تسليم المخدرات العابرة تيمبانيك لعلاج مؤقت
Summary
نقدم تقنية للإدارة المترجمة من المخدرات من خلال الطريق عبر تيمبانيك إلى القوقعة. إيصال الأدوية من خلال هذا المسار لن يتعارض مع الفعالية المضادة للسرطان من عقاقير العلاج الكيميائي مثل سيسبلاتين.
Abstract
الإدارة النظامية من العوامل الواقية لعلاج المخدرات التي يسببها مؤقت يحد من إمكانية أن هذه العوامل الوقائية يمكن أن تتداخل مع كفاءة العلاج الكيميائي للأدوية الأساسية. وهذا ينطبق بشكل خاص سيسبلاتين المخدرات، هي تخفيف تصرفاتها السرطان بالمواد المضادة للأكسدة التي توفر حماية كافية ضد فقدان السمع. الوكلاء أوتوبروتيكتيفي الحاليين أو المحتملين الآخرين يمكن أن تشكل مشكلة مماثلة، إذا كانت تدار النظامية. تطبيق مختلف المستحضرات البيولوجية أو وكلاء واقية مباشرة إلى القوقعة سيسمح لمستويات عالية من هؤلاء الوكلاء محلياً مع محدودية الآثار الجانبية الجهازية. في هذا التقرير، ونظهر ترانس tympanic طريقة التسليم من مختلف المخدرات أو المواد البيولوجية الكاشفة للقوقعة، التي ينبغي تعزيز بحوث العلوم الأساسية في القوقعة وتوفر طريقة بسيطة لتوجيه استخدام وكلاء أوتوبروتيكتيفي في العيادات. هذا التقرير تفاصيل طريقة لإيصال المخدرات عبر tympanic ويقدم أمثلة عن كيفية هذه التقنية قد استخدمت بنجاح في الحيوانات التجريبية لعلاج مؤقت سيسبلاتين.
Introduction
النظام السمعي المحيطي حساس بشكل رائع على المخدرات مثل سيسبلاتين وامينوغليكوزيد المضادات الحيوية. سيسبلاتين عامل العلاج الكيميائي مستخدمة على نطاق واسع لمعالجة مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة، مثل المبيض والخصيتين والرأس وسرطان العنق. مؤقت من ذوي الخبرة باستعمال هذه المخدرات هو الجرعة-الحد وشائع جداً، التي تؤثر على 75-100% مرضى العلاج1. أدوية أخرى، مثل كاربوبلاتين و oxaliplatin، قد برزت بوصفها بدائل سيسبلاتين2،3،،من45، ولكن فائدتها محدودة لبعض أنواع السرطان.
وقد أظهرت الدراسات المبكرة الدور الحاسم للأنواع الأكسجين التفاعلية (روس) في التوسط مؤقت تنتجها سيسبلاتين والامينوجليكوزيدات. وأظهرت الدراسات اللاحقة أن isoform NOX3 من أوكسيديز نادف هو المصدر الرئيسي لروس في القوقعة، وتنشيط بواسطة سيسبلاتين6،7. توليد حلول توفيقية روس مضادات الأكسدة التخزين المؤقت قدرة الخلايا، مما يؤدي إلى زيادة وبيروكسيد الأغشية الخلوية8. وعلاوة على ذلك، سيسبلاتين يزيد من إنتاج الهيدروكسيل التي تولد ألدهيد شديدة السمية 4-هيدروكسينونينال (4-هني)، بادئ الخلية وفاة9،10. وبناء على هذه النتائج، قد درست عدة مضادات الأكسدة لعلاج مؤقت سيسبلاتين. وتشمل هذه ن-أسيتيل سيستين (NAC)، ثيوكبريتات الصوديوم (STS)، أميفوستيني، ودال–الميثيونين. ومع ذلك، مصدر قلق كبير للعلاج بمضادات الأكسدة أن هذه المواد المضادة للأكسدة يمكن أن تقلل من فعالية العلاج الكيميائي سيسبلاتين عندما تدار النظامية11 من خلال تفاعل سيسبلاتين مع جماعات ثيول في الجزيئات المضادة للأكسدة.
نظراً لهذه المشاكل بالعلاج بمضادات الأكسدة، والهدف من هذه الدراسة دراسة الطريق عبر تيمبانيك من إيصال المواد المضادة للأكسدة وغيرها من المخدرات إلى القوقعة للحد من فقدان السمع. الطريق عبر تيمبانيك المخدرات والتدخل القصير (سي) الجيش الملكي النيبالي، المبينة أدناه، يظهر واعدة.
Protocol
Representative Results
Discussion
مسار الإدارة عبر tympanic يسمح لإيصال مترجمة من المخدرات وغيرها من العوامل إلى القوقعة التي يمكن أن تنتج خلاف كبير من الآثار الجانبية الجهازية إذا تدار النظامية. يسمح هذا الأسلوب لإدارة المخدرات الوصول السريع للمخدرات إلى موقع العمل في جرعات أعلى بكثير مما سوف تتحقق من خلال التوجيه المنهجي. ?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
العمل الموصوف في هذه المقالة أيده NCI RO1 CA166907، نيدكد RO1-DC 002396 و RO3 DC011621.
Materials
| Ketathesia (100 mg/ml) 10 ml | Henry Schein | 56344 | Controlled substance |
| AnaSed Injection/Xylazine (20 mg/ml) 20 ml | Henry Schein | 33197 | |
| 2.5 mm disposable ear specula | Welch Allyn | 52432 | |
| Surgical Scope | Zeiss | ||
| 29 G X 1/2 insulin syringe | Fisher Scientific | 14-841-32 | Can be purchased through other vendors |
| cis-Diammineplatinum(II) dichloride | Sigma Aldrich | P4394 | TOXIC – wear proper PPE |
| Harvard 50-7103 Homeothermic Blanket Control Unit | Harvard Apparatus | Series 863 | |
| Excel International 21 G X 3/4 butterfly needle | Fisher | 14-840-34 | Can be purchased through other vendors |
| BSP Single Speed Syringe Pump | Brain Tree Sci, Inc | BSP-99 | |
| Pulse Sound Measurement System | Bruel & Kjaer | Pulse 13 software | |
| High-Frequency Module | Bruel & Kjaer | 3560C | |
| 1/8″ Pressure-field Microphone —-Type 4138 | Bruel & Kjaer | bp2030 | |
| High Frequency Transducer | Intelligent Hearing System | M014600 | |
| Opti-Amp Power Transmitter | Intelligent Hearing System | M013010P | |
| SmartEP ABR System | Intelligent Hearing System | M011110 | |
| Disposable Subdermal EEG Electrodes | CareFusion | 019-409700 | |
| 16% Formaldehyde, Methanol-free | Fisher Scientific | 28908 | TOXIC – wear proper PPE |
| 7 mL Borosilicate Glass Scintillation Vial | Fisher Scientific | 03-337-26 | Can be purchased through other vendors |
| EDTA | Fisher Scientific | BP118-500 | Can be purchased through other vendors |
| Sucrose | Fisher Scientific | S5-500 | Can be purchased through other vendors |
| Tissue Plus OCT Compound | Fisher Scientific | 4585 | |
| CryoMolds (15 mm x 15 mm x 5mm) | Fisher Scientific | 22-363-553 | Can be purchased through other vendors |
| Microscope Slides (25mm x 75mm) | MidSci | 1354W | Can be purchased through other vendors |
| Coverslips (22 x 22 x 1) | Fisher Scientific | 12-542-B | Can be purchased through other vendors |
| Poly-L-Lysine Solution (0.01%) | EMD Millipore | A-005-C | Can be purchased through other vendors |
| HM525 NX Cryostat | Thermo Fischer Scientific | 956640 | |
| MX35 Premier Disposable Low-Profile Microtome Blades | Thermo Fischer Scientific | 3052835 | |
| Wheaton™ Glass 20-Slide Staining Dish with Removable Rack | Fisher Scientific | 08-812 | |
| Super Pap Pen Liquid Blocker | Ted Pella, Inc. | 22309 | |
| Normal Donkey Serum | Jackson Immuno Research | 017-000-121 | Can be purchased through other vendors |
| TritonX-100 | Acros | 21568 | Can be purchased through other vendors |
| BSA | Sigma Aldrich | A7906 | Can be purchased through other vendors |
| Phospho-Stat1 (Ser727) antibody | Cell Signaling | 9177 | |
| VR1 Antibody (C-15) | Santa Cruz | sc-12503 | |
| DyLight 488 Donkey anti Rabbit | Jackson Immuno Research | 711-485-152 | Discontinued |
| DyLight 488 Donkey anti Goat | Jackson Immuno Research | 705-485-003 | Discontinued |
| Rhodamine (TRTIC) Donkey anti Rabbit | Jackson Immuno Research | 711-025-152 | Discontinued |
| ProLong® Diamond Antifade Mountant w/ DAPI | Thermo Fisher | P36971 | |
| (−)-N6-(2-Phenylisopropyl)adenosine | Sigma Aldrich | P4532 | |
| 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine | Sigma Aldrich | C101 | |
| siRNA pSTAT1 | Qiagen | Custome Made | Kaur et al. 201120 |
| siRNA NOX3 | Qiagen | Custome Made | Kaur et al. 201120 |
| Scrambled Negative Control siRNA | Qiagen | 1022076 | Kaur et al. 201120 |
References
- McKeage, M. J. Comparative adverse effect profiles of platinum drugs. Drug Saf. 13 (4), 228-244 (1995).
- Boulikas, T., Vougiouka, M. Cisplatin and platinum drugs at the molecular level. Oncol Rep. 10 (6), 1663-1682 (2003).
- Fouladi, M., et al. Phase II study of oxaliplatin in children with recurrent or refractory medulloblastoma, supratentorial primitive neuroectodermal tumors, and atypical teratoid rhabdoid tumors: a pediatric brain tumor consortium study. Cancer. 107 (9), 2291-2297 (2006).
- Pasetto, L. M., D’Andrea, M. R., Rossi, E., Monfardini, S. Oxaliplatin-related neurotoxicity: how and why. Crit Rev Oncol Hematol. 59 (2), 159-168 (2006).
- Ardizzoni, A., et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 99 (11), 847-857 (2007).
- Banfi, B., Malgrange, B., Knisz, J., Steger, K., Dubois-Dauphin, M., Krause, K. H. NOX3, a superoxide-generating NADPH oxidase of the inner ear. J Biol Chem. 279 (44), 46065-46072 (2004).
- Mukherjea, D., Whitworth, C. A., Nandish, S., Dunaway, G. A., Rybak, L. P., Ramkumar, V. Expression of the kidney injury molecule 1 in the rat cochlea and induction by cisplatin. 神经科学. 139 (2), 733-740 (2006).
- Rybak, L. P., Husain, K., Morris, C., Whitworth, C., Somani, S. Effect of protective agents against cisplatin ototoxicity. Am J Otol. 21 (4), 513-520 (2000).
- Lee, J. E., et al. Role of reactive radicals in degeneration of the auditory system of mice following cisplatin treatment. Acta Otolaryngol. 124 (10), 1131-1135 (2004).
- Lee, J. E., et al. Mechanisms of apoptosis induced by cisplatin in marginal cells in mouse stria vascularis. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 66 (3), 111-118 (2004).
- Lawenda, B. D., Kelly, K. M., Ladas, E. J., Sagar, S. M., Vickers, A., Blumberg, J. B. Should supplemental antioxidant administration be avoided during chemotherapy and radiation therapy. J Natl Cancer Inst. 100 (11), 773-783 (2008).
- Akil, O., Oursler, A. E., Fan, K., Lustig, L. R. Mouse auditory brainstem response testing. Bio Protoc. 6 (6), 1768 (2016).
- Montgomery, S. C., Cox, B. C. Whole Mount Dissection and Immunofluorescence of the Adult Mouse Cochlea. J. Vis. Exp. (107), e53561 (2016).
- Whitlon, D. S., Szakaly, R., Greiner, M. A. Cryoembedding and sectioning of cochleas for immunocytochemistry and in situ hybridization. Brain Res Brain Res Protoc. 6 (3), 159-166 (2001).
- Londos, C., Cooper, D. M., Wolff, J. Subclasses of external adenosine receptors. Proc Natl Acad Sci. 77 (5), 2551-2554 (1980).
- Lohse, M. J., Klotz, K. N., Lindenborn-Fotinos, J., Reddington, M., Schwabe, U., Olsson, R. A. 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX)–a selective high affinity antagonist radioligand for A1 adenosine receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 336 (2), 204-210 (1987).
- Rybak, L. P., Whitworth, C., Scott, V., Weberg, A. D., Bhardwaj, B. Rat as a potential model for hearing loss in biotinidase deficiency. Ann Otol Rhinol Laryngol. 100 (4), 294-300 (1991).
- Mukherjea, D., et al. NOX3 NADPH oxidase couples transient receptor potential vanilloid 1 to signal transducer and activator of transcription 1-mediated inflammation and hearing loss. Antioxid Redox Signal. 14 (6), 999-1010 (2011).
- Kaur, T., et al. Adenosine A1 receptor protects against cisplatin ototoxicity by suppressing the NOX3/STAT1 inflammatory pathway in the cochlea. J Neurosci. 36 (14), 3962-3977 (2016).
- Kaur, T., Mukherjea, D., Sheehan, K., Jajoo, S., Rybak, L. P., Ramkumar, V. Short interfering RNA against STAT1 attenuates cisplatin-induced ototoxicity in the rat by suppressing inflammation. Cell Death Dis. 2 (180), (2011).
