Un multimodale Imaging- e stimolazione a base di metodo di valutazione relativi alla connettività del cervello eccitabilità pazienti con epilessia

Summary

Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.

Abstract

Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.

Introduction

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un mezzo per stimolare in maniera non invasiva regioni della corteccia tramite induzione elettromagnetica. In TMS, un grande ma spazialmente ristretta flusso magnetico viene usato per indurre un campo elettrico in una zona corticale di destinazione, e quindi modulare l'attività del tessuto neurale sottostante. TMS ai risultati corteccia motoria a potenziali evocati motori che possono essere misurati perifericamente tramite elettromiografia (EMG). Quando viene applicato in coppie o triplette di impulsi, TMS può essere utilizzato per valutare l'attività di specifici intracorticali GABAergici e glutaminergic circuiti ^1-3, e quindi valutare l'equilibrio di eccitazione e di inibizione in vivo in pazienti umani. In particolare l'epilessia, gli studi hanno dimostrato che il TMS ipereccitabilità corticale è presente nei pazienti con epilessia ^4,5, e possono normalizzare con successo la terapia farmacologica anti-epilettici e predire la risposta ai farmaci ⁶ così. Inoltre, le misure di TMS ex corticalecitabilità mostrare i valori intermedi in pazienti con un singolo sequestro ⁷ e fratelli di pazienti con entrambe le idiopatica generalizzata e acquisite epilessie focali ^8. Questi risultati suggeriscono che TMS misure di eccitabilità corticale possono permettere di identificare endofenotipi per l'epilessia. Tuttavia, la sensibilità e la specificità di queste misure sono limitate, probabilmente perché TMS-EMG può essere valutata solo con la stimolazione dei circuiti corticali motorie, e molti pazienti con epilessia hanno convulsioni fuochi al di fuori della corteccia motoria.

Elettroencefalografia (EEG) prevede la possibilità di misurare direttamente la risposta cerebrale TMS, e può essere utilizzato per valutare la reattività cerebrale in vaste aree della neocorteccia. Gli studi che integrano TMS con EEG (TMS-EEG) hanno dimostrato che la TMS produce onde di attività che si riverberano in tutta la corteccia ^9,10 e che siano riproducibili e affidabili ^11-13. Valutando la propagazione dell'attività evocatain diversi stati comportamentali e in compiti diversi, TMS-EEG è stato usato per sondare causale la connettività effettiva dinamica delle reti del cervello umano ^10,14-16. Misure TMS-EEG hanno mostrato anomalie significative malattie che vanno dalla schizofrenia ¹⁷ a ¹⁸ l'ADHD, e nei disturbi della coscienza, come stato vegetativo persistente ^19. Inoltre, diversi gruppi hanno identificato correlati EEG del impulsi accoppiato metriche TMS-EMG che sono anormali nei pazienti con epilessia ^20,21. Di particolare rilevanza, studi precedenti hanno suggerito che anormale attività EEG stimolazione evocata è visto in pazienti con epilessia ^22-25.

Un altro mezzo per valutare circuiti cerebrali avviene tramite riposo stato connettività funzionale risonanza magnetica (RS-fcMRI), una tecnica che valuta le correlazioni nel tempo del livello di ossigenazione del sangue segnale dipendente (BOLD) provenienti da diverse regioni del cervello ^26. Gli studi che utilizzanors-fcMRI hanno dimostrato che il cervello umano è organizzato in reti distinte regioni interagenti ^26-29, che le malattie neuropsichiatriche possono verificarsi nelle reti fisse larga scala distribuiti neurali identificati da rs-fcMRI ^30, e che le reti del cervello identificato tramite rs- fcMRI sono spesso anormale neuropsichiatrici stati patologici ^31,32. In termini di potenziali applicazioni cliniche, RS-fcMRI ha diversi vantaggi rispetto convenzionale basata su attività di applicazione fMRI ^33, tra cui meno affidamento sulla cooperazione soggetto e la preoccupazione per le prestazioni variabili. Di conseguenza, vi è stata recentemente un'esplosione di studi esplorano cambiamenti rs-fcMRI in diversi stati di malattia. Tuttavia, uno dei limiti di rs-fcMRI è la difficoltà nel determinare se e come correlazioni (o anticorrelations) nel segnale BOLD riguardano le interazioni elettrofisiologiche che formano la base della comunicazione neuronale. Un problema correlato è che è often chiaro se le RS-fcMRI cambiamenti osservati in vari stati di malattia hanno un significato fisiologico. In particolare per quanto riguarda l'epilessia, non è chiaro se le anomalie nella RS-fcMRI sono dovuti esclusivamente ai transitori epilettiformi interictali, o esistono indipendentemente tali anomalie elettrofisiologiche; simultanea EEG-fMRI è necessaria per aiutare a valutare tra queste possibilità ^34.

Come TMS può essere utilizzato per produrre cambiamenti transitoria o sostenuta nelle attivazioni di diverse regioni corticali, studi TMS forniscono un mezzo per valutare causalmente la rilevanza delle differenti riposo statali modelli di connettività fMRI. Un approccio è quello di utilizzare RS-fcMRI per guidare gli sforzi di stimolazione terapeutiche in diversi stati di malattia; si può prevedere che TMS mirato alle regioni che sono funzionalmente collegati alle aree note per essere coinvolte in diversi stati di malattia è più probabile che sia terapeuticamente efficace di TMS mirato a regioni senza tale functioconnettività nale, e infatti diversi studi hanno trovato prove preliminari per questo ^35,36. Un altro approccio comporterebbe utilizzando TMS-EEG per valutare causalmente l'importanza fisiologica di riposo statali diversi modelli fcMRI. In particolare, si può verificare l'ipotesi che le regioni che mostrano connettività funzionale anomalo in uno specifico stato di malattia dovrebbero mostrare una risposta diversa alla stimolazione nei pazienti rispetto ai soggetti sani, e che queste anomalie fisiologiche sono presenti appositamente (o principalmente) con stimolazione del anormalmente regione collegata.

Per illustrare quanto sopra, forniamo un esempio di un recente studio in cui RS-fcMRI, TMS e EEG sono stati combinati per esplorare ipereccitabilità corticale in pazienti con epilessia a causa della sviluppo del cervello anomalia eterotopia nodulare periventricolare (EPN) ^37. I pazienti affetti da EPN presente clinicamente con epilessia adolescent- o adulto-insorgenza, la lettura di disabilità, e inte normalelligence, e hanno noduli anomali di materia grigia adiacenti ai ventricoli laterali sul neuroimaging ^38,39. Studi precedenti hanno dimostrato che questi noduli periventricolari di materia grigia eterotopico sono strutturalmente e funzionalmente collegati al foci discreta nella neocorteccia ^40,41, e che le crisi epilettiche possono provenire dalle regioni neocorticali, materia grigia eterotopico, o entrambi contemporaneamente ^42, suggerendo che epilettogenesi in questi pazienti è un fenomeno circuito. Utilizzando riposo stato fc-MRI per guidare TMS-EEG, abbiamo dimostrato che i pazienti con epilessia attiva a causa di EPN hanno evidenza di ipereccitabilità corticale, e che questo ipereccitabilità sembra essere limitata alle regioni con connettività funzionale anormale per i noduli profondi.

Il protocollo è condotto in due sessioni distinte. Durante la prima sessione, strutturale e di riposo la condizione di anima-ossigenazione del livello-dipendente (BOLD) sequenze MRI contrasto sono acquisite(Per i pazienti), o solo le sequenze MRI strutturali (per i controlli sani). Tra la prima e la seconda sessione, poggiante stato analisi connettività funzionale viene utilizzato per definire gli obiettivi corticali per i pazienti, e coordina il MNI per ottengono questi obiettivi. Gli obiettivi corticali equivalenti (sulla base di MNI coordinate) vengono poi identificati per ciascun soggetto sano di controllo. Nella seconda sessione, i dati TMS-EEG è ottenuto.

Nell'esempio riportato in questo articolo, le analisi di risonanza magnetica funzionale-di connettività sono stati eseguiti utilizzando un software Casella degli strumenti in-house e il software MRI ^43,44. Neuro-navigato TMS è stata eseguita con uno stimolatore magnetica transcranica in tempo reale risonanza magnetica neuronavigazione. EEG è stato registrato con un sistema TMS compatibile 60-channel, che utilizza un circuito sample-and-hold per evitare la saturazione dell'amplificatore da TMS. Dati EEG sono stati analizzati utilizzando script personalizzati e la EEGLAB Toolbox ⁴⁵ (versione 12.0.2.4b) in esecuzione in MATLAB R2012b.

Protocol

Il protocollo qui descritto è stato approvato dalla revisione schede istituzionali del Beth Israel Deaconess Medical Center e del Massachusetts Institute of Technology. 1. Fatto salvo Selection La selezione dei pazienti per il protocollo di ricerca. Identificare i pazienti con epilessia attiva (crisi entro l'anno passato) o una storia di epilessia a distanza (convulsioni precedenti, ma senza attacchi epilettici negli ultimi cinque anni, ON o OFF farmaco) e periventri…

Representative Results

Riposo stato connettività funzionale fMRI può essere utilizzato per identificare le regioni della corteccia che dimostrano alta connettività funzionale con le eterotopici periventricolari noduli di materia grigia (Figura 1), e le regioni di controllo senza tale connettività. Per determinare se tale anomala connettività funzionale ha un significato fisiologico, la regione corticale con l'attività di riposo stato correlato può essere scelto come "collegati&…

Discussion

Riposo stato connettività funzionale risonanza magnetica è stata usata per identificare la connettività di rete nel cervello umano, e di identificare le alterazioni di connettività che si verificano in diversi stati di malattia ^26,31,32. Tuttavia, come la connettività funzionale fMRI si basa sull'identificazione correlazioni nel segnale BOLD, e come i cambiamenti di ossigenazione del sangue hanno un rapporto non banale con l'attività neurale di base, il significato causale e rilevanza fisiologic…

Materials

3T MRI scanner
MRI functional connectivity software
MRI image viewing software			MRICron
Transcranial Magnetic Stimulator	Nexstim	eXimia Stimulator	Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim
MRI neuronavigation system	Nexstim	NBS v3.2.1	Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite
TMS-compatible EEG system	Nexstim	Eximia EEG	Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT
Matlab	Mathworks	R2012b	Alternatives: Octave
EEGLab
Minimum Norm Estimate (MNE) software
FreeSurfer