Un método multimodal Imaging- y basados en la estimulación de evaluar relacionados con la conectividad cerebral excitabilidad en pacientes con epilepsia
Summary
Resting-state functional-connectivity MRI has identified abnormalities in patients with a wide range of neuropsychiatric disorders, including epilepsy due to malformations of cortical development. Transcranial Magnetic Stimulation in combination with EEG can demonstrate that patients with epilepsy have cortical hyperexcitability in regions with abnormal connectivity.
Abstract
Resting-state functional connectivity MRI (rs-fcMRI) is a technique that identifies connectivity between different brain regions based on correlations over time in the blood-oxygenation level dependent signal. rs-fcMRI has been applied extensively to identify abnormalities in brain connectivity in different neurologic and psychiatric diseases. However, the relationship among rs-fcMRI connectivity abnormalities, brain electrophysiology and disease state is unknown, in part because the causal significance of alterations in functional connectivity in disease pathophysiology has not been established. Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that uses electromagnetic induction to noninvasively produce focal changes in cortical activity. When combined with electroencephalography (EEG), TMS can be used to assess the brain’s response to external perturbations. Here we provide a protocol for combining rs-fcMRI, TMS and EEG to assess the physiologic significance of alterations in functional connectivity in patients with neuropsychiatric disease. We provide representative results from a previously published study in which rs-fcMRI was used to identify regions with abnormal connectivity in patients with epilepsy due to a malformation of cortical development, periventricular nodular heterotopia (PNH). Stimulation in patients with epilepsy resulted in abnormal TMS-evoked EEG activity relative to stimulation of the same sites in matched healthy control patients, with an abnormal increase in the late component of the TMS-evoked potential, consistent with cortical hyperexcitability. This abnormality was specific to regions with abnormal resting-state functional connectivity. Electrical source analysis in a subject with previously recorded seizures demonstrated that the origin of the abnormal TMS-evoked activity co-localized with the seizure-onset zone, suggesting the presence of an epileptogenic circuit. These results demonstrate how rs-fcMRI, TMS and EEG can be utilized together to identify and understand the physiological significance of abnormal brain connectivity in human diseases.
Introduction
La estimulación magnética transcraneal (TMS) es un medio para estimular de forma no invasiva regiones de la corteza a través de la inducción electromagnética. En TMS, un gran pero espacialmente restringida de flujo magnético se utiliza para inducir un campo eléctrico en una zona cortical de destino, y por lo tanto modular la actividad del tejido neural subyacente. TMS a motor resultados de la corteza en potenciales evocados motores que se pueden medir periféricamente a través de la electromiografía (EMG). Cuando se aplica en pares o tripletes de pulsos, TMS se puede utilizar para evaluar la actividad de los circuitos GABAérgicas y glutaminérgicos intracorticales específicos 1-3, y por lo tanto evaluar el equilibrio de excitación y la inhibición in vivo en pacientes humanos. En la epilepsia específicamente, los estudios han demostrado que la TMS hiperexcitabilidad cortical está presente en los pacientes con epilepsia de 4,5, y puede normalizar con la terapia de fármaco antiepiléptico con éxito y por lo tanto predecir la respuesta a la medicación 6. Además, las medidas de TMS ex corticalcitabilidad mostrar valores intermedios en los pacientes con una sola convulsión 7 y en los hermanos de los pacientes con ambas epilepsias focales idiopáticas generalizadas y adquiridas 8. Estos hallazgos sugieren que las medidas de TMS de la excitabilidad cortical pueden permitir la identificación de endofenotipos para la epilepsia. Sin embargo, la sensibilidad y la especificidad de estas medidas se limitan, probablemente debido a TMS-EMG sólo puede ser evaluado con la estimulación de los circuitos corticales de motor, y muchos pacientes con epilepsia tienen focos epilépticos fuera de la corteza motora.
Electroencefalografía (EEG) proporciona una oportunidad de medir directamente la respuesta cerebral a TMS, y se puede utilizar para evaluar la reactividad cerebral a través de amplias zonas de la neocorteza. Los estudios que integran TMS con EEG (TMS-EEG) han demostrado que la EMT produce ondas de actividad que repercuten en toda la corteza 9,10 y que son reproducibles y fiables 11-13. Mediante la evaluación de la propagación de la actividad evocadaen diferentes estados de comportamiento y en diferentes tareas, TMS-EEG se ha utilizado para sondar causalmente la conectividad eficaz dinámica de las redes cerebrales humanos 10,14-16. Medidas TMS-EEG han demostrado alteraciones significativas en enfermedades que van desde la esquizofrenia 17 al 18 de TDAH, y en los trastornos de la conciencia tales como el estado vegetativo persistente 19. Por otra parte, varios grupos han identificado correlaciones EEG de la métrica a dos pulsos TMS-EMG que son anormales en pacientes con epilepsia 20,21. De particular relevancia, estudios previos han sugerido también que la actividad del EEG anormal estimulación evocado se observa en pacientes con epilepsia 22-25.
Otro medio para evaluar los circuitos del cerebro es a través de la conectividad funcional en estado de reposo MRI (rs-fcMRI), una técnica que evalúa las correlaciones con el tiempo en el nivel de oxigenación de la sangre señal dependiente (BOLD) de diferentes regiones del cerebro 26. Los estudios que utilizanrs-fcMRI han demostrado que el cerebro humano está organizado en redes distintas de las regiones que interactúan 26-29, que las enfermedades neuropsiquiátricas pueden ocurrir dentro de redes neuronales distribuidos a gran escala específicos identificados por rs-fcMRI 30, y que las redes cerebrales identificado a través de RS- fcMRI menudo son anormales en estados de enfermedad neuropsiquiátricos 31,32. En cuanto a las aplicaciones clínicas potenciales, RS-fcMRI tiene varias ventajas sobre la aplicación convencional basada en tareas de resonancia magnética funcional 33, incluyendo una menor dependencia de la cooperación tema y la preocupación por el rendimiento variable. En consecuencia, recientemente se ha producido una explosión de estudios que exploran los cambios RS-fcMRI en diferentes estados de la enfermedad. Sin embargo, una de las limitaciones de rs-fcMRI es la dificultad en la determinación de si, y cómo correlaciones (o anticorrelations) en la señal BOLD se refieren a las interacciones electrofisiológicas que forman la base de la comunicación neuronal. Un problema relacionado es que es often claro si el puerto RS-fcMRI cambios observados en diversos estados de enfermedad tienen importancia fisiológica. En particular, con respecto a la epilepsia, no está claro si las anormalidades en rs-fcMRI se deben únicamente a los transitorios epileptiformes interictales, o existen independientemente de tales anomalías electrofisiológicas; simultánea de EEG-fMRI es necesaria para ayudar a evaluar entre estas posibilidades 34.
Como TMS se puede utilizar para producir cambios transitorios o sostenidas en las activaciones de las diferentes regiones corticales, los estudios de TMS proporcionan un medio de evaluar causalmente la importancia de los diferentes patrones de conectividad fMRI en estado de reposo. Un enfoque es utilizar rs-fcMRI para guiar los esfuerzos de estimulación terapéuticos en diferentes estados de la enfermedad; se podría esperar que TMS dirigido a regiones que están conectados funcionalmente a las áreas que se sabe están involucrados en diferentes estados de la enfermedad es más probable que sea terapéuticamente eficaz de TMS dirigidos a regiones sin tal functioconectividad nal, y de hecho varios estudios han encontrado evidencia preliminar para este 35,36. Otro enfoque implicaría el uso de TMS-EEG para evaluar causalmente la importancia fisiológica de los patrones fcMRI diferente en estado de reposo. Específicamente, se puede probar la hipótesis de que las regiones que muestran la conectividad funcional anormal en un estado de enfermedad específico deben mostrar una respuesta diferente a la estimulación en pacientes que en sujetos sanos, y que estas alteraciones fisiológicas están presentes específicamente (o principalmente) con la estimulación de la anormalmente región conectada.
Para ilustrar lo anterior, se proporciona un ejemplo de un estudio reciente en el que se combinaron RS-fcMRI, TMS y EEG para explorar la hiperexcitabilidad cortical en pacientes con epilepsia debido al desarrollo anormalidad cerebral heterotopía nodular periventricular (PNH) 37. Los pacientes con HPN se presentan clínicamente con epilepsia necesidades de los adolescentes o adulto-inicio, la dificultad para leer, y lo normal intelligence, y tiene nódulos anormales de la sustancia gris adyacente a los ventrículos laterales en las neuroimágenes 38,39. Estudios anteriores han demostrado que estos nódulos periventriculares de la materia gris heterotópica son estructural y funcionalmente conectados a focos discretos en el neocórtex 40,41, y que las crisis epilépticas pueden proceder de regiones neocorticales, materia gris heterotópica, o ambos a la vez 42, lo que sugiere que la epileptogénesis en estos pacientes es un fenómeno circuito. Al utilizar en estado de reposo fc-RM para guiar TMS-EEG, hemos demostrado que los pacientes con epilepsia activa debido a PNH tienen evidencia de la hiperexcitabilidad cortical, y que esta hiperexcitabilidad parece estar limitada a regiones con conectividad funcional anormal de los nódulos profundos.
El protocolo se lleva a cabo en dos sesiones separadas. Durante la primera sesión, estructural y en estado de reposo sangre oxigenación nivel-dependientes (BOLD) secuencias de contraste de MRI se adquieren(Para pacientes), o sólo las secuencias de resonancia magnética estructural (para los controles sanos). Entre la primera y la segunda sesión, el análisis de la conectividad funcional en estado de reposo se utiliza para definir los objetivos corticales de los pacientes, y coordina el MNI de estos objetivos se obtienen. Los objetivos corticales equivalentes (en base a las coordenadas MNI) son identificadas para cada sujeto de control sano. En la segunda sesión, se obtienen los datos TMS-EEG.
En el ejemplo dado en el presente documento, los análisis de resonancia magnética funcional-conectividad se realizaron utilizando una caja de herramientas de software propio y el software RM 43,44. Neuro-navegado TMS se realizó con un estimulador magnético transcraneal con neuronavegación MRI en tiempo real. EEG se registró con un sistema compatible con TMS 60 canales, que utiliza un circuito de muestreo y retención para evitar la saturación del amplificador de TMS. Los datos del EEG se analizaron mediante scripts personalizados y la caja de herramientas EEGLAB 45 (versión 12.0.2.4b) que se ejecutan en MATLAB R2012b.
Protocol
Representative Results
Discussion
En estado de reposo MRI conectividad funcional se ha utilizado para identificar la conectividad de red en el cerebro humano, y para identificar alteraciones de conectividad que se producen en diferentes estados de enfermedad 26,31,32. Sin embargo, como la conectividad funcional fMRI se basa en la identificación de correlaciones en la señal BOLD, y como los cambios de oxigenación de la sangre tienen una relación no trivial con la actividad neural subyacente, la importancia causal y relevancia fisiológica …
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
The authors would like to thank Emily L. Thorn, B.A., for her assistance with the Source estimation of evoked electrical activity Section. MMS was supported by a KL2/Catalyst Medical Research Investigator Training award from Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award KL2 TR001100). CJC was supported by a grant from the National Institutes of Health (5K12NS066225). APL was supported in part by grants from the Sidney R. Baer Jr. Foundation, the National Institutes of Health (R01 HD069776, R01 NS073601, R21 MH099196, R21 NS082870, R21 NS085491, R21 HD07616), and Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center (NCRR and the NCATS, NIH UL1 RR025758). BSC was supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS073601).
Materials
| 3T MRI scanner | |||
| MRI functional connectivity software | |||
| MRI image viewing software | MRICron | ||
| Transcranial Magnetic Stimulator | Nexstim | eXimia Stimulator | Can use stimulators from other suppliers e.g. Magventure, Magstim |
| MRI neuronavigation system | Nexstim | NBS v3.2.1 | Alternative MRI neuronavigation system e.g. Brainsight, Localite |
| TMS-compatible EEG system | Nexstim | Eximia EEG | Alternatives: Brain Products, Synamps, ANT |
| Matlab | Mathworks | R2012b | Alternatives: Octave |
| EEGLab | |||
| Minimum Norm Estimate (MNE) software | |||
| FreeSurfer | |||
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