Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Behavior
Click here for the English version

Behavior

Motivationen for alkoholbelønning: Prædiktorer for intravenøs alkoholselvadministration i progressivt forhold hos mennesker

Published: April 28, 2022 doi: 10.3791/63576
Automatic Translation
1, 1, 1, 2, 2,3, 1
1Human Psychopharmacology Laboratory, Division of Intramural Clinical and Biological Research, NIAAA, 2Dept. of Psychiatry, Indiana University School of Medicine, 3R.L. Roudebush VA Medical Center

Summary

Denne undersøgelse har til formål at vise, at Progressive-Ratio Computer-Assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigmet er en pålidelig og følsom metode, der kan bruges til at undersøge de motiverende egenskaber forbundet med alkohol selvadministration hos mennesker.

Abstract

Progressive Ratio (PR) selvadministrationsparadigme er en almindelig præklinisk metode, der bruges til at undersøge motivationen for et lægemiddel, der tilskrives en trang, belønning eller lindring af negativ påvirkning. Det computerassisterede alkoholinfusionssystem (CAIS) muliggør intravenøs alkoholselvadministrationsadfærd hos mennesker. Dette system giver efterforskeren kontrol over banen for hver inkrementel åndedrætsalkoholkoncentration (BrAC) belønning og den maksimale BrAC tilladte i en session. Dette paradigme giver deltagerne mulighed for at optjene disse alkoholbelønninger ved hjælp af en række knaptryk specificeret af efterforskeren. Systemet anvender en fysiologisk baseret farmakokinetisk modelbaseret algoritme for at opnå den samme inkrementelle BrAC-eksponering hos hver deltager. Deltagerne (n = 11) deltog i to identiske sessioner for at undersøge test-retest pålidelighed, og en yderligere gruppe (n = 73) gennemførte en enkelt session. Sessioner begyndte med en 25 minutters grundingsfase: deltagerne blev instrueret i at trykke på en knap et stigende antal gange pr. belønning og akkumulere fire standardiserede inkrementelle BrAC-baner. Den anden fase bestod af et ad-lib, PR-paradigme, der varede 125 min. Hver belønning krævede et stigende antal knaptryk. Mål for selvadministration omfattede: gennemsnitlig og peak BrAC, samlede optjente belønninger, samlede gram ethanol forbrugt pr. Enhed af totalt kropsvand, det samlede antal knaptryk og den gennemsnitlige hastighed for knaptryk. Selvadministrationsforanstaltninger var stærkt korrelerede både mellem og inden for sessioner, hvilket demonstrerede test-retest pålidelighed og intern konsistens. Nyere drikkehistorie var stærkt forbundet med selvadministrationsforanstaltninger; tungere drikkere valgte større alkohol selvadministration. Disse resultater indikerer pålideligheden og følsomheden af denne progressive forhold intravenøs alkohol selvadministrationsmetode til vurdering af alkoholens motiverende egenskaber med potentiale for forbedret test af effektiviteten af nye lægemidler, der menes at reducere forbruget af alkohol. Denne metode kan bruges til at forstå de genetiske og miljømæssige determinanter for alkohol selvadministration hos mennesker.

Introduction

De vanedannende egenskaber ved stoffer kan evalueres ved hjælp af selvadministrationsparadigmer. Selvadministrationsparadigmer er blevet brugt til at studere udviklingen af alkoholafhængighed i dyremodeller 1,2,3 samt effektiviteten af medicin, der anvendes til behandling af alkoholafhængighed ved at reducere drikke hos enkeltpersoner 4,5,6. For at vurdere alkoholens motiverende egenskaber blev der udviklet et progressivt forhold (PR) tidsplanparadigme ved anvendelse af intravenøs alkohol. PR-tidsplaner kræver en foruddefineret, stigende mængde arbejde for at opnå den næste belønning. Det sidste afsluttede niveau af arbejde for at opnå en belønning (samlede optjente belønninger) kaldes brudpunktet (BP). BP er således et mål for motivationen for denne forstærker.

Prækliniske undersøgelser har brugt PR-skemaparadigmet til at vurdere en række faktorer, der er involveret i motivationen til at arbejde for ethanol, såsom sigmareceptorer 7,8, glukokortikoidreceptor9, genetiske determinanter10 samt screening for molekylære mål for medicinudvikling11. Menneskelige undersøgelser har været mindre omfattende i deres brug af PR-paradigmet til at karakterisere motivationen for at søge alkohol, selvom det er blevet brugt til at studere andre misbrugsstoffer som heroin og kokain12,13.

Humane alkoholundersøgelser, der anvender en PR-tidsplan, har for det meste brugt orale alkohol-selvadministrationsmetoder, der undersøger effekten af naltrexon14 samt dopamin15 og nikotin16's rolle i alkoholselvadministration. I disse undersøgelser administreres alkohol typisk ved indtagelse af en blanding af alkohol i forskellige koncentrationer i en række forskellige køretøjer og udføres ofte i en 'laboratoriebarindstilling'. De tilbyder enten "standardiserede drikkevarer", der indeholder faste mængder alkohol pr. drink eller kropsvægtjusterede mængder alkohol pr. drink 4,5,6,17,18, hvilket generelt sætter en maksimal eksponering. Indtagelses-PR-paradigmerne støder på flere vanskeligheder i forbindelse med dosering. Betydelig variation i absorptionen og mindre mængder i fordelingen og metabolismen af alkohol på tværs af deltagere betyder, at den inkrementelle BrAC-bane efter forbrug af hver belønning ikke kan kontrolleres eller standardiseres. Mængden af alkohol skal begrænses, således at den kumulative BrAC for den hurtigste absorber ikke overstiger de sikre grænser19. Motivationen til at søge alkohol er også underlagt variation i deltagernes forventninger og erfaringer med hensyn til de anvendte drikkevareegenskaber.

En alternativ tilgang omfatter intravenøs (IV) administration af alkohol. Den intravenøse selvadministrationssystemmetode for alkohol, der er beskrevet her, anvender en fysiologisk baseret farmakokinetisk (PBPK) model til løbende at beregne de nøjagtige infusionshastigheder, der kræves for at producere en specificeret BrAC. PBPK-modellens parametre er individualiserede baseret på kendte værdier for alder, køn, højde og vægt. Kompensation for individuelle forskelle i alkohols farmakokinetik og undgåelse af variabiliteten i absorption muliggør direkte kontrol af trinvis eksponering for alkohol ret sekundært gennem doseringen. Denne realtidsjustering giver eksperimentatoren kontrol over tidsforløbet for en persons inkrementelle BrAC til enhver ønsket hastighed, niveau og varighed af eksponering20,21. De inkrementelle eksponeringer er de samme for hver deltager, hvilket giver et paradigme, hvor variation i den samlede bane afspejler variation i deltagerens motivation snarere end farmakokinetiske variationer. Da dette intravenøse alkoholselvadministrationssystem beregner BrAC's fremtidige tidsforløb i realtid, kan initiering af en belønning, der ville overstige en forudindstillet sikkerhedsgrænse, udelukkes22. Således nyder hver deltager sikker adgang til hele eksponeringsområdet designet i eksperimentet. Med IV-administration har deltageren heller ingen erfaring at basere forventninger om anden konsekvens af at drikke end effekten af alkohol.

Tidligere intravenøse selvadministrationsundersøgelser med alkohol ved hjælp af et frit adgangsparadigme viste høj variation mellem individer i selvadministrationsadfærd23 og høj test-retest pålidelighed i gentagne sessioner hos raske ikke-afhængige drikkere24. Intravenøs selvadministration af alkohol blev anvendt i en pilotundersøgelse, der anvendte en opmærksomhedsopgave som den krævede arbejdsform. Undersøgelsen konkluderede, at paradigmet er effektivt til at detektere en interaktion mellem genotype og lorazepambehandling i motivationen for at søge alkohol25. Efterfølgende arbejde identificerede kønsforskelle som reaktion på afholdenhed26. Denne model har vist sig at være en menneskelig translationel parallelmodel for præklinisk "ønsker" adfærd27. En anden undersøgelse ved hjælp af dette system viste, at de inducerede i en negativ humørtilstand, der udviste større negative hasterscorer, havde et højere breakpoint og højere kumulativt arbejde med kønsspecifikke effekter28,29.

I den aktuelle undersøgelse blev BrAC-belønninger leveret ved at infundere en 6% V / V ethanolopløsning gennem en vene i albuens ante-cubitale fossa30. Arbejdet blev defineret af antallet af knaptryk, der var nødvendige for at modtage en trinvis stigning i BrAC. Antallet af knaptryk steg for hver efterfølgende belønning. Da deltageren arbejdede for sin 10. belønning, skulle han/hun trykke på knappen 1.600 gange, og for den 15. næsten 10.000 gange. Hver belønning bestod af en stigning på 7,5 mg / dL i forhold til den nuværende BrAC, stigende med en hastighed på 3,0 mg / dL pr. Minut i 2,5 min og derefter faldende med en hastighed på -1,0 mg / dL pr. Minut, indtil den næste belønning blev indledt. De første 25 minutter bestod af fire priming-eksponeringer med 2,5 minutters mellemrum, dvs. modtagelse af alle fire priming-eksponeringer inden for de første 10 minutter, hvilket resulterede i en top BrAC tæt på 30 mg / dL. Denne procedure gjorde det muligt for deltageren at opleve en alkoholbelønning samt øve sig ved hjælp af knappen. Derefter hvilede deltageren i 15 min. Efter dette 25 minutters priming-interval begyndte en ad-lib PR-periode , der varede 2 timer. Mål for selvadministration omfattede: gennemsnitlig og peak BrAC, samlede optjente belønninger, samlede gram EtOH forbrugt pr. Enhed af totalt kropsvand, det samlede antal knaptryk og den gennemsnitlige trykhastighed for knaptryk.

Til dato har der været et lille antal undersøgelser af PR-skemaer med alkohol hos mennesker og færre, der bruger IV-alkohol. Derfor havde undersøgelsen til formål at udvikle en model med en PR-tidsplan ved hjælp af et computerassisteret selvadministrationssystem, som mennesker ville reagere på. Det andet mål var at evaluere test-retest pålideligheden af PR-alkoholforanstaltninger såsom BrAC-eksponering som følge af alkohol selvadministrationsadfærd og respons hos ikke-afhængige raske deltagere. Det tredje mål var at undersøge indflydelsen af nyere drikkehistorie og sex på denne alkohol selvadministrationsadfærd. Fordi den inkrementelle BrAC-eksponering var den samme på tværs af deltagerne, kunne indflydelsen af disse faktorer vurderes såvel som individuelle reaktioner på alkohol. Andre faktorer af interesse var personlighed og forventede mål.

Ved at demonstrere repeterbarheden af individets reaktion på PR-skemaet og dets følsomhed over for forskellige determinanter (såsom nyere drikkehistorie) kan dette paradigme kvalificeres til at evaluere effektiviteten af medicin på motivation for alkoholforstyrrelse samt genetikens rolle i alkoholforstyrrelse. Denne laboratorietilgang ville forbedre forståelsen af både genetiske og miljømæssige determinanter for alkohol selvadministrationsadfærd og motivation til at forbruge alkohol.

Protocol

Denne protokol følger retningslinjerne fra National Institutes of Health's humane forskningsetiske komité.

1. Indledende sygeplejeforanstaltninger og opsætning

  1. Udfør en åndedrætsværnstest for at sikre en nul BrAC.
  2. Tag vitaler af interesse såsom temperatur, respirationsfrekvens, blodtryk og puls. Bekræft alder og køn. Tag højde (cm) og vægt (kg).
  3. Indsamle en urinprøve til en urinmedicinsk skærm for alle deltagere. Kør en urin beta-hCG graviditetstest for kvinder. Sørg for, at begge er negative for at fortsætte undersøgelsen.
  4. Giv deltagerne et standardiseret 350 kcal metabolisk måltid.
  5. Udfyld en kort sygehistorie for at bestemme eventuelle nylige hospitalsbesøg, sygdomme, nye lægemidler siden deres screeningsbesøg for eventuelle ændringer, der kan påvirke deres sikkerhed væsentligt under undersøgelsen og kvaliteten af de indsamlede data.
  6. Administrer et spørgeskema om nylig drikkehistorie for at vurdere eventuelle ændringer i alkoholforbruget siden deres screeningsbesøg.
  7. Hvis der er klinisk signifikante medicinske fund, skal du advare sygepleje- og forskningspersonale.
  8. Indsæt et 20 G IV kateter i en vene i den antecubitale fossa i den ikke-dominerende arm til alkoholinfusion. Fastgør placeringen, Skyl det indbyggede kateter med en 5 ml fyldt saltvandsskylning, og dæk kateteret.
  9. Bekræft levering af alkoholinfusat, herunder deltagernavn, alder, køn og udløbsdato.
  10. Få alikvoter fra begge IV-poser, og test opløsningen for korrekt alkoholkoncentration ved hjælp af et refraktometer.
  11. Instruer deltageren om at tømme blæren.
  12. Administrere basismål af interesse.

2. Opsæt IV-pumpe

  1. Sørg for, at IV-pumpen er tilsluttet en stikkontakt.
  2. Tilslut standard IV-slangen til infusionsposerne. Kør infusionen gennem hele længden af IV-slangen ved hjælp af IV-pumpen for at mætte det indre slangeoverfladeareal og skylle eventuelle væsentlige luftbobler ud.
  3. Vælg nok slangesæt mellem deltagerens arm, der skal infunderes, og IV-pumpe baseret på nærhed til badeværelset, så deltageren kan bruge toilettet, mens han forbliver tilsluttet IV-pumpen.
  4. Tilslut Ethernet-kablet fra computeren til pumpen.
  5. Tænd for pumpen ved at trykke på den grå Tænd / sluk-knap øverst til højre.
  6. Tryk på knappen Volume Infused i venstre side. Sørg for, at tallene læser nul.
  7. Hvis tallene ikke læser nul, skal du trykke på knappen Ryd .
  8. Tryk på knappen Indstillinger/Rediger . Tryk på tallet 4 for at vælge computerens kontrolindstilling.
  9. Brug pileknapperne på den øverste række i pumpen til at vælge Ja, og tryk på Enter.
  10. Sørg for, at der er en computerkontrol , der blinker øverst på pumpeskærmen.

3. Konfigurer den bærbare computer (Figur 1)

BEMÆRK: Afsnittene nedenfor udføres ved hjælp af softwaren og tilbehøret, der er knyttet til CAIS-systemet.

  1. Tilslut knappen Drik , som deltageren bruger til at klikke efter drikkevarer, til USB-portalen tættest på deltageren.
  2. Sørg for , at Drink-knappen er tilsluttet, før softwaren åbnes, ellers registrerer softwaren ikke knappen.
  3. Indsæt donglen.
  4. Vælg drevet for at indtaste adgangskoden.
  5. Når adgangskoden er accepteret, skal du åbne drevet med titlen SecuDrive for at få adgang til softwaren.
  6. Dobbeltklik på softwareikonet.
  7. Klik på File > New Session
  8. Opret et filnavn ved hjælp af det ønskede deltagernummer.
  9. Gem dataene på skrivebordet, ikke donglen, da softwaren kan overbelaste donglen og gå ned.
  10. Vælg PR-eksperimentet i rullemenuen med navnet Vælg eksperiment.
  11. Når opsætningsskærmen vises og anmoder om yderligere oplysninger om deltageren, skal du udfylde felterne, der anmoder om deltageridentifikationsnummer, vælge "Standard" som undersøgelsestype og derefter indtaste køn og alder i de korrekt mærkede felter.
  12. Indtast højde (cm) og vægt (kg) i de krævede felter ved hjælp af de data, der blev indsamlet tidligere i besøget.
  13. Klik på knappen Send .
    BEMÆRK: Grafpanelet og "velkommen"-vinduet for deltageren vises nu på skærmen.
  14. Flyt vinduet over til deltagerens skærm ved at klikke og trække hen over skærmen. Forstør til fuld skærm, så deltageren kan se det.

4. Progressiv ratio (PR) selvforvaltningssession (figur 2)

  1. Tilbyd deltagerne en toiletpause, inden de begynder. Tilslut derefter IV-slangen fra infusionsposerne til deltageren. Læs instruktioner til deltageren.
    BEMÆRK: Instruktioner skal indeholde, hvad deltagerne ikke må gøre (dvs. læse, arbejde, bruge deres telefon), hvad der vil ske under eksperimentet, såsom indsamlede serielle foranstaltninger og alle oplysninger om den stigende arbejdsskala for modtagelse af drikkevarer.
  2. På den bærbare computer skal du klikke på knappen Start / Kør øverst på skærmen.
    BEMÆRK: Der vises en prompt på deltagernes skærm, der informerer dem om at klikke på knappen Drik for deres primære belønninger.
  3. Bed deltageren om at trykke på drinkknappen, så snart skærmen beder dem om at for deres fire individuelt standardiserede primingdoser. Mind deltageren om at begynde at trykke på drinkknappen , hver gang skærmprompten vises, så de når deres forventede BrAC inden for 10 minutter.
    BEMÆRK: Hele grundingsfasen skal vare 10 min. Doserne kræver henholdsvis 2, 4, 7 og 10 knaptryk for at nå ca. 30 mg / dL (0,030 g / dL).
  4. Ved 10 minutters mærket (umiddelbart efter den sidste priming drink) skal du samle BrAC og blodtrykket. Administrer de subjektive responsforanstaltninger.
  5. Indtast BrAC i softwaren ved at trykke på Ctrl + B og indtaste værdien (dvs. 0,030). Dette får algoritmen til at justere, hvis det er nødvendigt. Gentag dette trin, hver gang der indsamles en BrAC.
  6. Lad deltageren hvile i 10 min.
    BEMÆRK: Infusionssystemet vil fortsætte med at levere infusionen med en hastighedsprofil, der opnår en lineær nedstigning i BrAC og ikke tæller nogen knaptryk, før ad-lib-fasen begynder.
  7. Ved 20 minutters mærket skal du samle BrAC og blodtryk. Administrer de subjektive responsforanstaltninger.
  8. Ved 25 minutters mærket skal du informere deltageren om, at bjælken er åben, og inkludere eventuelle yderligere instruktioner, der kræves til eksperimentet. Afbryd ikke arbejdsindsatsen, når du indsamler foranstaltninger fra deltageren.
    BEMÆRK: Denne instruktion markerer overgangen fra grundlæggelsesfasen til frivillig selvforvaltningsfase; deltagerne arbejder nu på at tjene en belønning når som helst og sats, de ønsker, eller at pause eller stoppe. Hver drink kræver et stigende antal knaptryk, før belønningen påbegyndes.
  9. Ved 45 minutters mærket skal du indsamle BrAC, blodtryk og subjektive responsmål.
  10. Fortsæt med at indsamle subjektive responsmålinger, blodtryk og BrAC hvert 15. minut indtil 165 minutters mærket.
  11. Indtast BrAC-målinger med det samme i systemet for at tilpasse sig eventuelle modelleringsfejl.

5. Sessionens afslutning

  1. Klik på fanen Data i softwaren, og vælg Eksporter.
    BEMÆRK: Systemet opretter en . CAS-fil med alle tidsstemplede data, der er relevante for eksperimentet, herunder deltagernummer, datoer, morfometriske data, PBPK-parametre, BrAC-bane, infusionshastighedsprofil, BrAC-målinger, knaptrykshistorik, alkohol brugt, badeværelsespauser og eventuelle teknikerkommentarer indtastet under sessionen. Den. CAS-filen er skrivebeskyttet, men kan bruges til at afspille sessionen på et hvilket som helst fremtidigt tidspunkt.
  2. Fjern IV-kateteret.
  3. Tryk på knappen Volume Infused i venstre side af pumpen for at se værdierne.
  4. Registrer den samlede mængde infusat, der bruges i flowarket.
  5. Fjern IV-kateteret.
  6. Fortsæt med at indsamle BrAC hvert 15.-30. minut, indtil BrAC er under 20 mg/dl (0,02), eller indtil de undersøgelsesspecifikke udledningskriterier er opfyldt.
    BEMÆRK: Protokollen slutter her. Følgende trin er til potentielle fejlfindingsproblemer og dataanalyse.

6. Fejlfinding af drikkeknap

  1. Stop ikke sessionen, hvis drinkknappen mister forbindelsen til softwaren og ikke længere reagerer på et tryk.
  2. Fjern drinkknappen fra porten, og placer den i en anden port på computeren.
    BEMÆRK: Den oprindelige port genkendes ikke længere af softwaren.
  3. Klik på Vis på softwareskærmen, rul ned til bunden, og vælg Knapper til kortdrik.
  4. Når et pop op-vindue vises på skærmen, skal du vælge knappen Drik (signalerer softwaren dens nye placering), så adressen på knappens nye placering indtastes for knappen Drik .
  5. Vælg OK i pop op-vinduet på computerskærmen.
  6. Tryk på drinkknappen igen, og lad deltageren acceptere drikken.

Representative Results

Frivillige blev forhåndsscreenet via telefoninterview og bragt ind til et indledende screeningsbesøg. En fysisk undersøgelse og sygehistorie, blodprøver for leverfunktion og rutinemæssig blodkemi og en urinscreening for ulovlige stoffer blev udført. Den seneste drikkehistorie blev vurderet ved hjælp af 90-dages tidslinjeopfølgning (TLFB)31 og identifikationstest for alkoholmisbrug (AUDIT)32.

Deltagerne blev udelukket, hvis de har klinisk signifikante medicinske problemer, brug af receptpligtig eller over-the-counter (OTC) medicin, der vides at interagere med alkohol i de sidste 2-4 uger, levetid eller nuværende diagnose af stof- eller alkoholafhængighed; søger i øjeblikket behandling for alkoholforstyrrelser; tilstedeværelsen af abstinenssymptomer, der er klinisk signifikante (en score >8 på Clinical Institute Withdrawal Assessment (CIWA))33 eller graviditet hos kvinder. Andre IV-alkoholadministrationsundersøgelser har inkluderet deltagere med en livstidsdiagnose af alkoholafhængighed såvel som nuværende, hvis deltageren ikke er behandlingssøgende.

For bedre at forstå alkoholforventningens rolle for motivationen for alkoholbelønninger blev spørgeskemaet om alkoholeffekter (AEFQ)34 administreret. Derudover blev subjektive responsmål indsamlet ved baseline og serielt under undersøgelsessessionen for at undersøge trangen til alkohol ved hjælp af CAIS Experience Questionnaire (CEQ), Alcohol Urge Questionnaire (AUQ)35 og virkningerne af alkohol ved hjælp af Drug Effects Questionnaire (DEQ)36. Målinger af progressivt forholdsarbejde inkluderer det samlede antal knaptryk på tværs af alle belønninger, det samlede antal falske knaptryk (et ufuldstændigt forsøg på at trykke på knappen / eller trykke hurtigere end den maksimale hastighed), den samlede belønningstid (den tid, der bruges på at trykke på knappen for alkohol), gennemsnitlig trykhastighed på knappen og falsk knaptryksfraktion. Andre foranstaltninger omfattede: peak BrAC, gennemsnitlig BrAC, samlede optjente belønninger og samlet ethanolforbrug. Disse foranstaltninger omfatter ikke den primære del af sessionen.

Data blev analyseret ved hjælp af General Linear Model Univariate for at sammenligne IV-ASA-målinger for mænd og kvinder (tabel 1) og low responders og high responders (tabel 2). Pearsons r korrelationsanalyser blev udført for at sammenligne session 1 og session 2 IV-ASA-målinger (figur 3) og IV-ASA-målinger med nyere drikkehistoriske målinger (figur 4). Endelig blev der udført Univariate analyser af generel lineær model for at sammenligne lav- og højresponsorer på mål for alkoholforventninger (figur 5) og subjektive responsmål i grundingsfasen (figur 6) og for maksimale subjektive responsscorer (figur 7).

Et hundrede og femten sunde, ikke-alkoholafhængige deltagere blev rekrutteret til denne undersøgelse. Seksten deltagere blev udelukket på grund af tilgængelighedsproblemer, otte på grund af systemnedbrud under 2. infusionsbesøg, seks på grund af medicinske årsager (dvs. lavt blodtryk, besvimelse osv.) og en fra ikke at opfylde inklusionskriterierne (dvs. alkoholafhængighedsdiagnose). Derfor blev i alt 84 deltagere brugt i den endelige analyse. Prøven var 54,8% mænd (n = 46) og 67,9% identificeret som hvid / kaukasisk (n = 57). Tabel 3 opsummerer demografien i den analytiske prøve.

Virkninger af kønsforskelle blev vurderet på både drikkehistoriemålinger såvel som sessionsresultaterne (tabel 1). Kvinder og mænd var ikke signifikant forskellige på de seneste drikkehistoriemål som rapporteret af AUDIT og TLFB 90 Days. Hvad angår sessionsmålinger, var den eneste statistisk signifikante kønsforskel den samlede mængde EtOH, der blev forbrugt. Denne signifikante forskel var forventet, da mænd har større samlede kropsvandsmængder af alkoholfordeling end kvinder, og disse farmakokinetiske forskelle justeres for af programmet. Sex var en covariant i alle yderligere analyser.

En delmængde af deltagere (N = 11) gennemførte to identiske sessioner. Pearsons r-korrelationskoefficienter blev beregnet ved at sammenligne session 1 og session 2 selvadministrationsvariabler af peak BrAC, samlede optjente belønninger, det samlede antal knaptryk og den gennemsnitlige hastighed for knaptryk. Pearsons r varierede fra 0,81 til 0,96 (P ≤ 0,002). Der var en høj test-retest pålidelighed for den progressive ratio metode for alle selvadministrationsforanstaltninger (figur 3). Korrelationskoefficienter blev også brugt til at undersøge intern konsistens mellem selvforvaltningsforanstaltninger. Pearsons r varierede fra 0,71 til 0,96 (p < 0,01). Som forventet var det samlede antal belønninger stærkt korreleret med peak BrAC, gennemsnitlig BrAC og total EtOH infunderet (data ikke vist).

Som forventet var der betydelig variation i selvadministrationsadfærd (figur 8). Ved at sammenligne sessionsdata med nyere drikkehistorie fandt vi, at antallet af drikkedage i løbet af de sidste 90 dage var tæt forbundet med drikkeadfærd i laboratoriet (figur 4). Disse foreninger omfatter regelmæssige mål såsom peak BrAC, gennemsnitlig BrAC (ikke vist i figuren) og total EtOH. De systemspecifikke foranstaltninger såsom gennemsnitsrate og falsk knaptryksfraktion var også forbundet med nyere drikkehistoriske foranstaltninger. Pearsons r varierede fra 0,257 til 0,314 (p ≤ 0,025).

For at evaluere forholdet mellem alkoholsøgende adfærd og subjektive reaktioner i løbet af sessionen blev der udført en medianopdeling (median = 5) på samlede optjente belønninger, hvilket gav 2 grupper mærket lavresponsorer og høje respondenter. Høje respondenter havde signifikant højere drikkehistorikmål for samlede drikkevarer i løbet af de sidste 90 dage og antal tunge drikkedage i løbet af de sidste 90 dage (tabel 2). Som forventet pressede højere respondenter et betydeligt større antal gange for infusioner under sessionen end lavresponsere og brugte mere tid på at arbejde for disse belønninger (alle p'er < 0,001). Subjektive svar blev analyseret ved at sammenligne gruppemidler ved baseline i PR-primingfasen som i PR-selvadministrationsfasen. Lavt responderende rapporterede mere samlede negative forventninger til alkohol (p = 0,023) ved baseline, herunder forventninger om kognitiv og fysisk svækkelse (p = 0,022) (figur 5).

I grundingsfasen var lav- og højresponsorer signifikant forskellige på både CEQ- og DEQ-målinger (figur 6). High responders ville have været villige til at betale flere penge for deres næste drink (p = 0,038). Low responders følte alkoholen mere efter priming (p = 0,001) og følte sig mere beruset efter priming (p < 0,001).

Under pr-fasen med åben bar var høje og lave respondenter signifikant forskellige på DEQ-målinger af "smag" (p = 0,014) og "ønsker" (p = 0,001) alkohol (figur 7). High responders havde en højere trang til alkohol, som det ses i AUQ's samlede score (p = 0,003). De var også stadig villige til at betale mere for deres næste drink i slutningen af den åbne bar PR-fase (p < 0.001).

Figure 1
Figur 1: Opsætning af materialer til testsessioner. Skematisk af opsætningen af IV-pumpe, arbejdsknap, bærbar computer og dataindtastningsskærm fra softwaren. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 2
Figur 2: Tidslinje over begivenheder. Tidslinje for den primære session, ad-lib-sessionen og de indsamlede målinger. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 3
Figur 3: Test-retest pålidelighed i n = 11 forsøgspersoner, der gennemfører 2 identiske sessioner. Session 1 er på x-aksen, og session 2 er på y-aksen. Der var statistisk signifikante korrelationer mellem drikkemål for session 1 og session 2 for: peak BrAC, samlede optjente belønninger, det samlede antal knaptryk og den gennemsnitlige hastighed for knaptryk. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 4
Figur 4: Seneste drikkehistorie og sessionsforanstaltninger. Grafisk repræsentation af det statistisk signifikante forhold mellem tidligere drikkehistorie ved hjælp af 90-dages tidslinjeopfølgning (TLFB) og drikkeforanstaltninger under selvadministrationssessionen. Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 5
Figur 5: Alkoholforventninger. Alkoholforventninger ved baseline var signifikant forskellige mellem lav versus høj responders. Low responders forventede flere samlede negative virkninger fra alkohol ved baseline og specifikt større kognitiv og fysisk svækkelse som følge af alkohol. *p < 0,05 Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 6
Figur 6: Subjektiv respons efter grundingsfasen. Subjektiv respons ved 20 minutters mærket var signifikant forskellig mellem lav versus høj responders. High responders var villige til at betale mere for deres næste drink efter priming, som angivet af CEQ. Low responders følte alkoholen mere direkte efter priming og følte sig mere beruset, som angivet af DEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0,001 Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 7
Figur 7: Subjektiv respons under åben barfase med progressivt forhold. Subjektiv respons i den åbne barfase var signifikant forskellig mellem lav versus høj responders. Høje respondenter rapporterede højere topscore for at kunne lide alkohol og ønske alkohol på DEQ. De rapporterede også højere peak craving eller trang til alkohol på AUQ. High responders var villige til at betale mere for deres næste drink i slutningen af open-bar-fasen, som angivet af CEQ. *p < 0,05; **p < 0,01; p < 0,001 Klik her for at se en større version af denne figur.

Figure 8
Figur 8: BrAC-baner. Graferne dokumenterer de forudsagte BrAC-baner under hele sessionen (inklusive grundfasen). Ved 10 minutters mærket opnåede de fleste deltagere en 30 mg / dL BrAC, hvilket var den ønskede BrAC til grundingsfasen. Variabiliteten i selvadministrationsfasen afspejler paradigmets følsomhed over for forskelle på tværs af deltagere. Klik her for at se en større version af denne figur.

Kvinder (N = 38) Mænd (N = 46)
Drikke historie:
Drikkevarer i alt 92,8 ± 120,7 93,9 ± 72,9
Drikke dage 25.1 ± 12.9 27.7 ± 14.3
Drikkevarer om dagen 3.3 ± 2.3 3.4 ± 1.6
Tunge drikkedage 8.9 ± 11.5 6.4 ± 9.1
Sessions foranstaltninger:
Top BrAC 34.6 ± 17.7 37,9 ± 21,0
Gennemsnitlig BrAC 21.4 ± 15.6 23.3 ± 18.7
Samlede optjente belønninger 5.4 ± 3.3 5.5 ± 3.8
Samlet forbrug af EtOH (gram) ** 16,8 ± 7,6 25.6 ± 15.0
Antal knaptryk 2035.2 ± 2657.1 2940,7 ± 5179,5
Antal falske knaptryk 445,7 ± 828,2 585,0 ± 1112,4
Samlet belønningstid 1146,9 ± 1277,3 1460.0 ± 1643.3
Gennemsnitlig hastighed for tryk på knapper 1.9 ± 1.1 2.3 ± 1.6
Falsk knap trykker på brøk 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14
Falsk knap trykker på brøk 0,12 ± 0,12 0,16 ± 0,14

Tabel 1: Kønsforskelle i drikkeforanstaltninger. Det første panel rapporterer 90-dages tidslinjetilbageholdelse (TLFB) -foranstaltninger. Mænd og kvinder var ikke signifikant forskellige (p > 0,05) på nogen drikkehistorieforanstaltninger, hvilket indikerer, at de drak på samme måde uden for laboratoriet. Det andet panel viser sessionsforbrugsmål. Mænd og kvinder var kun signifikant forskellige på den samlede mængde ethanol, der blev forbrugt (** p = 0,005). Denne forskel står i forhold til kønsforskelle i det samlede kropsvand og afspejler sandsynligvis den forskel i forbrug, der er nødvendig for at opnå sammenlignelige peak BrAC'er.

Lavt responderende (N = 45) Høje respondenter (N = 39)
Drikke historie:
Drikkevarer i alt* 73,5 ± 48,4 116,4 ± 129,4
Drikke dage 24,8 ± 13,6 28,7 ± 13,7
Drikkevarer om dagen 3.2 ± 1.6 3.7 ± 2.3
Tunge drikkedage* 5.7 ± 7.4 9.6 ± 12.6
Sessions foranstaltninger:
Top BrAC ** 26.4 ± 12.4 47,9 ± 20,0
Gennemsnitlig BrAC** 12.6 ± 9.5 33.8 ± 17.4
Samlede optjente belønninger** 2.5 ± 1.6 8.7 ± 1.9
Samlet forbrug af EtOH (g) ** 15.2 ± 6.6 29.1 ± 14.4
Antal knaptryk** 225,1 ± 242,1 5191,8 ± 5046,0
Antal falske knaptryk** 37,9 ± 75,3 1080,5 ± 1240,9
Samlet(e) belønningstid(er)** 386,4 ± 961,3 2393,7 ± 1246,9
Gennemsnitlig hastighed for tryk på knapper** 1.7 ± 1.4 2.6 ± 1.4
Falsk knap trykker på brøk** 0,09 ± 0,11 0,20 ± 0,13

Tabel 2: Lav og høj responder forskelle i drikke historie foranstaltninger. Tabellen rapporterer 90-dages tidslinjeopfølgning (TLFB) -foranstaltninger og intravenøse selvadministrationsforanstaltninger (IV-ASA). Low Responders og High Responders var signifikant forskellige på Total Drinks og Antal Heavy Drinking Days (alle p'er < 0,05). Disse forskelle indikerer, at disse deltagere har forskellige drikkehistorier, der også blev afspejlet i deres PR-adfærd i laboratoriet. Low Responders havde signifikant lavere IV-ASA-målinger end High Responders (alle p'er < 0,001).

Konstruere Gennemsnitlig ± S.D. (procentdel)
Køn Kvindelig 38 (45.2%)
Mandlig 46 (54.8%)
Race Hvid 57 (67.9%)
Afroamerikaner/sort 12 (14.3%)
Asiat 9 (10.7%)
Blandet race 5 (6.0%)
Ukendt 1 (1.2%)
Alder 24.8 ± 3.0
Års uddannelse 15.9 ± 3.0
Husstandsindkomst Median $30.000– $39.999

Tabel 3: Demografi af den analytiske prøve. Denne tabel giver en oversigt over egenskaberne ved vores prøve.

Discussion

Denne protokol giver bevis for, at en progressiv forhold intravenøs alkohol selvadministrationsprocedure med succes måler motivation for alkoholforbrug hos mennesker. Metoden udvider den oprindelige prækliniske progressive ratio-model til mennesker37. Test-retest resultater indikerer, at dette paradigme giver en pålidelig protokol til at teste motivation for at søge alkohol på tværs af gentagne besøg. Denne protokol er også følsom over for variation i alkoholforbrugsadfærd under en session, foranstaltninger, der kan have potentiale til at påvirke motivationen for alkohol, såsom alkoholforventninger, og til at forbinde forskelle i nyere drikkehistorie og kan afspejle de subjektive reaktioner på alkohol inden for sessionen. Støtte til effektiviteten af denne procedure er også blevet offentliggjort andetsteds, hvilket viser større subjektiv respons med hensyn til ønske om mere alkohol 27,28,29,38 og større forbrug af alkohol 39.

Da intravenøs administration af alkohol kombineres med individualiserede PBPK-baserede beregninger af infusionshastigheden, opnås en signifikant forbedring af orale alkoholmetoder (som kan have en 3-4 gange forskel)19. CAIS reducerer signifikant disse interindividuelle forskelle i distribution og eliminering af alkohol ved at omgå gastrointestinal absorption. Ved hjælp af den førnævnte PBPK-modelbaserede algoritme20 foreskriver systemet derefter BrAC's inkrementelle bane, som derefter kan justeres af efterforskeren for deres specifikke protokol 22,23,27.

Denne protokol giver en platform for alkoholforbrug, der er enkel at ændre for at matche de egenskaber, der studeres i deltagergruppen, og kan justeres for at afspejle spørgsmålet om interesse. For eksempel var inkluderingen af en primingfase specifik for denne undersøgelse; andre muligheder er at fjerne grundingsfasen eller at give et specifikt målniveau eller eksponering. Sådanne ændringer omfatter justeringer af belønningsegenskaberne, det arbejde, der kræves for at opnå en belønning, tidspunktet for alkohollevering, undersøgelsens længde, sikkerhedsafskæring og evnen til at inkludere en alternativ belønning, almindeligvis placebo (f.eks. Saltvand).

I forsøg med indtagelse af alkohol begrænser opmærksomheden på sikkerhedsproblemer den mængde alkohol, der er tilgængelig for deltageren til levering i løbet af en undersøgelse; den resulterende peak BrAC er typisk meget lavere end en deltager ville forbruge uden for laboratoriet. Ved hjælp af intravenøs infusion kombineret med individualiseret PBPK-modellering i realtid af BrAC's fremtidige bane styrer systemet eksponeringen. En sikkerhedsgrænse kan ordineres, og alle deltagere har adgang til peak BrAC'er, der er typiske for binge drinking, hvis de vælger det. I øjeblikket anbefalede sikkerhedsgrænser er 120 mg / dL i moderat drikkere, 150 mg / dL i tunge drikkere, og 180 mg / dL i afhængige drikkere. I det frie adgangsparadigme vil nogle drikkere stadig nå og opretholde disse grænser. I PR-paradigmet kan peak BrAC-eksponeringen begrænses ved at specificere rækkefølgen af arbejdssætkrav i betragtning af den valgte inkrementelle belønningseksponering. Ved at anvende en progressiv-ratio-metode er resultatet, der bruges til at måle ønsket om alkohol, mængden af arbejde, der produceres for at modtage en eksponering for alkohol, der opfylder dette ønske. Derudover kan målingen af falske knaptryk være en begrænsning. Andre faktorer kan påvirke antallet af falske knaptryk, såsom træthed, den anvendte type knap (vores knap versus et klik på en mus) eller alkoholforgiftning. Variationer af denne tilgang som anvendt af Plawecki et al. er blevet brugt til at overvinde denne begrænsning ved hjælp af en modificeret PR-opgave kaldet Constant Attention Task (CAT)25,26.

Den vigtigste begrænsning er manglen på en naturalistisk indstilling, da denne procedure typisk udføres på et hospital eller laboratorieindstilling og bruger en metode til alkoholadministration uden for deltagerens erfaring. Mere fordelagtigt, ved at eliminere miljømæssige signaler for alkoholforbrug, giver disse begrænsninger eksperimenterne fleksibilitet til at introducere disse elementer tilbage i eksperimentet. For eksempel kan computerskærmen formateres til at omfatte en barindstilling, rummet, hvor eksperimentet udføres, kan ændres til at fremstå mere som en bar, olfaktoriske tegn på alkohol eller visuelle tegn på alkohol kan også introduceres.

Betydningen af denne metode er, at den giver direkte kontrol over inkrementel BrAC-eksponering, hvilket giver rækkevidde og fleksibilitet med hensyn til alkohollevering, som orale alkoholmetoder ikke kan give. Det er vigtigt, at dette progressive forhold intravenøse alkohol selvadministrationsparadigme oversætter arbejdsindsats til eksponeringer, der er konsistente inden for og på tværs af deltagere og producerer let målbare resultater. Opsætningsfilen, der definerer arbejdssekvenser og inkrementelle belønningseksponeringer, er enkel at ændre og skræddersy til eksperimenter. En alternativ metode til ordinering af arbejde, der bruger IV alkohol og progressivt forhold, inkluderer en opmærksomhedskomponent25,26. Denne metode kræver, at deltageren arbejder for alkoholen baseret på at udføre en opgave, der kræver konstant opmærksomhed for at udføre med succes. Denne metode tilpasser sig for at kompensere for både virkningerne af alkohol såvel som træthed.

En af de vigtigste anvendelser til denne metode er medicinudvikling i laboratorieindstillingen. Anvendelsen af dette system til relevante kliniske populationer er en meget lovende og vigtig retning for at bestemme effektiviteten af medicin på motivation for alkoholbelønninger. Test-retest af denne protokol understøtter foranstaltningernes pålidelighed, mens progressivt forhold letter bekymringen for tungere drikkere, der når BrAC-loftet, samtidig med at der opretholdes en foranstaltning, der direkte adresserer motivation for at søge alkohol. Desuden kan brugen af denne protokol give bedre mulighed for at undersøge genetiske og miljømæssige determinanter for alkoholsøgning.

Disclosures

Efterforskere, der er interesserede i at tilpasse softwaren til deres egen forskning, skal kontakte den tilsvarende forfatter og Dr. Martin Plawecki. CAIS er ikke en fri software. Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.

Acknowledgments

Dette arbejde blev støttet af National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466). CAIS-softwaren blev udviklet med støtte fra Sean O'Connor, Martin Plawecki, James Hays og Victor Vitvitskiy fra Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Plawecki støttes også af NIAAA R01 AA027236. CAIS-PR paradigmer blev udviklet med yderligere støtte fra Ulrich Zimmermann og Vijay Ramchandani. Forfatterne takker Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George og sygeplejerske Praktiserende Læge LaToya Sewell for medicinsk støtte og overvågning af deltagernes sikkerhed samt Dr. Reza Momenan for operationel støtte. Forfatterne vil også gerne takke personalet på 5-SW daghospitalet og 1-HALC alkoholklinikken på NIH Clinical Center. Forfatterne takker forskningsassistenterne for deres operationelle støtte til undersøgelsen, herunder Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau og Courtney Vaughan. Endelig er forfatterne taknemmelige og taknemmelige for det kliniske tilsyn og vejledning fra afdøde Dr. Daniel Hommer.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Alcohol Infusate AKORN Pharmaceuticals https://www.akorn.com/ 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote
Breath Alcohol Meter  Draeger models 6820 or 5820 Draeger Safety Diagnostics https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 To collect breathalyzer readings
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) Indiana University To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki
Digital Refractometer Atago PR-32α (atago-usa.com) To test the alcohol concentration of the infusate
Griffin Powermate buttons CDW Government Inc. Item was discontinued 2018; currently working on a replacement
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website.
Laptop/Computer CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook
_type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22)		 OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment.
Secure Dongle SecuTech https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb For CAIS software and data storage
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M CDW Government Inc. StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable - M/M - ICUSB232V2 - - (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter CDW Government Inc. StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable - Serial Adapter - ICUSB232C2 - - (cdwg.com) To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh To connect laptop to IV pump
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh To connect laptop to IV pump
USB extension cable 12' CDW Government Inc. https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh To connect and extend the button in reach of the participant
VGA Cable 12' BestBuy https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 To  connect monitor to laptop

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Li, T. K., McBride, W. J. Pharmacogenetic models of alcoholism. Journal of Clinical Neuroscience. 3, 182-188 (1995).
  2. Li, T. K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking. Journal of Studies on Alcohol and Drugs. 61, 5-12 (2000).
  3. Li, T. K., et al. Alcohol reinforcement and voluntary ethanol consumption. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 25 (5), Suppl ISBRA 117-126 (2001).
  4. O'Malley, S. S., Krishnan-Sarin, S., Farren, C., Sinha, R., Kreek, M. J. Naltrexone decreases craving and alcohol self-administration in alcohol-dependent subjects and activates the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis. Psychopharmacology (Berl). 160 (1), 19-29 (2002).
  5. Drobes, D. J., Anton, R. F., Thomas, S. E., Voronin, K. A clinical laboratory paradigm for evaluating medication effects on alcohol consumption: naltrexone and nalmefene. Neuropsychopharmacology. 28, 755-764 (2003).
  6. Anton, R. F., Drobes, D. J., Voronin, K., Durazo-Avizu, R., Moak, D. Naltrexone effects on alcohol consumption in a clinical laboratory paradigm: temporal effects of drinking. Psychopharmacology (Berl). 173 (1-2), 32-40 (2004).
  7. Sabino, V., et al. The sigma-receptor antagonist BD-1063 decreases ethanol intake and reinforcement in animal models of excessive drinking. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 34 (6), 1482-1493 (2009).
  8. Sabino, V., Cottone, P., Zhao, Y., Steardo, L., Koob, G. F., Zorrilla, E. P. Selective reduction of alcohol drinking in Sardinian alcohol-preferring rats by a sigma-1 receptor antagonist. Psychopharmacology (Berl). 205 (2), 327-335 (2009).
  9. Vendruscolo, L. F., et al. Corticosteroid-dependent plasticity mediates compulsive alcohol drinking in rats. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 32 (22), 7563-7571 (2012).
  10. Greene, A. S., Grahame, N. J. Ethanol dinking in rodents: is free-choice drinking related to the reinforcing effects of ethanol. Alcohol. 42, 1-11 (2008).
  11. June, H. L., Gilpin, N. W. Operant self-administration models for testing the neuropharmacological basis of ethanol consumption in rats. Current Protocols in Neuroscience. , Supplement 51 1-26 (2010).
  12. Haney, M., Spealman, R. Controversies in translational research: drug self-administration. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 403-419 (2008).
  13. Walsh, S. L., Donny, E. C., Nuzzo, P. A., Umbricht, A., Bigelow, G. E. Cocaine abuse versus cocaine dependence: cocaine self-administration and pharmacodynamic response in the human laboratory. Drug and Alcohol Dependence. 106, 28-37 (2010).
  14. Setiawan, E., et al. The effect of naltrexone on alcohol's stimulant properties and self-administration behavior in social drinkers: influence of gender and genotype. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 35 (6), 1134-1141 (2011).
  15. Barrett, S. P., Pihl, R. O., Benkelfat, C., Brunelle, C., Young, S. N., Leyton, M. The role of dopamine in alcohol self-administration in humans: individual differences. European Neuropsychopharmacology: The Journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 18 (6), 439-447 (2008).
  16. Barrett, S. P., Tichauer, M., Leyton, M., Pihl, R. O. Nicotine increases alcohol self-administration in non-dependent male smokers. Drug and Alcohol Dependence. 81, 197-204 (2006).
  17. de Wit, H., McCracken, S. G. Ethanol self-administration in males with and without an alcoholic first-degree relative. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 14, 63-70 (1990).
  18. Davidson, D., Palfai, T., Bird, C., Swift, R. Effects of naltrexone on alcohol self-administration in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 195-203 (1999).
  19. Ramchandani, V. A., Plawecki, M., Li, T. K., O'Connor, S. Intravenous ethanol infusions can mimic the time course of breath alcohol concentrations following oral alcohol administration in healthy volunteers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 33 (5), 938-944 (2009).
  20. Ramchandani, V. A., Bolane, J., Li, T. K., O'Connor, S. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for alcohol facilitates rapid BrAC clamping. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 23, 617-623 (1999).
  21. O'Connor, S., Ramchandani, V. A., Li, T. K. PBPK modeling as a basis for achieving a steady BrAC of 60 +/- 5 mg/dL within ten minutes. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 24, 426-427 (2000).
  22. Zimmermann, U. S., O'Connor, S., Ramchandani, V. A. Modeling alcohol self-administration in the human laboratory. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 13, 315-353 (2013).
  23. Zimmermann, U. S., Mick, I., Vitvitskiy, V., Plawecki, M. H., Mann, K. F., O'Connor, S. Development and pilot validation of computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE): a new method to study alcohol self-administration in humans. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 32 (7), 1321-1328 (2008).
  24. Zimmermann, U. S., et al. Offspring of parents with an alcohol use disorder prefer higher levels of brain alcohol exposure in experiments involving computer-assisted self-infusion of ethanol (CASE). Psychopharmacology (Berl). 202 (4), 689-697 (2009).
  25. Plawecki, M. H., et al. Voluntary intravenous self-administration of alcohol detects an interaction between GABAergic manipulation and GABRG1 polymorphism genotype: a pilot study. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 37, Suppl 1 152-160 (2013).
  26. Plawecki, M. H., et al. Sex differences in motivation to self-administer alcohol after 2 weeks of abstinence in young-adult heavy drinkers. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 42 (10), 1897-1908 (2018).
  27. Cyders, M. A., et al. Translating pre-clinical models of alcohol seeking and consumption into the human laboratory using intravenous alcohol self-administration paradigms. Addiction Biology. 26 (6), 13016 (2021).
  28. VanderVeen, J. D., et al. Negative urgency, mood induction, and alcohol seeking behaviors. Drug and Alcohol Dependence. 165, 151-158 (2016).
  29. Cyders, M. A., et al. Gender-specific effects of mood on alcohol-seeking behaviors: Preliminary findings using intravenous alcohol self-administration. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 40 (2), 393-400 (2016).
  30. O'Connor, S., Morzorati, S., Christian, J., Li, T. K. Clamping breath alcohol concentration reduces experimental variance: application to the study of acute tolerance to alcohol and alcohol elimination rate. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 22 (1), 202-210 (1998).
  31. Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline follow-back: a technique for assessing self-reported alcohol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biochemical Methods. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
  32. Babor, T. F., Kranzler, H. R., Lauerman, R. J. Early detection of harmful alcohol consumption: comparison of clinical, laboratory, and self-report screening procedures. Addictive Behaviors. 14 (2), 139-157 (1989).
  33. Sullivan, J. T., Sykora, K., Schneiderman, J., Naranjo, C. A., Sellers, E. M. Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). British Journal of Addiction. 84, 1353-1357 (1989).
  34. Rohsenow, D. J. Drinking habits and expectancies about alcohol's effects for self versus others. Journal of Consulting and Clinical Psychology. 51 (5), 752-756 (1983).
  35. Bohn, M. J., Krahn, D. D., Staehler, B. A. Development and initial validation of a measure of drinking urges in abstinent alcoholics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research. 19 (3), 600-606 (1995).
  36. Fischman, M. W., Foltin, R. W. Utility of subjective-effects measurements in assessing abuse liability of drugs in humans. British Journal of Addiction. 86 (12), 1563-1570 (1991).
  37. Richardson, N. R., Roberts, D. C. Progressive ratio schedules in drug self-administration studies in rats: a method to evaluate reinforcing efficacy. Journal of Neuroscience Methods. 66 (1), 1-11 (1996).
  38. Farokhnia, M., et al. Exogenous ghrelin administration increases alcohol self-administration and modulates brain functional activity in heavy-drinking alcohol-dependent individuals. Molecular Psychiatry. 23 (10), 2029-2038 (2018).
  39. Bujarski, S., Jentsch, J. D., Roche, D., Ramchandani, V. A., Miotto, K., Ray, L. A. Differences in the subjective and motivational properties of alcohol across alcohol use severity: application of a novel translational human laboratory paradigm. Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 43 (9), 1891-1899 (2018).

Tags

Adfærd udgave 182 alkohol progressivt forhold selvadministration human CAIS ikke-afhængig ethanol intravenøs belønning
Motivationen for alkoholbelønning: Prædiktorer for intravenøs alkoholselvadministration i progressivt forhold hos mennesker
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Stangl, B. L., Byrd, N. D.,… More

Stangl, B. L., Byrd, N. D., Soundararajan, S., Plawecki, M. H., O’Connor, S., Ramchandani, V. A. The Motivation for Alcohol Reward: Predictors of Progressive-Ratio Intravenous Alcohol Self-Administration in Humans. J. Vis. Exp. (182), e63576, doi:10.3791/63576 (2022).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter