Échec de la vérification dans l’industrie pharmaceutique en raison de la malpropreté de Surface en acier inoxydable de nettoyage
Summary
L’absence d’une procédure bien définie qui systématiquement nettoyé les surfaces coupon a été identifié comme le principal contributeur aux recouvrements faibles et variables dans le nettoyage de vérification. Ce manuscrit décrit le protocole exact de nettoyage en acier inoxydable coupons.
Abstract
Le but de ce travail est d’identifier les paramètres qui affectent la récupération des résidus pharmaceutiques dans la surface de l’acier inoxydable coupons. Une série de facteurs ont été évalués, y compris les niveaux d’enrichissement produit médicamenteux, la procédure de dopage, ratios de drogue-excipient, analyste-à-analyste variabilité, variabilité intraday et procédure de nettoyage des coupons. L’absence d’une procédure bien définie qui systématiquement nettoyé la surface du coupon a été identifié comme le principal contributeur aux recouvrements faibles et variables. Évaluation du nettoyage de la surface des coupons avec des solutions de nettoyage en place (CIP) a donné une récupération élevée (> 90 %) et des résultats reproductibles (Srel≤4 %) quel que soit les conditions qui ont été évaluées antérieurement. L’approche a été appliquée avec succès pour le nettoyage de vérification de petites molécules (MW < 1 000 Da) ainsi que de grandes biomolécules (MW jusqu’à 50 000 Da).
Introduction
La propreté du matériel non dédié doit être vérifiée avant sa sortie ultérieure devant servir à la fabrication de produits intermédiaires et des ingrédients pharmaceutiques actifs (API), à produit passer à prévenir la contamination croisée. Procédures de nettoyage doivent contenir suffisamment de détails pour permettre aux opérateurs de nettoyer chaque type d’équipement d’une manière efficace et reproductible, et ces procédures doivent être validées selon les exigences1U.S. Food and Drug Administration (FDA). Nombreuses lettres d’avertissement à cause de manque de nettoyage2,3,4, incapacité à valider la méthode de vérification nettoyage et non-respect des procédures de nettoyage5 ont été délivrés par la FDA. 21 CFR §211.67 décrit la configuration requise pour vérification réussie de nettoyage.
C’est la norme dans l’industrie que la validation des méthodes d’analyse pour le nettoyage de vérification est effectuée sur les coupons avec la même surface/finition comme la fabrication d’équipements en acier inoxydable. Bons de réduction inox (p. ex., 50 cm2) sont utilisés pour représenter les surfaces d’équipement pour le nettoyage des expériences de vérification en laboratoire. Durant l’élaboration et la validation de ces méthodes d’analyse, l’échantillon d’intérêt (c.-à-d., les résidus qui devraient être recouvrés de la surface de l’équipement) est dopé au niveau du résidu cible sur le coupon en acier inoxydable, déterminé par la limite maximale admissible Report (MACO). Ce niveau est déterminé basé sur la limite d’exposition acceptable qui est définie comme la limite à laquelle un patient peut être exposé sans effets nocifs sur la santé (non-observées-adverse-effect-level, NOAEL).
L’analyste ou l’opérateur de fabrication menant l’écouvillonnage doit suivre une procédure structurée pour s’assurer que les recouvrements sont reproductibles qui exerce ou non le pistonnage. La procédure doit détailler explicitement le type de prélèvement, le nombre de tampons utilisés, le diluant, la quantité de solvants utilisée, le modèle exact de balayage, le nombre de coups appliqués à la surface d’échantillonnage, la quantité de temps passé pistonnage/extraction des échantillons, la méthode de détection (ultra-violet, fluorescence, spectrométrie de masse, carbone organique total, etc.), la technique d’extraction du matériau de la tête de l’écouvillon , etc..
En outre, tous les facteurs susmentionnés qui affectent la récupération de l’échantillon, la surface du coupon et par conséquent, la surface de l’équipement jouent également un rôle. La surface du coupon peut être modifiée en raison de la déposition d’une couche mince de matière à la surface ou en raison de la modification de l’état d’oxydation d’une ou plusieurs des éléments en acier inoxydable (p. ex., Fe, Cr et Ni)6,7,8. La régénération de la surface des coupons en acier inoxydable à son état d’origine est vitale pour le succès du processus d’échange quantitatif. Études, dans laquelle les coupons d’acier inoxydable n’ont pas correctement nettoyées, ont montré la variabilité dans la récupération comme analyste à un autre, différents médicaments ou enrichissements divers niveaux9,10,11. L’écart dans la récupération de dix répétitions sur un coupon peut être jusqu’à 14 % et 26 % sur cinq coupons9. Il est important de noter que les valeurs d’écart type relatif (Srel) a augmenté avec l’augmentation de nombre de répétitions ou avec augmentation du nombre de coupons utilisés (c’est-à-direcinq coupons au lieu de dopage cinq fois sur le même coupon)11. Dans ce cas, la variabilité ne peut être interprétée comme fluctuation aléatoire. Néanmoins, leurs résultats s’explique par la constatation que la propreté de la surface du coupon aura une incidence sur la récupération. Les résultats décrits dans le présent document montrent une augmentation significative dans les résultats de la récupération et diminuent de la variabilité après avoir nettoyé correctement la surface des coupons en acier inoxydable.
Nettoyage en place (CIP) est un moyen automatisé de nettoyage de la surface du matériel qui implique une minime ou sans démontage de l’équipement. Au cours du pic de processus de nettoyage, exécution d’une procédure définie de lavages consécutifs avec une base, suivie d’un acide pour éliminer les résidus organiques et inorganiques. Agents tensio-actifs, composés chélatants ou complexants sont généralement ajoutés aux solutions pour améliorer l’efficacité de n’importe quel produit de la surface de l’équipement de nettoyage CIP. L’efficacité du nettoyage dépend de plusieurs paramètres dont le choix et la concentration des solutions CIP (c’est-à-dire, type et composition de base, l’acide et agent tensio-actif), le temps de nettoyage, température (typiquement de 60-80 ° C), type de contamination et la présence de dur pour nettoyer les pièces de12. Selon le type de produit pharmaceutique, solutions CIP 100 et 200 ont été choisies pour utiliser pour nettoyer les coupons en acier inoxydable utilisés pour le nettoyage de vérification, car il simule le processus pic utilisé pour la fabrication d’équipements de nettoyage.
Cette étude rapporte l’influence de différents facteurs qui affectent la récupération des résidus pharmaceutiques dans la surface de l’acier inoxydable coupons et recommande les meilleures pratiques pour le développement de méthode nettoyage analytique pour les anticorps, protéines thérapeutiques et petites molécules. L’absence d’une procédure bien définie qui constamment nettoyer surface coupon a été identifié comme le principal contributeur aux recouvrements faibles et variables. Haute et reproductible de récupération a été obtenue lorsque la surface du coupon a été nettoyée correctement13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Le principal contributeur aux faibles et variables taux de récupération des résidus de l’API de coupons en acier inoxydable a été attribuée à l’absence d’une procédure bien définie pour le nettoyage des surfaces coupon. Nettoyage de la surface des coupons a abouti à la récupération enrichie cohérente et précise et des résultats reproductibles. Avec la démonstration de hautes récupérations de coupons de l’inox, les nettoyage vérification les résultats réels obtenus à partir de l’équipement…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Pas d’agences de financement pris en charge ce travail.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
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