הכישלון של ניקוי אימות בתעשיית התרופות בשל חוסר ניקיון משטח נירוסטה
Summary
חוסר שגרה מוגדר היטב באופן עקבי לנקות משטחים קופון זוהה את התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה בנקיון אימות. כתב יד זה מתאר את הפרוטוקול הנכון של ניקוי נירוסטה קופונים.
Abstract
מטרת עבודה זו היא כדי לזהות את הפרמטרים המשפיעים על ההתאוששות של שאריות התרופות מפני השטח של פלדת אל-חלד קופונים. סדרה של גורמים היו העריכו, כולל רמות ספייק מוצרים סמים, הליך עולה, יחסי סמים-excipient, אנליסט-כדי-אנליסט השתנות, השתנות יומי, שגרת ניקוי על הקופונים. חוסר שגרה מוגדר היטב באופן עקבי לנקות השטח קופון זוהה את התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה. הערכה של ניקוי פני השטח של הקופונים בפתרונות ניקוי-in-place (CIP) נתן התאוששות גבוהה (> 90%) ואת תוצאות לשחזור (Srel≤4%) ללא קשר התנאים שבהם היו העריכו בעבר. הגישה הוחלה בהצלחה לניקוי אימות של מולקולות קטנות (MW < 1,000 Da) כמו גם מולקולות גדולות (MW עד 50,000 Da).
Introduction
ניקיון ציוד רגיל ללא צריך לאמת לפני השקתו הבאים לשימוש בייצור של intermediates ושנה מרכיב התרופות פעיל (APIs), על המוצר למניעת זיהום צולב. ניקוי הליכים צריך להכיל פרטים מספיקים כדי לאפשר מפעילי לנקות כל סוג של ציוד באופן יעיל הדירים, הליכים אלה לאמת את המזון, והתרופות האמריקני (FDA) דרישות1. מכתבי אזהרה רבים עקב לקוי ניקוי2,3,4, כשל כדי לאמת את שיטת אימות הניקוי ו כישלון במעקב אחר פעולות ניקוי5 הונפקו על ידי ה-FDA. 21 CFR §211.67 מתווה הנדרשות לצורך אימות ניקוי מוצלחת.
זה הסטנדרט בענף כי האימות של שיטות אנליטיות לניקוי האימות מתבצע על קופונים פלדת אל-חלד עם המשטח/לסיים אותו כמו ציוד ייצור. קופונים פלדת אל-חלד (למשל, 50 ס מ2) משמשים כדי לייצג משטחים מכשור לניקוי אימות ניסויים במעבדה. במהלך פיתוח, ואלידציה של שיטות אנליטיות אלה, המדגם של הריבית (כלומר, משקעי זה צריך להיות התאושש מפני השטח של הציוד) מתובל אחוש היעד על גבי הקופון נירוסטה נקבע על ידי הגבול המקסימלי המותר carry-over (מאקו). רמה זו נקבע בהתבסס על החשיפה מקובל אשר מוגדר הגבול שבו מטופל יכול להשיג חשוף ללא תופעות בריאותיות שליליות (לא נצפתה-לוואי-אפקט-רמת, NOAEL).
אנליסט או אופרטור ייצור ניצוח על שטיפת עליך לעקוב שגרה מובנית כדי להבטיח כי ושחזורים לשחזור ללא קשר מי מבצע את המרגש. ההליך צריך פירוט באופן מפורש את סוג ספוגית, מספר דגימות בשימוש, את diluent, את כמות הממס בשימוש, התבנית באופן גורף המדויק, מספר קווים מוחל על פני השטח דגימה, כמות הזמן המושקע מקימה/חילוץ הדגימות, השיטה של זיהוי (ultra-violet, זריחה, ספקטרומטר מסה, פחמן אורגני הכולל, וכו ‘), טכניקת החילוץ של החומר מהראש ספוגית , ועוד.
חוץ מזה כל הגורמים הנ ל אשר משפיעות על שחזור הדגימה, פני השטח של הקופון, וכך, פני השטח של הציוד גם לשחק תפקיד. ניתן לשנות את פני השטח של הקופון עקב בתצהיר של סרט דק של חומר על פני השטח או עקב שינוי במצב חמצון של אחד או יותר של הרכיבים בפלדת אל-חלד (למשל, Fe, Cr ו- Ni)6,7,8. לרגנרציה של פני השטח של הקופונים פלדת אל-חלד חזרה למצבו המקורי חיוני להצלחת תהליך החלפת כמותית. לימודי, שבו הקופונים פלדת אל-חלד שלא נוקו כראוי, הראה השתנות השחזור כולל אנליסט אחר, שונה לסמים, או שונים ספייק רמות9,10,11. סטיית התקן בחדר התאוששות של משכפל עשר על שובר אחד יכול להיות עד 14% ו- 26% על קופונים 59. חשוב לציין כי הערכים סטיית תקן יחסית (Srel) גדל עם מספר גדל והולך של משכפל או עם הגדלת מספר קופונים בשימוש (קרי, קופונים חמש במקום עולה חמש פעמים על אותו בקופון)11. במקרים כאלה, ההשתנות לא יכול להתפרש תנודות אקראיות. עם זאת, התוצאות שלהם יכולה להיות מוסברת על ידי מציאת שלנו כי הניקיון של פני השטח של הקופון ישפיעו על ההתאוששות. הממצאים המתוארים במאמר זה להדגים גידול משמעותי בתוצאות שחזור או להקטין את השתנות לאחר כראוי ניקוי פני השטח של הקופונים פלדת אל-חלד.
נקי-in-place (CIP) היא דרך אוטומטית של ניקוי פני השטח של ציוד זה כרוך מינימלי או אין פירוק של הציוד. במהלך CIP תהליך ניקוי, מבוצע הליך מוגדר של שטיפת רצופים עם בסיס ולאחריו חומצה כדי להסיר שאריות אורגניות. פיתחה, תרכובות chelating או סוכנים complexing מתווספים בדרך כלל לפתרונות CIP כדי לשפר את היעילות של ניקוי כל מוצר מפני השטח של הציוד. היעילות של ניקוי תלויה במספר פרמטרים כולל את הבחירה ואת ריכוז של הפתרונות CIP (קרי, סוג והרכב של בסיס חומצה, חומרים פעילי שטח), הזמן ניקוי, טמפרטורה (בדרך כלל 60-80 ° C), סוג הזיהום, הנוכחות של קשה לנקות חלקי12. בהתבסס על הסוג של תכשיר, פתרונות CIP 100 ו- 200 נבחרו לשימוש עבור ניקוי הקופונים פלדת אל-חלד המשמש לניקוי אימות, מאז זה מדמה את התהליך CIP המשמש לניקוי ציוד הייצור.
המחקר מדווח על ההשפעה של גורמים שונים המשפיעים על ההתאוששות של שאריות התרופות מפני השטח של קופונים פלדת אל-חלד וממליץ העבודה המומלצות עבור פיתוח שיטת ניקוי אנליטי מולקולות קטנות, חלבונים טיפולית של נוגדנים. חוסר שגרה מוגדר היטב באופן עקבי לנקות השטח קופון זוהה את התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה. גבוהה ושחזור לשחזור היה מתקבל כאשר השטח של הקופון נוקה כראוי13.
Protocol
Representative Results
Discussion
התורם העיקרי ושחזורים נמוך ומשתנה של API שאריות של פלדת אל-חלד קופונים היה לייחס חוסר שגרה מוגדר היטב עבור ניקוי של משטחים קופון. ניקוי פני השטח של הקופונים הביא עקביים, מדויקים שחזור ממוסמר ובתוצאות לשחזור. עם ההדגמה של שחזורי גבוהה מקופונים פלדת אל-חלד, התוצאות בפועל אימות ניקוי המתקבל צי?…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
סוכנויות מימון אין תמיכה עבודה זו.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
Referenzen
- . . Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , (2004).
- . . Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , (2012).
- . . Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , (2012).
- . . Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , (2009).
- . . Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
