Radiotracer Administration for High Temporal Resolution Positron Emission Tomography of the Human Brain: Application to FDG-fPET

Summary

Dieses Manuskript beschreibt zwei Radiotracer-Verwaltungsprotokolle für FDG-PET (konstante Infusion und Bolus plus Infusion) und vergleicht sie mit der Bolus-Administration. Zeitliche Auflösungen von 16 s sind mit diesen Protokollen erreichbar.

Abstract

Die funktionelle Positronenemissionstomographie (fPET) bietet eine Methode, um molekulare Ziele im menschlichen Gehirn zu verfolgen. Mit einem radioaktiv markierten Glukoseanalog, ¹⁸F-Fluordeoxyglucose (FDG-fPET), ist es nun möglich, die Dynamik des Glukosestoffwechsels mit zeitlichen Auflösungen zu messen, die sich denen der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRI) annähern. Diese direkte Messung der Glukoseaufnahme hat ein enormes Potenzial für das Verständnis normaler und abnormaler Gehirnfunktion und die Untersuchung der Auswirkungen metabolischer und neurodegenerativer Erkrankungen. Darüber hinaus ermöglichen neue Fortschritte bei der hybriden MR-PET-Hardware die gleichzeitige Erfassung von Schwankungen der Glukose- und Blutsauerstoffversorgung mit fMRI und FDG-fPET.

Die zeitliche Auflösung und das Signal-zu-Rauschen der FDG-fPET-Bilder hängen entscheidend von der Verwaltung des Radiotracers ab. Diese Arbeit stellt zwei alternative kontinuierliche Infusionsprotokolle vor und vergleicht sie mit einem traditionellen Bolus-Ansatz. Es stellt eine Methode zum Erwerb von Blutproben, zeitverriegelnden PET, MRT, experimentellen Stimulus, und Die Verabreichung der nicht-traditionellen Tracer-Lieferung. Anhand eines visuellen Stimulus zeigen die Protokollergebnisse kortikale Karten der Glukose-Reaktion auf äußere Reize auf individueller Ebene mit einer zeitlichen Auflösung von 16 s.

Introduction

Die Positronen-Emissionstomographie (PET) ist eine leistungsstarke molekulare Bildgebungstechnik, die sowohl in klinischen als auch in der Forschung weit verbreitet ist (siehe Heurling et al.¹ für eine kürzliche umfassende Überprüfung). Die molekularen Ziele, die mit PET abgebildet werden können, sind nur durch die Verfügbarkeit von Radiotracern begrenzt, und zahlreiche Tracer wurden entwickelt, um neuronale Stoffwechselrezeptoren, Proteine und Enzyme^2,3abzubilden. In der Neurowissenschaft ist einer der am häufigsten verwendeten Radiotracer ¹⁸F-Fluorodeoxyglucose (FDG-PET), die Glukoseaufnahme misst, die normalerweise als Index des zerebralen Glukosestoffwechsels interpretiert wird. Das menschliche Gehirn benötigt eine konstante und zuverlässige Versorgung mit Glukose, um seinen Energiebedarf zu decken^4,5, und 70-80% des zerebralen Glukosestoffwechsels wird von Neuronen während der synaptischen^Übertragung6 verwendet. Veränderungen des zerebralen Glukosestoffwechsels werden gedacht, um zu initiieren und zu zahlreichen Bedingungen beitragen, einschließlich psychiatrische, neurodegenerative, und ischämische Bedingungen^7,8,9. Da die FDG-Aufnahme proportional zur synaptischen Aktivität^10,11,12ist, wird sie als direkterer und weniger verwirrter Index der neuronalen Aktivität im Vergleich zum weiter verbreiteten Blut Sauerstoffationsniveauabhängige funktionelle Magnetresonanztomographie (BOLD-fMRI). BOLD-fMRI ist ein indirekter Index der neuronalen Aktivität und misst Veränderungen des deoxygenierten Hämoglobins, die nach einer Kaskade neurovaskulärer Veränderungen nach neuronaler Aktivität auftreten.

Die meisten FDG-PET-Studien des menschlichen Gehirns erfassen statische Bilder der zerebralen Glukoseaufnahme. Der Teilnehmer ruht 10 min still mit offenen Augen in einem abgedunkelten Raum. Die volle Radiotracer-Dosis wird als Bolus über einen Zeitraum von Sekunden verabreicht, und der Teilnehmer ruht dann für weitere 30 min. Nach der Aufnahmezeit werden die Teilnehmer in der Mitte des PET-Scanners platziert, und es wird ein PET-Bild erfasst, das die kumulative FDG-Verteilung im Laufe der Aufnahme- und Scanperioden widerspiegelt. Daher stellt die neuronale Aktivität, die durch das PET-Bild indiziert wird, den kumulativen Durchschnitt aller kognitiven Aktivität über Aufnahme- und Scanperioden dar und ist nicht spezifisch für kognitive Aktivitäten während des Scans. Diese Methode hat einen großen Einblick in den zerebralen Stoffwechsel des Gehirns und die neuronale Funktion gegeben. Die zeitliche Auflösung entspricht jedoch der Scandauer (oft 45 min, was effektiv zu einer statischen Messung der Glukoseaufnahme führt; dies ist ungünstig mit der neuronalen Reaktion während kognitiver Prozesse und gemeinsamen Experimenten in Neuroimaging vergleichbar. Aufgrund der begrenzten zeitlichen Auflösung liefert die Methode einen unspezifischen Index der Glukoseaufnahme (d. h. nicht an eine Aufgabe oder einen kognitiven Prozess gebunden) und kann keine Messgrößen innerhalb des Subjekts liefern, die zu fehlerhaften wissenschaftlichen Schlussfolgerungen führen können, die zu Simpsons Paradox¹³. Simpsons Paradox ist ein Szenario, in dem zwischen den Probanden berechnete Beziehungen zwischen Gehirnverhalten nicht unbedingt auf dieselben Beziehungen hinweisen, die innerhalb der Probanden getestet wurden. Darüber hinaus können die jüngsten Versuche, funktionale Konnektivitätsmaßnahmen auf FDG-PET anzuwenden, nur die konnektivität zwischen den Themen messen. Daher können Unterschiede in der Konnektivität nur zwischen Gruppen verglichen werden und können nicht für einzelne Probanden berechnet werden. Obwohl es fraglich ist, was genau die themenübergreifende Konnektivität¹⁴misst, ist es klar, dass Maßnahmen, die über-, aber nicht innerhalb von Subjekten berechnet werden, nicht als Biomarker für Krankheitszustände verwendet werden können oder verwendet werden, um die Quelle individueller Variationen zu untersuchen.

In den letzten fünf Jahren hat die Entwicklung und breitere Zugänglichkeit von gleichzeitigen MRT-PET-Scannern in klinischer Qualität das Forschungsinteresse an FDG-PET-Bildgebung² in der kognitiven Neurowissenschaft geweckt. Mit diesen Entwicklungen haben sich die Forscher darauf konzentriert, die zeitliche Auflösung von FDG-PET zu verbessern, um sich den Standards von BOLD-fMRI zu nähern (0,5 bis 2,5 s). Beachten Sie, dass die räumliche Auflösung von BOLD-fMRI Submillimeter-Auflösungen erreichen kann, aber die räumliche Auflösung von FDG-PET aufgrund des Positronenbereichs¹⁵grundsätzlich auf etwa 0,54 mm volle Breite bei halber Maximalbreite (FWHM) beschränkt ist. Dynamische FDG-PET-Erfassungen, die häufig klinisch verwendet werden, verwenden die Bolus-Verwaltungsmethode und rekonstruieren die Listenmodusdaten in Behältern. Die bolus dynamische FDG-PET-Methode bietet eine zeitliche Auflösung von ca. 100 s (z.B. Tomasi et al.¹⁶). Dies ist im Vergleich zur statischen FDG-PET-Bildgebung deutlich besser, aber nicht mit BOLD-fMRI vergleichbar. Zusätzlich ist das Fenster, in dem die Gehirnfunktion untersucht werden kann, begrenzt, da die Blutplasmakonzentration von FDG kurz nach der Verabreichung des Bolus abnimmt.

Um dieses experimentelle Fenster zu erweitern, haben eine Handvoll Studien^{17,18,19,20,21} die radiotracer Infusionsmethode angepasst, die zuvor von Carson²²vorgeschlagen^{wurde, 23}. Bei dieser Methode, die manchmal als “funktionelles FDG-PET” (FDG-fPET, analog zu BOLD-fMRT) beschrieben wird, wird der Radiotracer als konstante Infusion im Laufe des gesamten PET-Scans verabreicht (ca. 90 min). Das Ziel des Infusionsprotokolls ist es, eine konstante Plasmaversorgung mit FDG aufrechtzuerhalten, um dynamische Veränderungen der Glukoseaufnahme über die Zeit hinweg zu verfolgen. In einer Proof-of-Concept-Studie verwendeten Villien et al.²¹ ein konstantes Infusionsprotokoll und gleichzeitiges MRT/FDG-fPET, um dynamische Veränderungen der Glukoseaufnahme als Reaktion auf die Schachbrettstimulation mit einer zeitlichen Auflösung von 60 s zu zeigen. Nachfolgende Studien haben diese Methode verwendet, um aufgabengebundene FDG-fPET (d. h. zeitgebunden an einen externen Stimulus¹⁹) und aufgabenbezogene FDG-fPET (d. h. nicht zeitgebunden an einen externen Stimulus^{17, 18}) Glukoseaufnahme. Mit diesen Methoden wurden FDG-fPET-Zeitauflösungen von 60 s erreicht, was eine wesentliche Verbesserung gegenüber Bolusmethoden darstellt. Vorläufige Daten zeigen, dass die Infusionsmethode zeitliche Auflösungen von 20 bis 60 s¹⁹liefern kann.

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse der konstanten Infusionsmethode zeigen die Plasmaradioaktivitätskurven dieser Studien, dass die Infusionsmethode nicht ausreicht, um innerhalb des Zeitrahmens eines 90-min-Scans^19,21einen stabilen Zustand zu erreichen. Zusätzlich zum konstanten Infusionsverfahren schlug Carson²² auch ein hybrides Bolus/Infusionsverfahren vor, bei dem das Ziel darin besteht, zu Beginn des Scans schnell das Gleichgewicht zu erreichen und dann die Plasmaradioaktivität im Gleichgewicht für die Dauer des Scans. Rischka et al.²⁰ haben diese Technik vor kurzem mit einem 20% Bolus plus 80% Infusion angewendet. Wie erwartet stieg die arterielle Eingabefunktion schnell über die Ausgangswerte und wurde über einen längeren Zeitpunkt mit einer höheren Rate aufrechterhalten, verglichen mit Ergebnissen, die ein reines Infusionsverfahren^19,21.

Dieses Papier beschreibt die Erfassungsprotokolle für die Erfassung von FDG-fPET-Scans mit hoher zeitlicher Auflösung unter Verwendung der reinen Infusions- und Bolus-/Infusionsradiotracer-Administration. Diese Protokolle wurden für den Einsatz in einer gleichzeitigen MRT-PET-Umgebung mit einer Erfassungszeit von 90 bis 95 min¹⁹entwickelt. Im Protokoll werden Blutproben entnommen, um die Radioaktivität des Plasmaserums für die nachfolgende Quantifizierung von PET-Bildern zu quantifizieren. Während der Schwerpunkt des Protokolls auf der Anwendung von Infusionsmethoden für die funktionelle Neuroimaging mit BOLD-fMRT/FDG-fPET liegt, können diese Methoden auf jede FDG-fPET-Studie angewendet werden, unabhängig davon, ob gleichzeitige MRT, BOLD-f MRT, Computertomographie (CT) oder andere Neuroimages werden erfasst. Abbildung 1 zeigt das Flussdiagramm der Prozeduren in diesem Protokoll.

Protocol

Dieses Protokoll wurde von der Monash University Human Research Ethics Committee (Zulassungsnummer CF16/1108 – 2016000590) in Übereinstimmung mit der Australian National Statement on Ethical Conduct in Human Research24überprüft und genehmigt. Die Verfahren wurden unter Anleitung eines akkreditierten Medizinphysikers, Nuklearmediziners und klinischen Radiographen entwickelt. Die Forscher sollten sich auf ihre lokalen Experten und Richtlinien für die Verabreichung ionisierender Strahlung beim Me…

Representative Results

Studienspezifische MethodenHier werden studienspezifische Details zu den repräsentativen Ergebnissen berichtet. Diese Details sind für das Verfahren nicht entscheidend und variieren von Studien zu Studien. Teilnehmer und AufgabengestaltungDie Teilnehmer (n = 3, Tabelle 2) wurden einer gleichzeitigen BOLD-fMRT/FDG-fPET-Studie unterzogen. Da sich dieses…

Discussion

FDG-PET ist eine leistungsstarke Bildgebungstechnologie, die die Glukoseaufnahme misst, ein Index des zerebralen Glukosestoffwechsels. Bis heute verwenden die meisten neurowissenschaftlichen Studien mit FDG-PET einen traditionellen Bolus-Verwaltungsansatz mit einer statischen Bildauflösung, die das Integral aller metabolischen Aktivität im Verlauf des Scans²darstellt. Dieses Manuskript beschreibt zwei alternative Radiotracer-Verwaltungsprotokolle: die nur infusionsbasierten Protokolle (z.B. Vill…

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.