusão, propõe-se um método para avaliar a contribuição de embarcações maiores que os capilares, o que requer apenas as medidas usuais que os dispositivos OCTA produzem e que podem passar despercebidas com as métricas automáticas. As alterações encontradas em pessoas com doenças vasculares antes da retinopatia aparecer sugerem vasodilatação reativa, que pode ser útil para avaliar intervenções terapêuticas sem o uso de outros equipamentos.
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Disclosures
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse para divulgar.
Acknowledgments
Os autores gostariam de agradecer à Zeiss Mexico pelo apoio irrestrito para usar o Cirrus 6000 com equipamento AngioPlex.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cirrus 6000 with Angioplex | Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin CA | N/A | 3 x 3 vessel and perfusion density maps |
| Excel | Microsoft | N/A | spreadsheet |
| Personal computer | Generic | N/A | for running the calculations on the spreadsheet |
References
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