İnsan Brown Yağ Dokusu Depolar otomatik Pozitron Emisyon Tomografi / Bilgisayarlı Tomografi tarafından Parçalı ve Manyetik Rezonans Görüntüler Kayıtlı
Summary
Burada sunulan yöntem, 18 F-florodeoksiglikoz kullanır (18 F-FDG) pozitron emisyon tomografisi / bilgisayarlı tomografi (PET-BT) ve yağ-su ayrılmış manyetik rezonans görüntüleme (MRG), her termonötral 2 saat maruz (24 ° C aşağıdaki taranan ) ve yetişkin insan deneklerde kahverengi adipoz doku (BAT) eşleştirmek için, soğuk koşullar (17 ° C).
Abstract
Güvenilir bir non-invaziv görüntüleme yöntemi kullanılarak, diğer dokulardan kahverengi yağ dokusu (BAT) ayırt insanlarda BAT okuyan yönünde önemli bir adımdır. Soğuk uyarana maruz konuyu sonra pozitron emisyon tomografisi ile / bilgisayarlı tomografi (PET-BT) taramaları ölçüldüğü gibi BAT tipik, adipoz doku depolarında enjekte radyoaktif izleyici 18 F-Florodeoksiglukoz (18 F-FDG) alımı ile teyit edilir algılanması . Yağda su ayrılmış manyetik rezonans görüntüleme (MRI), bir radyoaktif tracer kullanılmadan BAT ayırt yeteneğine sahiptir. Bugüne kadar, erişkin insanlarda BAT MRG soğuk aktive PET-CT ile birlikte kayıtlı değil. Bu nedenle, bu protokol otomatik olarak daha sonra aynı konuda MR taramaları kayıtlı eş uygulanan BAT maskesi oluşturmak için 18 F-FDG PET-BT taramaları kullanır. Bu yaklaşım, manuel segmentasyon olmadan BAT kantitatif MRG özelliklerinin ölçümü sağlar. BAT maskeleri iki PE oluşturulanT-CT taramaları: 2 saat için ya da (TN) termonötral (24 ° C) ya da soğuk olarak aktifleştirilmemiş (CA), (17 ° C) koşulları için maruz kaldıktan sonra. TN ve CA PET-CT taramaları kayıtlıdır ve PET standart alımı ve BT Hounsfield değerleri sadece BAT içeren bir maske oluşturmak için kullanılır. CA ve TN MRI taramaları da aynı konuda edinilen ve otomatik olarak tanımlanır BAT maske içinde kantitatif MRG özellikleri kurmak için PET-BT ile kayıtlıdır. Bu yaklaşımın bir avantajı segmentasyon tamamen otomatik ve aktif BAT (PET-BT) tanımlanması için yaygın olarak kabul yöntemleri dayalı olmasıdır. BAT kantitatif MRG özellikleri PET-BT ile ilişkili radyasyon önleyen bir MRI sadece BAT muayene için temel olarak hizmet verebilir, bu protokolü kullanarak kurdu.
Introduction
Dünya çapında obezite belirgin artışa, enerji dengesini anlamaya yönelik araştırma alanlarında artan bir ilgi vardır. Obezite kamu sağlığı 1 için endişe önemli bir alan yapım, diyabet, karaciğer hastalığı, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi pahalı ve yıkıcı tıbbi durumlar neden olabilir. Enerji harcaması karşı enerji alımının dengesini anlamaya yönelik bir araştırma alanı kahverengi adipoz doku veya BAT çalışmadır. Bir yağ dokusu olarak adlandırılan, ancak, BAT, birçok yönden 2'de daha sık beyaz adipoz dokuda (WAT) farklıdır. beyaz adipositlerden fonksiyonu hücre başına tek bir büyük lipid vakuol trigliseritlerin depolamak için ve gerektiğinde, kan akımı içine bir enerji kaynağı olarak bu trigliserid yayınlayacak. Bir çok farklı şekilde, kahverengi adipositlerin fonksiyonu ısı üretmektir. Bu durumda hangi bir mekanizma soğuk maruz geçer. Bu sympatheti bir artışa neden olurbu da BAT aktive C sinir sistemi aktivitesi. Aktive edildiğinde, kahverengi adipositler ısı üretir. Bunu yapmak için, her hücrede çok sayıda küçük lipit vaküol içeren trigliseridler kullanın ve bol mitokondrilerde kenet açma proteini varlığında 1 (UCP1) üzerinden, entropik kaybı ile sonuçlanan, ATP üretimi olmadan metabolik substratlara trigliseridlere dönüştürülmesi ısı üretimi gibi. Küçük lipid vakuolü saklanan trigliserid tükenmiş gibi, adiposit kan akımı 3 mevcut glikoz ve trigliserid hem kaplıyor.
9 – okuyan BAT faiz dramatik nedeniyle olmayan titreme termogenez, vücudun enerji harcaması modüle rolü ve BAT ve obezite 3 arasındaki potansiyel ters ilişkiye katkısı son yıllarda artmıştır. Buna ek olarak, son hayvan çalışmaları BAT takas trigliserid ve glukoz f kritik bir rol oynar göstermektedirÖzellikle, yüksek yağlı bir öğünden 10,11 alınmasını takiben, kan akışı rom. 15 – Ancak, BAT hakkında bildiklerimizin çoğu BAT 4,9,12 birçok depoları içeren küçük memeliler, bir araştırma sonucudur. Birkaç erken 16 çalışmaları rağmen – 18, insanlarda BAT varlığı yaygın insan BAT okuyan ilgi yenilendi zaman yakın zamana kadar yaşla birlikte azalmaya düşünüldü. 24 – Son araştırmalar BAT nispeten küçük miktarlarda yetişkinlik 19 içine devam düşündürmektedir. BAT okuyan bir ek sınırlayıcı bir faktör olduğu ayrı biyopsi ve histolojik boyama dan, BAT tespiti için şu anda kabul kesin yöntem 18 F-fluorodeoksiglikoz'dur (18 F-FDG) pozitron emisyon tomografisi (PET) 'dir. Modern PET tarayıcıları genellikle bilgisayarlı tomografi (BT) tarayıcı ile birleştirilir. Soğuk maruz aktive edildiğinde, BAT 18 kadar sürer </s> BAT etkin 20,21,23,25 olduğunda 18F-FDG tutulumu çok daha düşük seviye ile karşılaştırıldığında, bir glikoz metabolik analogudur ve PET görüntüleri ile görünür hale F FDG Radyoaktif. Bir PET-BT tarayıcı yardımıyla bir PET sınav sırasında edinilen BT görüntüleri anatomik bilgi vererek yüksek 18 F-FDG tutulumu ile dokular arasında ayırt etmek. PET-BT görüntülemenin bu kullanımı (BT tarama dozu ihmal olmasa, PET ağırlıklı) iyonize radyasyona tabi ortaya, ve bu nedenle BAT tespiti için istenmeyen bir yöntemdir.
Sağlıklı erişkin insanlarda BAT ile ilgili çalışmaların sayısı artmasına rağmen, insan BAT son çalışmalar ağırlıklı olarak retrospektif PET-CT ile sınırlı olan insan bebek kadavra 26,27, zaten hastanelere kabul edilen insan ergenler, 19,25 çalışmaları Diğer nedenler 27-30 ve sağlıklı yetişkinler birkaç insan çalışmaları31-35. BAT etkileyebilecek hasta bir hasta popülasyonu, eğitim, çocukların ve geriye dönük çalışmaların her iki çalışmalarla zorluklardan biri değişmiş sonuçları olasılığıdır. Glikoz BAT 36 tercih yakıt kaynağı değildir, çünkü Ayrıca, PET çalışmaları her zaman devrede BAT tespit olmayabilir ve bu nedenle BAT varlığını underrepresent olabilir. Biyomedikal görüntüleme ile BAT okuyan bir başka zorluk doku depoları sınırlarını tanımlamak için görüntü segmentasyonu performans ile ilgilidir. Şu anda, insan çalışmalarında BAT segmentasyon genellikle manuel görüntü segmentasyonu bir dereceye dayanır ve BAT depoları misidentifikasyon yanı sıra görüşmeciler arası değişkenliği nedenle savunmasızdır.
Çünkü, otomatik segmentasyon yöntemleri ile birlikte, WAT dağıtımlarından BAT ayırt edebilir güçlü bir yeni araştırmacılara sağlayacak bu zorluklar, güvenilir mekansal haritalama teknikleriile ol BAT çalışma. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) kimlik, mekansal haritalama ve BAT hacimsel ölçümü için yeteneğine sahiptir ve görüntülü konu için bir radyoaktif doz dahil mevcut hibrid PET-BT görüntüleme yaklaşımları farklı, MRG hiçbir iyonlaştırıcı radyasyon içerir ve güvenle kullanılabilir ve tekrar tekrar. belirlemek ve klinik endokrinoloji üzerinde dramatik bir olumlu etki ve obezite araştırma yeni yollar peşinde olabilir MRI kullanarak BAT ölçmek için yeteneği. Önceki yağ-su MRG (FWMRI) fareler ve insanlarda hem de BAT çalışmaları WAT% 90 yağ 15,26 üstünde ise yağ sinyal fraksiyonu (FSF) BAT,% 40-80 yağ aralığında olduğunu göstermektedir , 27. Bu nedenle bu nicel FWMRI metrik, diğer sayısal MRG ölçümler ile birlikte, görselleştirmek ve insanlarda BAT depoları ölçmek için gelecekteki çalışmalarında kullanılabileceğini hipotez. Araya üzerindeki bu BAT etkisini incelemek için güçlü bir araç ile araştırma topluluğu sağlayacakiyonlaştırıcı radyasyon kullanmadan abolism ve enerji harcaması.
Araştırma grubumuz son üç yıldır yetişkin insanlarda BAT okuyan olmuştur. Bir yetişkin insan konuda şüpheli BAT araştırmak için MRI kullanımı Bizim ilk kamu sunum Long Beach, California 37 Tıp (ISMRM) Yağ-Su Ayırma Çalıştayı Manyetik Rezonans Uluslararası Derneği Şubat 2012 oluştu. İki ay sonra, bizim grup Melbourne, Avustralya 38 Nisan 2012 ISMRM 20. yıllık toplantısında iki yetişkin şüpheli BAT FSF değerleri sundu. Bir yıl sonra Salt Lake City, Utah Nisan 2013 yılında ISMRM 21 st yıllık toplantısında, bu metinde açıklanan protokol PET-MR teyit miktarının kamu sunumu (bizim bildiğimiz kadarıyla) ilk kez kullanıldı Yetişkin bir insan BAT 39 tabi. Özellikle, biz previousl gösteren kanıtlar sunduy şüpheli BAT aktif-soğuk ve termonötral 18 F-FDG PET-BT görüntüleme ikisini de kullanarak aktive BAT olarak teyit edildi. 2013 yılından bu yana, sağlıklı yetişkin insan denekler bizim kohort termonötral ve soğuk aktive koşullarda MR ve PET / BT hem görüntülü Brown Fat Rolü keşfetmek "en son çalıştayda Şubat 2014 yılında sunulan sonuçları ile 20'den fazla konulara genişletti İnsanlardaki "NIH NIDDK 40 sponsorluğunda. Özellikle, biz FWMRI FSF ve R bildirdi 2 * BAT ROI ile, erişkin insanlarda 18 F-FDG PET-CT ile teyit supraklavikular BAT bölgelerinde gevşeme özellikleri aktive soğuk ve termonötral PET-BT dayalı otomatik segmentasyon algoritmaları kullanarak tarif tarar. En son F-FDG PET-BT gelişmiş FWMRI termometre 41,42 kullanılarak yetişkin insanlarda BAT doğruladı 18 sıcaklık haritalama sonuçlarını sundu.
prosedürü burada sunulan kazanmaks MRG ve aynı konuda 18 F-FDG PET-CT taramaları, hem her soğuk aktive termonötral koşullara hem de maruz kaldıktan sonra. aktive soğuk ve termonötral 18 F-FDG PET-CT taramaları bir konu, belirli bazda faiz otomatik olarak bölümlenmiş BAT bölgeleri (ROI) oluşturmak için kullanılır. Bu BAT ROI sonra PET-CT MR özellikleri BAT teyit ölçmek için ortak kayıt MRI taramaları uygulanır.
Bu protokolün bir sınırlama sıcak veya soğuk uyaran birine maruz bırakır kullanılan hava sıcaklığı her konu için tutarlı olmasıdır. Her konu deneyimler sıcak duygu veya soğutulmuş sıcaklık farklı olabilir, çünkü bu bir kısıtlamadır. Bu nedenle, hava sıcaklığı bireyin tepkisini uyacak şekilde ayarlanır sırasında bir deneme oturumu çalıştıran ve daha sonra termonötral ve soğuk-aktivasyon protokolleri esnasında bu sıcaklıklar kullanılarak, daha iyi tepkiler elde etmek mümkün olabilirkahverengi yağ dokusundan.
Protocol
Representative Results
Discussion
açıklanan çalışma protokolü termonötral ve soğuk aktive PET / CT, hem kullanmak için tasarlanmış bir konu, belirli aralıklarla otomatik olarak bölüm BAT depoları için. Ilgi Bunlar otomatik olarak oluşturulan bölgeler daha sonra aynı konuda PET / BT ile birlikte tescil edilmiş hem termonötral ve soğuk aktive MRI taramaları uygulanabilir. Bizim bilgimize göre, bu aynı sağlıklı yetişkin insan gönüllü üzerinde termonötral ve soğuk aktive koşullar sonra MRG ve PET / BT hem gerçekleştirme…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We would like to thank the Vanderbilt University Institute of Imaging Science MRI technologists David Pennell, Leslie McIntosh, and Kristen George-Durrett, and the team of Vanderbilt University Medical Center PET/CT technologists led by Martha D. Shone. This work was supported by the following grants from the NIH: NCATS/NIH UL1 RR024975, NIDDK/NIH R21DK096282, NCI/NIH R25CA136440, and NIBIB/NIH T32EB014841.
Materials
| Name of Material/ Equipment | Company | Catalog Number |
| MRI | Philips | Achieva 3T |
| MRI Torso-XL coil | Philips | Philips SENSE XL Torso coil 16-elements |
| MRI X-tend Table | X-Tend | X-tend table, Acieva 3T compatible |
| X-tend armsupport | X-Tend | X-tend, accessories |
| X-tend fabricsling | X-Tend | X-tend, accessories |
| PET/CT | GE | Discovery STE |
| Portable A/C Unit | Soleus Air | XL-140, 14000 BTU |
| Floor fan | Lasko Pedestal Fan | 2527 |
| Portable Heater | Lasko Ceramic Air | 5536 |
| Chair | Winco Lifecare Recliner | 585 |
| Sublingual Thermometer | WelchAllyn | SureTemp Plus 690 |
| Cold vest | Polar Products | Cool58 #PCVZ |
| Thermal IR Camera | FLUKE | TIR-125 |
Referenzen
- Eckel, R. H., Alberti, K. G. M. M., Grundy, S. M., Zimmet, P. Z. The metabolic syndrome. Lancet. 375 (9710), 181-183 (2010).
- Cinti, S. Between brown and white: novel aspects of adipocyte differentiation. Annals of Medicine. 43 (2), 104-115 (2011).
- Stephens, M., Ludgate, M., Rees, D. A. Brown fat and obesity: the next big thing. Clinical Endocrinology. 74 (6), 661-670 (2011).
- Cannon, B., Brown Nedergaard, J. adipose tissue: function and physiological significance. Physiological Reviews. 84 (1), 277-359 (2004).
- Yoneshiro, T. Age-related decrease in cold-activated brown adipose tissue and accumulation of body fat in healthy humans. Obesity (Silver Spring, Md). 19 (9), 1755-1760 (2011).
- Seale, P., Lazar, M. a Brown fat in humans: turning up the heat on obesity). Diabetes. 58 (7), 1482-1484 (2009).
- Van Marken Lichtenbelt, W. Human brown fat +and obesity: methodological aspects. Frontiers In Endocrinology. 2 (October), 52 (2011).
- Frühbeck, G., Becerril, S., Sáinz, N., Garrastachu, P., García-Velloso, M. J. BAT: a new target for human obesity. Trends in Pharmacological Sciences. 30 (8), 387-396 (2009).
- Himms-Hagen, J. Thermogenesis in brown adipose tissue as an energy buffer. Implications for obesity. New England Journal of Medicine. 311 (24), 1549-1558 (1984).
- Bartelt, A. Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance. Nature Medicine. 17 (2), 200-205 (2011).
- Nedergaard, J., Bengtsson, T., Cannon, B. New powers of brown fat: fighting the metabolic syndrome. Cell Metabolism. 13 (3), 238-240 (2011).
- Kirov, S. A., Talan, M. I., Engel, B. T. Sympathetic outflow to interscapular brown adipose tissue in cold acclimated mice. Physiology & Behavior. 59 (2), 231-235 (1996).
- Guerra, C., Koza, R. A., Yamashita, H., Walsh, K., Kozak, L. P. Emergence of brown adipocytes in white fat in mice is under genetic control. Effects on body weight and adiposity. Journal of Clinical Investigation. 102 (2), 412-420 (1998).
- Kawate, R., Talan, M. I., Engel, B. T. Sympathetic nervous activity to brown adipose tissue increases in cold-tolerant mice. Physiology & Behavior. 55 (5), 921-925 (1994).
- Hu, H. H., Smith, D. L., Nayak, K. S., Goran, M. I., Nagy, T. R. Identification of brown adipose tissue in mice with fat-water IDEAL-MRI. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 31 (5), 1195-1202 (2010).
- Heaton, J. M. The distribution of brown adipose tissue in the human. Journal of Anatomy. 112 (Pt 1), 35-39 (1972).
- Tanuma, Y., Tamamoto, M., Ito, T., Yokochi, C. The occurrence of brown adipose tissue in perirenal fat in Japanese). Archivum histologicum Japonicum = Nihon soshikigaku kiroku. 38 (1), 43-70 (1975).
- Huttunen, P., Hirvonen, J., Kinnula, V. The occurrence of brown adipose tissue in outdoor workers. European Journal Of Applied Physiology And Occupational Physiology. 46 (4), 339-345 (1981).
- Cohade, C., Osman, M., Pannu, H. K., Wahl, R. L. Uptake in supraclavicular area fat (“USA-Fat”): description on 18F-FDG PET/CT. Journal of Nuclear Medicine Official Publication, Society Of Nuclear Medicine. 44 (2), 170-176 (2003).
- Virtanen, K. A. Functional brown adipose tissue in healthy adults. New England Journal of Medicine. 360 (15), 1518-1525 (2009).
- Van Marken Lichtenbelt, W. D. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. New England Journal of Medicine. 360 (15), 1500-1508 (2009).
- Zingaretti, M. C., Crosta, F., Vitali, A., Guerrieri, M., Frontini, A., Cannon, B. The presence of UCP1 demonstrates that metabolically active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown adipose tissue. Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 23 (9), 3113-3120 (2009).
- Saito, M. High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. Diabetes. 58 (7), 1526-1531 (2009).
- Nedergaard, J., Bengtsson, T., Cannon, B. Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. 293 (2), E444-E452 (2007).
- Cypess, A. M. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. New England Journal of Medicine. 360 (15), 1509-1517 (2009).
- Hu, H. H., Tovar, J. P., Pavlova, Z., Smith, M. L., Gilsanz, V. Unequivocal identification of brown adipose tissue in a human infant. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 35 (4), 938-942 (2012).
- Hu, H. H., Perkins, T. G., Chia, J. M., Gilsanz, V. Characterization of human brown adipose tissue by chemical-shift water-fat MRI. AJR. American Journal Of Roentgenology. 200 (1), 177-183 (2013).
- Ponrartana, S., Hu, H. H., Gilsanz, V. On the relevance of brown adipose tissue in children. Annals of the New York Academy of Sciences. , 1-6 (2013).
- Chalfant, J. S. Inverse association between brown adipose tissue activation and white adipose tissue accumulation in successfully treated pediatric malignancy. The American Journal Of Clinical Nutrition. 95 (5), 1144-1149 (2012).
- Gilsanz, V., Smith, M. L., Goodarzian, F., Kim, M., Wren, T. a. L., Hu, H. H. Changes in Brown Adipose Tissue in Boys and Girls during Childhood and Puberty. Journal of Pediatrics. , 1-7 (2011).
- Chen, Y. -. C. I. Measurement of human brown adipose tissue volume and activity using anatomic MR imaging and functional MR imaging. Journal Of Nuclear Medicine Official Publication, Society Of Nuclear Medicine. 54 (9), 1584-1587 (2013).
- Van Rooijen, B. D. Imaging Cold-Activated Brown Adipose Tissue Using Dynamic T2*-Weighted Magnetic Resonance Imaging and 2-Deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose Positron Emission Tomography. Investigative Radiology. 48 (10), 1-7 (2013).
- Vosselman, M. J. Brown adipose tissue activity after a high-calorie meal in humans. The American Journal Of Clinical Nutrition. 98 (1), 57-64 (2013).
- Chen, K. Y. Brown fat activation mediates cold-induced thermogenesis in adult humans in response to a mild decrease in ambient temperature. The Journal of Clinical Endocrinology And Metabolism. 98 (7), E1218-E1223 (2013).
- Van der Lans, A. A. J. J., et al. Cold acclimation recruits human brown fat and increases nonshivering thermogenesis. The Journal Of Clinical Investigation. 123 (8), 3395-3403 (2013).
- Ma, S. W., Foster, D. O. Uptake of glucose and release of fatty acids and glycerol by rat brown adipose tissue in vivo. Canadian Journal Of Physiology And Pharmacology. 64 (5), 609-614 (1986).
- Gifford, A. T1 and Fat-Water Fraction Measurements in an Adult Human: Possible Markers for Brown Adipose Tissue. Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine: Workshop on Fat-Water Separation. 20 (1269), (2012).
- Gifford, A. Preliminary Indication of Brown Adipose Tissue in Adult Humans Using Fat-Water MRI. Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 21 (1520), (2013).
- Gifford, A. Detection of Brown Adipose Tissue in an Adult Human Using Fat-Water MRI with Validation by Cold-activated PET. Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 21 (1520), (2013).
- Gifford, A., Welch, E. B. Fat-Water MRI Properties of Brown Adipose Tissue in Adult Humans Using Automated Depot Segmentation Based on Cold-Activated and Thermoneutral PET-CT. NIH NIDDK Workshop on Exploring the Role of Brown Fat in Humans. 15, (2014).
- Welch, E. B., Gifford, A., Towse, T. F. Phantom validation of temperature mapping using fat-water MRI with explicit fitting of water peak location. Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 22 (3065), (2014).
- Gifford, A., Towse, T. F., Avison, M. J., Welch, E. B. Temperature mapping in Human Brown Adipose Tissue Using Fat-Water MRI with Explicit Fitting of Water Peak Location. Proceedings of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine. 22 (275), (2014).
- Shellock, F. G. . Reference Manual for Magnetic Resonance Safety, Implants and Devices 2014. , (2014).
- Berglund, a. t., Ahlström, J., H, J., Kullberg, Model-based mapping of fat unsaturation and chain length by chemical shift imaging–phantom validation and in vivo feasibility. Magnetic resonance in medicine official journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 68 (6), 1815-1827 (2012).
- Hamilton, G. In vivo characterization of the liver fat 1H MR spectrum. NMR in Biomedicine. 24 (7), 784-790 (2011).
- Maes, F., Collignon, a., Vandermeulen, D., Marchal, G., Suetens, P. Multimodality image registration by maximization of mutual information. IEEE Transactions On Medical Imaging. 16 (2), 187-198 (1997).
- Ouellet, V. Outdoor temperature, age, sex, body mass index, and diabetic status determine the prevalence, mass, and glucose-uptake activity of 18F-FDG-detected BAT in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 96 (1), 192-199 (2011).
- Otsu, N. A Threshold Selection Method from Gray-Level Histograms. IEEE Transactions on Systems, Man, and Cybernetics. 9 (1), 62-66 (1979).
- Yoneshiro, T. Recruited brown adipose tissue as an antiobesity agent in humans. The Journal of Clinical Investigation. 123 (8), 3404-3408 (2013).
- Farmer, S. R. Obesity: Be cool, lose weight. Nature. 458 (7240), 839-840 (2009).
- Van der Lans, A. a. J. J., et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue In Human Adults – Methodological Issues. American Journal Of Physiology. Regulatory, Integrative And Comparative Physiology. 31, (2014).
