Immagine-guida di consegna convezione-enhanced in gel di agarosio Modelli del cervello
Summary
Convezione avanzata consegna (CED) è stata proposta come opzione di trattamento per una vasta gamma di malattie neurologiche. Al fine di preparare professionisti sanitari per l'adozione del CED, sono necessari modelli di formazione accessibili. Descriviamo l'uso di gel di agarosio come un tale modello di cervello umano per il test, la ricerca, e la formazione.
Abstract
Convezione avanzata consegna (CED) è stata proposta come opzione di trattamento per una vasta gamma di malattie neurologiche. Neuroinfusion catetere CED permette di flusso di massa pressione positiva per fornire maggiori quantità di terapie per un obiettivo intracranica rispetto ai metodi di somministrazione dei farmaci tradizionali. L'utilità clinica del reale tempo MRI guidate CED (rCED) si trova nella capacità di colpire con precisione, monitorare la terapia e identificare le complicanze. Con la formazione, rCED è efficiente e le complicanze possono essere minimizzati. Il modello gel di agarosio del cervello fornisce uno strumento accessibile per i test CED, la ricerca e la formazione. Cervello simulato rCED permette la pratica della chirurgia finto fornendo anche un feedback visivo della infusione. Analisi di infusione consente di calcolare la frazione di distribuzione (Vd / Vi) permettendo l'allievo per verificare la somiglianza del modello rispetto al tessuto cerebrale umano. In questo articolo si descrive il nostro gel di agarosio phantom cervello e delinea importante metrics durante una CED protocolli di infusione e di analisi, mentre affrontando le insidie più comuni affrontate durante CED di infusione per il trattamento della malattia neurologica.
Introduction
Convezione-enhanced consegna (CED) è stata proposta come opzione di trattamento per un ampio spettro di disturbi neurologici, tra cui tumori maligni cerebrali, epilessia, disordini metabolici, malattie neurodegenerative (come il morbo di Parkinson) 1, ictus e trauma 2. CED impiega bulk flow pressione positiva per la distribuzione di un farmaco o altro infusate. CED fornisce consegna sicura, affidabile e omogenea di composti con peso molecolare, che vanno dal basso verso l'alto, a volumi clinicamente rilevanti 3. Somministrazione di farmaci tradizionali al tessuto cerebrale è fortemente limitata dalla barriera emato-encefalica 4. Formata dalle giunzioni strette tra le cellule endoteliali che costituiscono i capillari nel cervello, i blocchi barriera ematoencefalica polare e molecole ad alto peso molecolare di entrare nel parenchima del cervello. Diretto infusione cerebrale intraparenchimale via CED in grado di superare i limiti delle precedenti modalità di consegna della droga terapeutichee permette l'uso di agenti terapeutici che non attraversa la barriera emato-encefalica, e quindi stato precedentemente non disponibili come opzioni di trattamento vitale 5.
I ricercatori del National Institutes of Health degli Stati Uniti (NIH) hanno descritto CED nei primi anni 1990 come un mezzo per raggiungere maggiori concentrazioni terapeutiche di farmaco che da sola diffusione 6-8. I primi metodi di CED coinvolti impiantare uno o più cateteri nel cervello, collegando una pompa per infusione al catetere, e pompando gli agenti terapeutici direttamente nella regione di destinazione. La frazione di distribuzione maggiore e concentrazione relativamente stabile è riportata, come la pressione positiva creata dalla pompa di infusione provoca i tessuti si dilatano e permettono di permeazione del farmaco 9.
La tecnica fondamentale per CED rimane in gran parte lo stesso che è stato descritto. I progressi nella progettazione catetere 10, tecnica di infusione <sup> 11, il monitoraggio della pressione linea 2, e il monitoraggio MRI in tempo reale per correggere turno cervello 12, 13, ottimizzare le infusioni multiple collineari 14, e monitor per la perdita infusate 15 hanno aumentato la sicurezza e l'efficacia del trattamento 10. Ulteriori importanza è stata posta nella progettazione del catetere e la strategia di infusione compreso la portata. Successo CED, con limitata reflusso catetere e danni ai tessuti, è stata correlata con il disegno del catetere e la velocità di infusione. L'uso di un catetere con un diametro ridotto e una bassa velocità di infusione di limitare riflusso lungo l'interfaccia cervello-catetere nonché limitare i danni alla punta del catetere 16. RM fornisce una conferma visiva della posizione corretta per il posizionamento del catetere di infusione, e quindi la consegna della droga, consentendo anche per la correzione di infusione di reflusso o di consegna aberrante 17. MR immagini possono anche essere utilizzato per stimare e monitorare i volumi di distribuzione (Vd) Del farmaco infuso. Il Vd è calcolato utilizzando un valore di intensità di segnale RM superiore a tre deviazioni standard sopra la media dal gel non infusa circostante come soglia per la segmentazione 18. Il Vd è una misura utile per CED perché rappresenta il volume del farmaco distribuiti nel cervello. Insieme al volume infuso (Vi), un rapporto può essere generato (Vd / Vi) quantificare il volume coperto dal farmaco infuso.
Fantasmi gel di agarosio imitano diversi cruciali proprietà meccaniche del cervello umano importanti per la comprensione CED quali: Vd, interazioni gel-catetere, proprietà poroelastic e infusione nube morfologia 10. Miscugli di 0,2% gel di agarosio hanno dimostrato di mimare cambiamenti in vivo in frazione poro locale causate da gel dilatazione a causa CED. Una frazione poro simile a cervello umano promuove interazioni simili e misure accurate di Vd 19. Inoltre, simili concentrazioni di ungel garose come 0,6% e 0,8% hanno mostrato profili di pressione di infusione simili al cervello 20. Inoltre, i gel di agarosio traslucide forniscono il vantaggio di visualizzazione in tempo reale di posizionamento del catetere e l'infusione reflusso. Fantasmi gel di agarosio sono relativamente poco costosi da produrre. Il costo dei fantasmi gel di agarosio può essere la chiave per il futuro della formazione diffusa in tutto neurochirurgia. Grazie a queste proprietà, gel di agarosio forniscono un utile surrogato, replicando molti degli attributi chiave di infusioni cervello umano senza l'uso del tessuto cerebrale.
Come detto sopra, guidata dalle immagini CED in modelli di gel di agarosio fornisce un vantaggioso metodo in vitro per la prova, la ricerca, e la formazione. Lo scopo di questo articolo è quello di descrivere come ricreare fantasmi gel agarosio, a delineare opportuni protocolli di test e analisi CED, e per affrontare gli errori più comuni affrontate durante le infusioni CED per il trattamento della malattia neurologica.
Protocol
Representative Results
Discussion
I passaggi critici per assicurare il successo dell'infusione sono: spurgo della linea di infusione di aria, mescolando il gel di agarosio, analizzando i dati di RM, con piccoli diametri catetere interno, utilizzando intensificato disegni catetere per minimizzare riflusso, e riducendo al minimo la pressione percepita dal gel o tessuto in cui viene infusa farmaco. Come affermato in precedenza, il danno principale al successo della infusione è aria linea di infusione. Correttamente e completamente lo spurgo dell…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gli autori desiderano ringraziare il personale dagli impianti di risonanza magnetica presso l'Semmes-Murphey Clinic, Memphis, Tennessee così come il reparto di Neurochirurgia presso l'Università del Tennessee Health Science Center a Memphis, Tennessee.
Materials
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol Blue Dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose Gel Powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 Gauge SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided Trajectory Frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix Imaging Software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
References
- Miranpuri, G. S., et al. Gene-based therapy of Parkinson’s Disease: Translation from animal model to human clinical trial employing convection enhanced delivery. Annals of Neurosciences. 19, 133-146 (2012).
- Sillay, K., Hinchman, A., Akture, E., Salamat, S., Miranpuri, G., Williams, J., Berndt, D. Convection Enhanced Delivery to the Brain: Preparing for Gene Therapy and Protein Delivery to the Brain for Functional and Restorative Neurosurgery by Understanding Low-Flow Neurocatheter Infusions Using the Alaris® System Infusion Pump. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Song, D. K., Lonser, R. R. Convection-enhanced delivery for the treatment of pediatric neurologic disorders. Journal of child neurology. 23, 1231-1237 (2008).
- Bobo, R. H., et al. Convection-enhanced delivery of macromolecules in the brain. Proc Natl Acad Sci USA. 91, 2076-2080 (1994).
- Debinski, W., Tatter, S. B. Convection-enhanced delivery for the treatment of brain tumors. Expert review of neurotherapeutics. 9, 1519-1527 (2009).
- Morrison, P. F., Laske, D. W., Bobo, H., Oldfield, E. H., Dedrick, R. L. High-flow microinfusion: tissue penetration and pharmacodynamics. The American journal of physiology. 266, 292-305 (1994).
- Nguyen, T. T., et al. Convective distribution of macromolecules in the primate brain demonstrated using computerized tomography and magnetic resonance imaging. Journal of neurosurgery. 98, 584-590 (2003).
- Lonser, R. R., et al. Successful and safe perfusion of the primate brainstem: in vivo magnetic resonance imaging of macromolecular distribution during infusion. Journal of neurosurgery. 97, 905-913 (2002).
- Raghavan, R., et al. Convection-enhanced delivery of therapeutics for brain disease, and its optimization. Neurosurg Focus. 20, (2006).
- Sillay, K., et al. Benchmarking the ERG valve tip and MRI Interventions Smart Flow neurocatheter convection-enhanced delivery system’s performance in a gel model of the brain: employing infusion protocols proposed for gene therapy for Parkinson’s disease. Journal of neural engineering. 9, (2012).
- Schomberg, D., Wang, A., Marshall, H., Sillay, K., Miranpuri, G. Ramped-Rate vs. continuous rate infusions: An in vitro comparison of Convection Enhanced Delivery protocols. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Sillay, K. A., et al. Perioperative Brain Shift and Deep Brain Stimulating Electrode Deformation Analysis: Implications for rigid and non-rigid devices. Ann Biomed Eng. 41, 293-304 (2013).
- Brodsky, E., Block, W., Alexander, A., Emborg, M., Ross, C., Sillay, K. Intraoperative Device Targeting using Real-Time MRI. Biomedical Sciences and Engineering Conference, BSEC. , (2011).
- Sillay, K., et al. Strategies for the delivery of multiple collinear infusion clouds in convection-enhanced delivery in the treatment of Parkinson’s disease. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 153-161 (2013).
- Brady, M. L., et al. Pathways of infusate loss during convection-enhanced delivery into the putamen nucleus. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 69-78 (2013).
- White, E., et al. An evaluation of the relationships between catheter design and tissue mechanics in achieving high-flow convection-enhanced delivery. J Neurosci Methods. 199, 87-97 (2011).
- Fiandaca, M. S., Forsayeth, J. R., Dickinson, P. J., Bankiewicz, K. S. Image-guided convection-enhanced delivery platform in the treatment of neurological diseases. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 5, 123-127 (2008).
- Jagannathan, J., Walbridge, S., Butman, J. A., Oldfield, E. H., Lonser, R. R. Effect of ependymal and pial surfaces on convection-enhanced delivery. Journal of neurosurgery. 109, 547-552 (2008).
- Chen, Z. J., Broaddus, W. C., Viswanathan, R. R., Raghavan, R., Gillies, G. T. Intraparenchymal drug delivery via positive-pressure infusion: experimental and modeling studies of poroelasticity in brain phantom gels. IEEE transactions on bio-medical engineering. 49, 85-96 (2002).
- Chen, Z. J., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of neurosurgery. 101, 314-322 (2004).
- Richardson, R. M., et al. Interventional MRI-guided Putaminal Delivery of AAV2-GDNF for a Planned Clinical Trial in Parkinson’s Disease. Mol Ther. 19, 1048-1057 (2011).
- Thorne, R. G., Hrabetova, S., Nicholson, C. Diffusion of epidermal growth factor in rat brain extracellular space measured by integrative optical imaging. Journal of neurophysiology. 92, 3471-3481 (2004).
- Panse, S. J., Fillmore, H. L., Chen, Z. J., Gillies, G. T., Broaddus, W. C. A novel coaxial tube catheter for central nervous system infusions: performance characteristics in brain phantom gel. J Med Eng Technol. 35, 408-414 (2010).
- Linninger, A. A., Somayaji, M. R., Zhang, L., Smitha Hariharan, M., Penn, R. D. Rigorous mathematical modeling techniques for optimal delivery of macromolecules to the brain. IEEE transactions on bio-medical engineering. 55, 2303-2313 (2008).
- Sampson, J. H., et al. Clinical utility of a patient-specific algorithm for simulating intracerebral drug infusions. Neuro-oncology. 9, 343-353 (2007).
