Изображение наведением конвекция повышенной Доставка в агарозном геле моделей мозга
Summary
Конвекции повышенной доставки (CED) была предложена как вариант обработки для широкого спектра неврологических заболеваний. В целях подготовки специалистов в области здравоохранения для принятия CED, доступные модели обучения необходимы. Мы описали использование агарозном геле как такой модели человеческого мозга для тестирования, исследований и обучения.
Abstract
Конвекции повышенной доставки (CED) была предложена как вариант обработки для широкого спектра неврологических заболеваний. Neuroinfusion катетер КНИ позволяет положительного объемного давления потока для доставки больших количеств терапии для внутричерепной цели, чем традиционные методы доставки лекарств. Клиническая полезность реального времени МРТ руководствоваться КНИ (rCED) лежит в способности точно цель, мониторинга терапии и выявления осложнений. После обучения, rCED является эффективным и осложнения могут быть сведены к минимуму. Гель модель агарозы мозга обеспечивает доступный инструмент для тестирования КНИ, научных исследований и подготовки кадров. Имитация мозга rCED позволяет практику макета хирургии, также обеспечивая визуальную обратную связь инфузии. Анализ инфузии позволяет для расчета распределения фракции (Vd / Vi), позволяющей стажер проверить сходство модели по сравнению с человеческой мозговой ткани. Эта статья описывает наше агарозном геле мозга фантом и намечает важную меняках во время CED инфузионных и анализа протоколов в то время адресации распространенных ошибок, с которыми сталкиваются во время CED инфузии для лечения неврологических заболеваний.
Introduction
Конвекция повышенной доставки (КНИ) был предложен как вариант лечения для широкого спектра неврологических заболеваний, включая злокачественные опухоли головного мозга, эпилепсии, нарушении обмена веществ, нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона) 1, инсульт, и травмы 2. КНИ использует объемного потока с положительным давлением для распределения лекарственного средства или другой инфузата. КНИ обеспечивает безопасную, надежную и однородную доставку соединений молекулярным весом, начиная от низкой до высокой, клинически значимых объемов 3. Традиционный доставки лекарств в ткани головного мозга строго ограничен по гематоэнцефалический барьер 4. Сформированный плотных контактов между эндотелиальных клеток, которые составляют капилляры в мозгу, что гематоэнцефалический барьер блоки полярных и высокомолекулярных молекул внутрь паренхимы мозга. Прямая интрапаренхимальные настой мозг через CED может преодолеть ограничения предыдущих терапевтических методик доставки лекарстви позволяет использовать терапевтических агентов, которые не пересекают гематоэнцефалический барьер и, следовательно, были ранее недоступны как жизнеспособные варианты лечения 5.
Исследователи из американского Национального института здоровья (NIH) описано КНИ в начале 1990-х в качестве средства достижения большей концентрации терапевтического средства, чем путем диффузии только 6-8. Первые способы КНИ участвует имплантации один или несколько катетеров в мозг, соединяющий инфузионного насоса к катетеру, и насосное терапевтических агентов непосредственно в целевой области. Увеличение фракции распределение и относительно стабильной концентрации, как сообщается, происходят как положительное давление создается с помощью инфузионного насоса вызывает ткани расширяются и обеспечивают проникновение препарата 9.
Фундаментальная методика CED остается в значительной степени то же самое, как это было впервые описано. Достижения в области катетера дизайна 10, техники инфузии <suр> 11, контроля давления в линии 2, и мониторинг МРТ в режиме реального времени для коррекции сдвига мозга 12, 13, оптимизировать несколько Коллинеарная инфузий 14, и монитор для инфузата убытки 15 увеличили безопасность и эффективность лечения 10. Дополнительная значение придается от конструкции катетера и стратегии инфузионной включая расхода. Успешное КНИ, с ограниченным обратным холодильником катетера и повреждению тканей, коррелирует с конструкцией катетер и скорости инфузии. Использование катетера с узким диаметром и низкой скорости инфузии, чтобы ограничить обратного потока вдоль поверхности мозга катетера, а также ограничить ущерб на кончике катетера 16. МРТ обеспечивает визуальное подтверждение правильного места для размещения настой катетера и, следовательно доставки лекарств, а также позволяет для коррекции инфузионной рефлюкса или аномальным поставки 17. МР изображений также может быть использован для аппроксимации и отслеживать объемы распределения (Vd) От переплетаются препарата. Vd рассчитывается значение интенсивности сигнала МРТ более чем на три стандартных отклонения выше среднего из окружающего, не введенного геля в качестве порогового значения для сегментации 18. Vd является полезным для измерения КНИ, потому что он представляет собой объем препарата распределенной в головном мозге. Наряду с объемом переплетаются (Vi), соотношение может быть сгенерирован (Vd / VI) количественной оценки объема подпадают под действие переплетаются препарата.
Агарозные фантомы гель имитировать несколько важных механических свойств человеческого мозга, важные для понимания КНИ, таких как: В.Д., гель-катетер взаимодействий, пороупругих свойств и настой облачных морфологии 10. Смеси 0,2% агарозном геле, как было показано, чтобы имитировать изменения в естественных условиях в местной фракции пор, вызванные расширением гель из-за КНИ. Аналогичная доля пор в человеческом мозге способствует подобные взаимодействия и точные измерения Vd 19. Дополнительно, подобные концентрацииgarose гели, такие как 0,6% и 0,8%, показали сходные профили давления инфузии в мозг 20. Кроме того, прозрачные гели агарозы обеспечить преимущество в режиме реального времени визуализации катетера и инфузии с обратным холодильником. Агарозные фантомы гель относительно недороги в производстве. Стоимость агарозном фантомов геля может быть ключом к будущему широкого подготовки в течение всей неврологической хирургии. Благодаря этим свойствам, гели агарозы обеспечить полезный суррогат, тиражирование многие из основных атрибутов вливаний мозга человека без использования ткани головного мозга.
Как указано выше, изображение наведением КНИ в модели геля агарозы предоставляет выгодно в методе экстракорпорального для тестирования, исследований и обучения. Цель этой статьи заключается в описании, как воссоздать агарозные фантомы гель, наметить соответствующие протоколы испытания и анализ КНИ, и для решения общих ошибок, с которыми сталкиваются во время CED вливаний для лечения неврологических заболеваний.
Protocol
Representative Results
Discussion
Критические шаги для обеспечения успеха вливания являются: очищение инфузионной линии воздуха, смешивая агарозном геле, анализируя данные МРТ, с помощью небольших внутренний диаметр катетера, с помощью шагнул катетер проекты, чтобы минимизировать обратный поток, и минимизации дав…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы хотели бы поблагодарить сотрудников от объектов МРТ на Semmes-Мерфи клиники, Мемфис, штат Теннесси, а также нейрохирургическое отделение в Университете Теннесси Научного центра здоровья в Мемфисе, штат Теннесси.
Materials
| Prohance | Bracco | Gadoteridol radio contrast media | |
| Bromophenol Blue Dye | Biorad | 161-0404 | Dye for infusate visualization |
| Agarose Gel Powder | Biorad | 161-3101EDU | Agarose powder for creating gels |
| Medrad Veris MR Vital Signs Monitor | Medrad | MR safe infusion pressure monitor | |
| 16 Gauge SmartFlow Catheter | SurgiVision | Infusion catheter | |
| Medrad Continuum MR Infusion System | Medrad | MR safe infusion pump | |
| SMART Frame MRI Guided Trajectory Frame | ClearPoint | Infusion catheter frame | |
| Osirix Imaging Software and DICOM Viewer | Osirix Imaging Software | OsiriX 32-bit DICOM Viewer |
References
- Miranpuri, G. S., et al. Gene-based therapy of Parkinson’s Disease: Translation from animal model to human clinical trial employing convection enhanced delivery. Annals of Neurosciences. 19, 133-146 (2012).
- Sillay, K., Hinchman, A., Akture, E., Salamat, S., Miranpuri, G., Williams, J., Berndt, D. Convection Enhanced Delivery to the Brain: Preparing for Gene Therapy and Protein Delivery to the Brain for Functional and Restorative Neurosurgery by Understanding Low-Flow Neurocatheter Infusions Using the Alaris® System Infusion Pump. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Song, D. K., Lonser, R. R. Convection-enhanced delivery for the treatment of pediatric neurologic disorders. Journal of child neurology. 23, 1231-1237 (2008).
- Bobo, R. H., et al. Convection-enhanced delivery of macromolecules in the brain. Proc Natl Acad Sci USA. 91, 2076-2080 (1994).
- Debinski, W., Tatter, S. B. Convection-enhanced delivery for the treatment of brain tumors. Expert review of neurotherapeutics. 9, 1519-1527 (2009).
- Morrison, P. F., Laske, D. W., Bobo, H., Oldfield, E. H., Dedrick, R. L. High-flow microinfusion: tissue penetration and pharmacodynamics. The American journal of physiology. 266, 292-305 (1994).
- Nguyen, T. T., et al. Convective distribution of macromolecules in the primate brain demonstrated using computerized tomography and magnetic resonance imaging. Journal of neurosurgery. 98, 584-590 (2003).
- Lonser, R. R., et al. Successful and safe perfusion of the primate brainstem: in vivo magnetic resonance imaging of macromolecular distribution during infusion. Journal of neurosurgery. 97, 905-913 (2002).
- Raghavan, R., et al. Convection-enhanced delivery of therapeutics for brain disease, and its optimization. Neurosurg Focus. 20, (2006).
- Sillay, K., et al. Benchmarking the ERG valve tip and MRI Interventions Smart Flow neurocatheter convection-enhanced delivery system’s performance in a gel model of the brain: employing infusion protocols proposed for gene therapy for Parkinson’s disease. Journal of neural engineering. 9, (2012).
- Schomberg, D., Wang, A., Marshall, H., Sillay, K., Miranpuri, G. Ramped-Rate vs. continuous rate infusions: An in vitro comparison of Convection Enhanced Delivery protocols. Annals of Neurosciences. 20, (2013).
- Sillay, K. A., et al. Perioperative Brain Shift and Deep Brain Stimulating Electrode Deformation Analysis: Implications for rigid and non-rigid devices. Ann Biomed Eng. 41, 293-304 (2013).
- Brodsky, E., Block, W., Alexander, A., Emborg, M., Ross, C., Sillay, K. Intraoperative Device Targeting using Real-Time MRI. Biomedical Sciences and Engineering Conference, BSEC. , (2011).
- Sillay, K., et al. Strategies for the delivery of multiple collinear infusion clouds in convection-enhanced delivery in the treatment of Parkinson’s disease. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 153-161 (2013).
- Brady, M. L., et al. Pathways of infusate loss during convection-enhanced delivery into the putamen nucleus. Stereotactic and functional neurosurgery. 91, 69-78 (2013).
- White, E., et al. An evaluation of the relationships between catheter design and tissue mechanics in achieving high-flow convection-enhanced delivery. J Neurosci Methods. 199, 87-97 (2011).
- Fiandaca, M. S., Forsayeth, J. R., Dickinson, P. J., Bankiewicz, K. S. Image-guided convection-enhanced delivery platform in the treatment of neurological diseases. Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 5, 123-127 (2008).
- Jagannathan, J., Walbridge, S., Butman, J. A., Oldfield, E. H., Lonser, R. R. Effect of ependymal and pial surfaces on convection-enhanced delivery. Journal of neurosurgery. 109, 547-552 (2008).
- Chen, Z. J., Broaddus, W. C., Viswanathan, R. R., Raghavan, R., Gillies, G. T. Intraparenchymal drug delivery via positive-pressure infusion: experimental and modeling studies of poroelasticity in brain phantom gels. IEEE transactions on bio-medical engineering. 49, 85-96 (2002).
- Chen, Z. J., et al. A realistic brain tissue phantom for intraparenchymal infusion studies. Journal of neurosurgery. 101, 314-322 (2004).
- Richardson, R. M., et al. Interventional MRI-guided Putaminal Delivery of AAV2-GDNF for a Planned Clinical Trial in Parkinson’s Disease. Mol Ther. 19, 1048-1057 (2011).
- Thorne, R. G., Hrabetova, S., Nicholson, C. Diffusion of epidermal growth factor in rat brain extracellular space measured by integrative optical imaging. Journal of neurophysiology. 92, 3471-3481 (2004).
- Panse, S. J., Fillmore, H. L., Chen, Z. J., Gillies, G. T., Broaddus, W. C. A novel coaxial tube catheter for central nervous system infusions: performance characteristics in brain phantom gel. J Med Eng Technol. 35, 408-414 (2010).
- Linninger, A. A., Somayaji, M. R., Zhang, L., Smitha Hariharan, M., Penn, R. D. Rigorous mathematical modeling techniques for optimal delivery of macromolecules to the brain. IEEE transactions on bio-medical engineering. 55, 2303-2313 (2008).
- Sampson, J. H., et al. Clinical utility of a patient-specific algorithm for simulating intracerebral drug infusions. Neuro-oncology. 9, 343-353 (2007).
