İnsan Beyninin Yüksek Zamansal Çözünürlük pozitron Emisyon Tomografisi için Radiotracer İdaresi: FDG-fPET Uygulaması

Summary

Bu el yazması FDG-PET (sabit infüzyon ve bolus artı infüzyon) için iki radiotracer yönetim protokolünü açıklar ve bolus yönetimi ile karşılaştırılır. 16 s zamansal çözünürlükleri bu protokoller kullanılarak elde edilebilir.

Abstract

Fonksiyonel pozitron emisyon tomografisi (fPET) insan beynindeki moleküler hedefleri izlemek için bir yöntem sağlar. Radyoaktif etiketli glikoz analogu, ¹⁸F-flordeoksiglukoz (FDG-fPET) ile fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ile yaklaşan zamansal çözünürlüklerle glukoz metabolizmasının dinamiklerini ölçmek mümkündür. Glikoz alımının bu doğrudan ölçüsü, normal ve anormal beyin fonksiyonlarını anlamak ve metabolik ve nörodejeneratif hastalıkların etkilerini araştırmak için muazzam bir potansiyele sahiptir. Ayrıca, hibrid MR-PET donanımındaki yeni gelişmeler, fMRI ve FDG-fPET kullanılarak aynı anda glikoz ve kan oksijenasyonundaki dalgalanmaların yakalanmasını mümkün kılmıştır.

FDG-fPET görüntülerinin zamansal çözünürlüğü ve sinyal-gürültü si radyotracer’In uygulanmasına bağlıdır. Bu çalışma iki alternatif sürekli infüzyon protokolü sunar ve bunları geleneksel bolus yaklaşımıyla karşılaştırır. Kan örnekleri elde etmek, PET, MRG, deneysel uyarıcı ve geleneksel olmayan izleyici teslimatı yönetmek için bir yöntem sunar. Görsel bir uyarıcı kullanarak, protokol sonuçları 16 s zamansal çözünürlüğü ile bireysel düzeyde dış uyaranlara glikoz-tepki kortikal haritaları gösterir.

Introduction

Pozitron emisyon tomografisi (PET), hem klinik hem de araştırma ortamlarında yaygın olarak kullanılan güçlü bir moleküler görüntüleme tekniğidir (yakın tarihli kapsamlı bir inceleme için Heurling ve ark.^1’e bakınız). PET kullanılarak görüntülenebilen moleküler hedefler sadece radyoizleyicilerin bulunabilirliği ile sınırlıdır ve görüntü sinirmetabolizma reseptörleri, proteinler ve enzimler^2,3için çok sayıda izleyici geliştirilmiştir. Nörobilimde, en çok kullanılan radyotracerlerden biri ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG-PET), glikoz alımını ölçer, genellikle serebral glukoz metabolizmasının bir indeksi olarak yorumlanır. İnsan beyni enerji gereksinimlerini karşılamak için glikoz sürekli ve güvenilir bir kaynağı gerektirir^4,5, ve 70-80% sinaptik iletim sırasında nöronlar tarafından kullanılır⁶. Serebral glukoz metabolizması değişiklikleri başlatmak ve psikiyatrik dahil olmak üzere çok sayıda koşullara katkıda düşünülmektedir, nörodejeneratif, ve iskemik koşullar^7,8,9. Ayrıca, FDG alımı sinaptik aktivite ile orantılı olduğu için^10,11,12, daha yaygın olarak kullanılan kana göre nöronal aktivitenin daha doğrudan ve daha az şaşkın indeksi olarak kabul edilir oksijenasyon seviyesine bağlı fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (BOLD-fMRI) yanıtı. BOLD-fMRI nöral aktivitenin dolaylı bir indeksidir ve nöronal aktivite sonrasında nörovasküler değişikliklerin bir çağlayan aşağıdaki meydana gelen deoxygenated hemoglobin değişiklikleri ölçer.

Insan beyninin çoğu FDG-PET çalışmaları serebral glukoz alımı statik görüntüleri elde. Katılımcı karanlık bir odada gözleri açık 10 dakika boyunca sessizce dinlenir. Tam radyotracer dozu saniye bir süre içinde bir bolus olarak uygulanır, ve katılımcı daha sonra daha fazla 30 dakika dinlenir. Alım süresini takiben katılımcılar PET tarayıcının ortasına yerleştirilir ve alım ve tarama dönemleri boyunca kümülatif FDG dağılımını yansıtan bir PET görüntüsü elde edilir. Bu nedenle, PET görüntü tarafından indekslenen nöronal aktivite, tüm bilişsel aktivitenin tüm bilişsel aktivitenin alım ve taşma periyotlarının kümülatif ortalamasını temsil eder ve tarama sırasında bilişsel aktiviteye özgü değildir. Bu yöntem beyin ve nöronal fonksiyon serebral metabolizması içine büyük bir fikir sağlamıştır. Ancak, zamansal çözünürlük taraması süresine eşittir (genellikle ~ 45 dk, etkili glikoz alımı statik bir ölçüm verim; bu bilişsel süreçler ve nörogörüntüleme ortak deneyler sırasında nöronal yanıt olumsuz karşılaştırır. Sınırlı zamansal çözünürlük nedeniyle, yöntem glikoz alımının spesifik olmayan bir indeks (yani, bir göreve veya bilişsel sürece kilitlenmemiş) sağlar ve konu içi değişkenlik ölçüleri sağlayamaz, bu da hatalı bilimsel sonuçlara yol açabilir. Simpson’s Paradox¹³için . Simpson’s Paradox, denekler arasında hesaplanan beyin davranışı ilişkilerinin, denekler içinde test edilen aynı ilişkilerin göstergesi olmadığı bir senaryodur. Ayrıca, FDG-PET’e işlevsel bağlantı önlemleri uygulama girişimleri yalnızca konular arası bağlantıyı ölçebilir. Bu nedenle, bağlanabilirlik farklılıkları sadece gruplar arasında karşılaştırılabilir ve tek tek konular için hesaplanamaz. Tam olarak ne-konu genelinde bağlantı önlemler tartışmalı olsa da¹⁴, bu önlemler genelinde hesaplanan-ama-konular içinde değil hastalık durumları için bir biyomarker olarak kullanılamaz veya bireysel varyasyon kaynağını incelemek için kullanılan açıktır.

Son beş yıl içinde, klinik sınıf eşzamanlı MRI-PET tarayıcıların geliştirilmesi ve daha geniş erişilebilirlik bilişsel nörobilimde FDG-PET görüntüleme^2’ye olan ilginin yenilenmesine yol açmıştır. Bu gelişmelerle araştırmacılar, FDG-PET’in BOLD-fMRI (~0.5−2.5 s) standartlarına yaklaşmak için zamansal çözünürlüğünü geliştirmeye odaklanmıştır. BOLD-fMRI’nin uzamsal çözünürlüğünün milimetre-altı çözünürlüklere yaklaşabildiği ancak FDG-PET’in uzamsal çözünürlüğü temelde pozitron aralığı¹⁵nedeniyle yarım maksimum (FWHM) yaklaşık 0,54 mm tam genişlikle sınırlıdır. Genellikle klinik olarak kullanılan dinamik FDG-PET kazanımları, bolus yönetim yöntemini kullanır ve liste modu verilerini kutular halinde yeniden oluşturur. Bolus dinamik FDG-PET yöntemi yaklaşık 100 s (örneğin, Tomasi ve ark.¹⁶⁾bir zamansal çözünürlük sunuyor. Bu açıkça çok statik FDG-PET görüntüleme ile karşılaştırıldığında daha iyi ama BOLD-fMRI karşılaştırılabilir değildir. Ayrıca, beyin fonksiyonlarının incelenebileceği pencere sınırlıdır, çünkü FDG’nin kan plazma sıyrıkları bolus uygulandıktan kısa bir süre sonra azalır.

Bu deneysel pencereyi genişletmek için, çalışmaların bir avuç^{17,18,19,20,21} daha önce Carson²²tarafından önerilen radiotracer infüzyon yöntemi adapte var^{, 23. yıl.} Bazen ‘fonksiyonel FDG-PET’ (FDG-f PET,BOLD-fMRG’ye benzer) olarak tanımlanan bu yöntemde radyotracer tüm PET taraması boyunca sabit bir infüzyon olarak uygulanır (~90 dk). İnfüzyon protokolünün amacı, zaman içinde glikoz alımındaki dinamik değişiklikleri izlemek için sabit bir plazma fdg kaynağı sağlamaktır. Kavram kanıtı çalışmasında Villien ve ark.^21, 60 s’lik zamansal çözünürlükledama tahtası stimülasyonuna yanıt olarak glukoz alımında dinamik değişiklikler göstermek için sabit bir infüzyon protokolü ve eşzamanlı MRI/FDG-f PET kullanılmıştır. Daha sonraki çalışmalarda görev kilitli FDG-f PET (yani, zaman harici bir uyarıcı ¹⁹kilitli) ve görev ile ilgili FDG-f PET (yani, zaman harici bir uyarıcı¹⁷kilitli değil, ¹⁸) glikoz alımı. Bu yöntemlerkullanılarak, Bolus metotlarına göre önemli bir gelişme olan 60 s’likFDG-fPET zamansal çözünürlükleri elde edilmiştir. İlk veriler infüzyon yönteminin 20−60 s^19’lukzamansal çözünürlükler sağlayabileceğini göstermektedir.

Sabit infüzyon yöntemi umut verici sonuçlara rağmen, Bu çalışmaların plazma radyoaktivite eğrileri infüzyon yöntemi 90 dk tkan1 90 dk tkant^19,21zaman dilimi içinde sabit bir duruma ulaşmak için yeterli olmadığını göstermektedir . Sabit infüzyon prosedürüne ek olarak, Carson²² aynı zamanda bir melez bolus/infüzyon prosedürü önerdi, burada amaç tararken hızlı bir şekilde dengeye ulaşmak ve daha sonra plazma radyoaktivite düzeylerini dengede sürdürmek tetkik süresi. Rischka ve ark.²⁰ son zamanlarda% 20 bolus artı% 80 infüzyon kullanarak bu tekniği uyguladı. Beklendiği gibi, arteriyel giriş fonksiyonu hızla temel seviyelerinin üzerinde yükseldi ve daha uzun bir süre için daha yüksek bir oranda sürdürüldü, bir infüzyon sadece prosedür kullanılarak sonuçlara göre^19,21.

Bu yazıda, yalnızca infüzyon ve bolus/infüzyon radyotracer uygulaması kullanılarak yüksek zamansal çözünürlük FDG-f PET taramaları elde etmek için satın alma protokolleri açıklanmaktadır. Bu protokoller 90−95 dk edinme süresi¹⁹olan eşzamanlı MRI-PET ortamında kullanılmak üzere geliştirilmiştir. Protokolde, PET görüntülerinin sonraki ölçülmesi için plazma serum radyoaktivitesini ölçmek için kan örnekleri alınır. Protokolün odak noktasıBOLD-fMRI/FDG-f PET kullanılarak fonksiyonel nörogörüntülemeiçin infüzyon yöntemlerinin uygulanması iken, eşzamanlı MRG, BOLD-f bakılmaksızın herhangi bir FDG-f PET çalışmasına uygulanabilir. MRG, bilgisayarlı tomografi (BT) veya diğer nörogörüntüler elde edilir. Şekil 1 bu protokoldeki yordamların akış şemasını gösterir.

Protocol

Bu protokol, Avustralya İnsan Araştırmalarında Etik Davranış Bildirisi24uyarınca Monash Üniversitesi İnsan Araştırma Etik Komitesi (CF16/1108 – 2016000590 onay numarası) tarafından gözden geçirilmiş ve onaylanmıştır. Prosedürler akredite bir Tıp Fizikçisi, Nükleer Tıp Teknoloğu ve klinik radyografın rehberliğinde geliştirilmiştir. Araştırmacılar, insanlarda iyonlaştırıcı radyasyon yönetimi için yerel uzmanlar ve kurallara başvurmalıdır. <p class="jove_t…

Representative Results

Çalışmaya özel yöntemlerBurada, temsilsonuçları için çalışmaya özel ayrıntılar raporlanır. Bu ayrıntılar prosedür için kritik değildir ve çalışmalar arasında değişir. Katılımcılar ve görev tasarımıKatılımcılara (n = 3, Tablo 2) eş zamanlıBOLD-fMRI/FDG-fPET çalışması yapıldı. Bu makale PET satın alma protokolü…

Discussion

FDG-PET, serebral glukoz metabolizması indeksindeki glikoz alımını ölçen güçlü bir görüntüleme teknolojisidir. Bugüne kadar, FDG-PET kullanarak en nörolojik çalışmalar geleneksel bir bolus yönetim yaklaşımı kullanmak,^taşma2 boyunca tüm metabolik aktivitenin ayrılmaz bir liğini temsil eden statik bir görüntü çözünürlüğü ile . Bu el yazması iki alternatif radiotracer yönetim protokolleri açıklar: infüzyon-sadece (örneğin, Villien ve ark.^19<…

Materials

Blood Collection Equipment
–12-15 vacutainers	Becton Dickinson, NJ USA	364880	Remain in sterile packaging until required to put blood in tube
–12-15 10mL LH blood collecting tubes	Becton Dickinson	367526	Marked with the sample number (e.g., S1, S2…) and subsequently marked with the sample time (e.g., time 0 + x min [T0+x])
–2-15 10mL Terumo syringe	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L	These are drawn up on the day of the study and capped with the ampoule that contained the saline
— pre-drawn 0.9% saline flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–12-15 5mL Terumo syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S	Remain in sterile packaging until ready to withdraw a blood sample
Safety & Waste Equipment			All objects arranged on a plastic chair inside the scanner room on the same side as the arm from which the blood samples will be taken. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. Gloves and waste bags to be easily accessible when preparing the radioactivity in the dispensing area and when pipetting the plasma samples. Biohazard and non-biohazard waste bags to be used. All waste generated is checked with the Geiger counter to ensure that radioactive contaminated waste is stored until it is safe to be disposed of according to Australian Radiation Protection and Nuclear Safety Agency (APRANSA) guidelines for Radiation protection series No.6 (2017).
— Gloves	Westlab, VIC, Australia	663-219
— waste bags	Austar Packaging, VIC, Australia	YIW6090
–cello underpads ‘blueys’ Underpads 5 Ply	Halyard Health, NSW, Australia	2765A
–Blue Sharpie pen	Sharpie, TN, USA	S30063
Dose Syringes			Remain in sterile packaging until ready for use. All syringes used in this facility have an additional 20% volume capacity above the stated volume on the packaging. This is important for the 50mL syringe where the total capacity of 60mL is used
–5mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+05S
— 20mL	Terumo Tokyo, Japan	SS+20L
–50mL	Terumo Tokyo, Japan	SS*50LE
–1 Terumo 18-gauge needle	Terumo Tokyo, Japan	NN+1838R	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG into the saline bag
–100mL 0.9% saline bag	Baxter Pharmaceutical, IL, USA	AHB1307	Remain in sterile packaging until ready to inject [18F]FDG
Radiochemistry Lab Supplies
–Heraeus Megafuge 16 centrifuge; Rotor Bioshield 720	ThermoScientific MA, USA	75004230	Relative Centrifugal Force = 724 Our settings are 2000RPM for 5mins. Acceleration and deceleration curves set to 8
–Single well counter	Laboratory Technologies, Inc. IL, USA	630-365-1000	Complete daily quality control (includes background count) and protocol set to 18F and 4mins. Cross calibration is performed between the well counter, dose calibrator and scanner on a bi-monthly basis.
–Pipette	ISG Xacto, Vienna, Austria	LI10434	We use a 100-1000 μL set to 1000μL. It is calibrated annually.
–12-15 plasma counting tubes	Techno PLAS; SA Australia	P10316SU	Marked in the same manner as the LH blood tubes
–12-15 pipette tips	Expell Capp, Denmark	5130140-1
–3 test tube racks	Generic		Checked with a Geiger counter to ensure there is no radiation contamination on them
–500mL volumetric flask and distilled water	Generic		Need approximately 500mL of distilled water to prepare the reference for gamma counting
–Synchronised clocks in scanner room, console and radiochemistry lab	Generic		Synchronisation checks are routinely completed in the facility on a weekly basis
–Haemoglobin Monitor	EKF Diagnostic Cardiff, UK Haemo Control.	3000-0810-6801	Manufacturer recommended quality control performed before testing on participant’s blood sample.
–Glucometre	Roche Accu-Chek	6870252001	Accu-Chek Performa is used to measure participant blood sugar levels in mmol/L. Quality control is performed daily using high and low concentration solution control test.
Cannulating Equipment			Check expiry dates and train NMT to prepare aseptically for cannulation.
–Regulation tourniquet	CBC Classic Kimetec GmBH	K5020
–20, 22 and 24 gauge cannulas	Braun, Melsungen Germany	4251644-03; 4251628-03; 4251601-03
–tegaderm dressings	3M, MN USA	1624W
–alcohol and chlorhexidine swabs	Reynard Health Supplies, NSW Australia	RHS408
–0.9% saline 10mL ampoules; for flushes	Pfizer, NY, USA	61039117
–10mL syringes	Terumo Tokyo, Japan	SS+10L
–3-way tap	Becton Dickinson Connecta	394600
–IV bung	Safsite Braun PA USA	415068
–Optional extension tube, microbore extension set	M Devices, Denmark	IV054000
Scanner Room Equipment
–Siemens Biograph 3T mMR	Siemens, Erlangen, Germany
–Portable lead barrier shield	Gammasonics	Custom-built	MR-conditional lead barrier shield. Positioned at the 2000 Gauss line with the castors locked to provide additional shielding of the radioactivity connected to the infusion pump.
–Infusion pump BodyGuard 323 MR-conditional infusion pump	Caesarea Medical Electronics	300-040XP	MR-compatible. This model is cleared for use on 1.5 and 3T scanners at 2000 Gauss with castors locked.
–Infusion pump tubing	Caesarea Medical Electronics	100-163X2YNKS	Tubing is administration set with an anti-siphon valve and male luer lock (REF 100-163X2YNKS).
–Lead bricks	Custom built		Tested for ferromagnetic translational force
Other Equipment
–Syringe shields	Biodex, NY USA	Custom-built	There is a 5mL tungsten syringe shield that is MR-safe, as well as a 50mL lead shield that has been tested for ferromagnetic attraction prior to use in the MR-PET scanner. It is used to transport the radioactive dose from the radiochemistry lab into the scanner to minimise radiation exposure to the NMT.
–Geiger counter Model 26-1 Integrated Frisker	Ludlum Measurements, Inc. TX USA	48-4007	This is calibrated annually and used to monitor potential contamination and waste. It is not taken into the MR-PET scanner.