Hipersensibilidad de contacto como modelo murino de dermatitis alérgica de contacto
Summary
La hipersensibilidad de contacto (CHS) es un modelo experimental murino de dermatitis alérgica de contacto (ACD). El CHS se basa en la sensibilización con hapteno reactivo mediante la pintura de la piel afeitada del pecho y el abdomen, con un posterior desafío de la piel del oído con un hapteno diluido, causando una reacción de hinchazón que se evalúa de varias maneras.
Abstract
La hipersensibilidad de contacto (CHS) es un modelo experimental de dermatitis alérgica de contacto (ACD) que se puede estudiar en ratones. Este estudio tiene como objetivo presentar un método de laboratorio objetivo que pueda ayudar a estudiar la reacción chS en ratones, que puede medirse y cuantificarse mediante diversas pruebas. Para inducir CHS, en el día “0”, los ratones fueron sensibilizados en un punto previamente afeitado por pintura de piel abdominal con el hapteno 2,4,6-trinitroclorobenceno (TNCB) en una mezcla de acetona-etanol, mientras que los ratones de control negativo fueron sensibilizados simuladamente con la mezcla de vehículo solo de acetona-etanol. En el día “4”, el grosor basal del oído se midió con un micrómetro antes de la elicitación de CHS (desafío) pintando ambos oídos con TNCB diluido tanto en el grupo de prueba como en el de control. Después de 24 h, la hinchazón del oído se midió con un micrómetro. CHS es un ejemplo de una respuesta inmune mediada por células T que causa hinchazón en el tejido inflamado, alcanzando su punto máximo 24 horas después del desafío de la piel con el mismo hapteno. Un aumento en el edema del oído se correlacionó con el aumento del peso del oído, la actividad de la mieloperoxidasa (MPO), la concentración de citoquinas proinflamatorias en los extractos de oído, el aumento del engrosamiento de la dermis edematosa en el examen histológico y la permeabilidad vascular del oído. También hubo un aumento en la concentración de anticuerpos IgG1 específicos de TNP en los sueros del grupo de prueba en comparación con los ratones de control. Además, el CHS se puede transferir con éxito con las células efectoras de CHS obtenidas de donantes previamente sensibilizados con TNCB. Las células efectoras de CHS se administraron por vía intravenosa en ratones receptores ingenuos, que posteriormente fueron desafiados con el mismo hapteno diluido. La hinchazón del oído se midió con un micrómetro 24 h más tarde.
Introduction
La dermatitis alérgica de contacto (ACD) es una enfermedad inflamatoria común de la piel en los países industrializados causada por una reacción de hipersensibilidad tipo IV resultante de la exposición a sustancias químicas de bajo peso molecular llamadas haptenos. Las sustancias que causan sensibilización por contacto en los seres humanos incluyen iones de metales pesados (cromo, níquel, hierro, cobalto), trementina, fragancias, colorantes y conservantes presentes en cosméticos (por ejemplo, p-fenilendiamina), algunos medicamentos (por ejemplo, neomicina, benzocaína), antibióticos β-lactámicos (es decir, penicilina), productos químicos producidos por las plantas (pentadecacacecol, una sustancia presente en la hiedra venenosa), así como hidroquinona utilizada en la industria fotográfica 1,2 . Los agentes etiológicos acD son muy altos, ya que solo en la industria se utilizan más de 100,000 productos químicos, y se sintetizan 2,000 nuevos cada año. Hasta la fecha, se han identificado más de 3.700 moléculas que pueden ser haptenos/alérgenos de contacto3. La reacción de hipersensibilidad de contacto (CHS) es un modelo experimental de ACD que puede estudiarse en ratones, cobayas y ratas y puede ser inducida por la aplicación tópica en la piel de haptenos químicos reactivos disueltos en disolventes orgánicos 4,5,6. Este estudio tiene como objetivo describir un método de laboratorio objetivo que puede ayudar a estudiar la reacción chS en ratones, que puede medirse y cuantificarse mediante diversas pruebas.
El CHS consiste en fases de sensibilización (inducción) y efector (desafío). En modelos animales, los haptenos primero se unen covalentemente a las proteínas del cuerpo para crear neoantígenos. Durante la fase de sensibilización, los queratinocitos activados promueven la migración y maduración de las células dendríticas de la piel (sDC) mediante la producción de citoquinas proinflamatorias-factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina 1β (IL-1β)7. Las células de Langerhans epidérmicas (LC) presentan antígenos durante las fases de inducción y efector del CHS8. Los LC expuestos al hapteno durante la sensibilización promueven la inducción de células reguladoras y efectoras9. La creciente evidencia de varios estudios sugiere que las respuestas de CHS pueden estar mediadas por células Th1 restringidas a CD4 + MHC clase II, liberando localmente interferón-γ (IFN-γ) para emplear un infiltrado inflamatorio característico, linfocitos Tc1 restringidos por CD8 + MHC clase I que también pueden liberar IFN-γ pero en su mayoría median daño citotóxico a los queratinocitos, y ahora también células Th17 productoras de interleucina 17 (IL-17)10, 11.
Se han desarrollado varios modelos diferentes de CHS que emplean variasespecies 1 2,13,14 y haptenos (una comparación detallada de diferentes haptenos, disolventes y tiempo de aplicación se resume en la Tabla 1). El ratón, una especie de laboratorio de uso frecuente, ofrece algunas ventajas en el estudio de CHS. Hay más cepas, knockouts (KO) y animales transgénicos entre los ratones en comparación con otras especies, lo que los convierte en un animal muy atractivo15. Además, el modelo CHS requiere muchos animales, y los ratones son más económicos aquí. Los modelos animales no imitan el ACD en todos los aspectos; en particular, muestran costras y descamación, lo que no es común para los humanos16,17. Las características de la enfermedad crónica son difíciles de reproducir, principalmente porque el modelo descrito no asume la aplicación del hapteno durante un largo período de tiempo. Sin embargo, se ha confirmado aquí que muchos de los aspectos significativos de ACD se reproducen. También se ha demostrado que, al igual que en los seres humanos, estas características están asociadas con reacciones alérgicas locales. La elección del hapteno, su disolvente y su aplicación descrita en este protocolo fueron dictadas por el hecho de que los resultados han sido confirmados por numerosas pruebas in vitro y que fue probado y modificado en el laboratorio durante muchos años hasta que se estableció la versión actual. Los modelos murinos permiten el análisis de los subconjuntos celulares o citoquinas que están involucradas en el desarrollo de ACD y son esenciales para las evaluaciones preclínicas de nuevos tratamientos.
Protocol
Representative Results
Discussion
El CHS se induce a través de haptenos, que se unen a antígenos autoproteicos en la piel, creando neoantígenos. El CHS está mediado por el reclutamiento extravascular local de células T efectoras chS específicas del antígeno circulante, lo que resulta en hinchazón en el tejido desafiado, alcanzando su punto máximo 24 h después de la exposición de la piel secundaria al mismohapteno 6. La hinchazón del tejido es causada principalmente por la infiltración de leucocitos y la depos…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este estudio fue apoyado por la subvención SUBZ. A020.22.060 de la Universidad de Medicina de Wroclaw, Polonia, y por subvenciones del Ministerio de Ciencia y Educación Superior N N401 545940 a MS e IP2012 0443 72 a MMS.
Materials
| 70% ethanol | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 65350-M | for surface disinfection |
| 96-well flat-bottom plates, polypropylene | Greiner Bio-One GmbH, Kremsmunster, Austria | 655101 | for MPO and Evans blue measurement – plates should be made of polypropylene, that has a lower binding capacity so proteins or DNA will not bind |
| Acetone (ACS reagent, ≥99.5%) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 179124 | |
| Aluminum foil | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | Z185140 | |
| Analytical balance | Sartorius Weighing Technology GmbH, Goettingen, Germany | PRACTUM224-1s, 29105177 | |
| Automated tissue processor | MediMeas Instruments, Sarsehri, Haryana, India | MTP-E-212 | automatically prepare tissue samples by fixing, dehydrating, clearing, and infiltrating them with paraffin |
| BD Vacutainer SST II Advance (tube with gel for obtaining serum) | Becton Dickinson (BD), Franklin Lakes, NJ, USA | BD 366882 | |
| Bicinchoninic acid kit for protein determination | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | BCA1-1KT | |
| Biotin Rat Anti-Mouse IgG1 | Becton Dickinson (BD Biosciences), Franklin Lakes, NJ, USA | 553441 | |
| BSA (bovine serum albumine) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | A9418 | protein assays & analysis, 2 mg/mL |
| Cell strainer, pore size 70 μm | BIOLOGIX, China | 15-1070 | suitable for 50 mL tubes |
| Coverslip | VWR, Radnor, Pennsylvania, United States | 631-1583 | 24 mm, but it possible to use different size |
| Disposable pipettes capacity: 5 mL, 10 mL, 25 mL | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | Z740301, Z740302, Z740303 | |
| DPBS (Dulbecco′s phosphate buffered saline) | ThermoFisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA | 14190144 | no calcium, no magnesium, mammalian cell culture |
| DPX Mountant for histology | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 6522 | mounting media for H-E, might be used some other e.g, Canada balsam |
| Dumont 5 tweezers – straight | Animalab, Poznan, Poland | 11251-10FST | surgical instruments for procedures on mice (should be steriled) |
| Dumont 7 tweezers – bent | Animalab, Poznan, Poland | 11272-50FST | surgical instruments for procedures on mice (should be steriled) |
| Eosin Y solution, alcoholic | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | HT110116 | |
| Eppendorf Safe-Lock Tubes 1.5 mL | Eppenforf, Germany | 3,01,20,086 | polypropylene |
| Eppendorf Safe-Lock Tubes, 2.0 mL | Eppenforf, Germany | 3,01,20,094 | polypropylene, round bottom (the homogenization beads can easily move) |
| Ethanol 100% (absolute alkohol) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 1.07017 | |
| Ethanol 96% | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 1.59010 | |
| Evans blue | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | E2129 | |
| FBS (fetal bovine serum) | ThermoFisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA | A3160802 | |
| Formalin solution, neutral buffered, 10% | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | HT501128 | |
| Formamide 99.5% (GC) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | F7503 | |
| Freezer -20 °C | Bosch, Germany | GSN54AW30 | |
| Fridge +4 °C / freezer -20 °C | Bosch, Germany | KGV36V10 | mammalian Cell Culture, qualified, Brazil, 10 x 50 mL |
| Glass microskope slides, SuperFrost Plus | VWR, Radnor, Pennsylvania, United States | 631-0108, 631-0446, 631-0447, 631-0448, 631-0449 | Slides that eliminates the need to apply adhesive materials or protein coatings, to preventing any tissue sections loss during staining. |
| Graph Pad Prism | GraphPad Software Inc. | v. 9.4.0 | |
| Grey soap | Pollena Ostrzeszów, Producent Chemii Gospodarczej Sp. Z.o.o. , Sp. K., Poland | Bialy jelen soap bar | grey Soap Bar Natural Hypoallergenic. Generally available product |
| H2SO4 (sulfuric acid) 1 mol/l (1 M) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 1.60313 | |
| Harris hematoxylin solution | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | HHS16 | |
| Hemocytometer | VWR, Avantor, U.S.A | 612-5719 | manual counting chamber is recommend, which is more accurate |
| Hexadecyltrimethylammonium bromide | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | H5882 | |
| Homogenizer | QIAGEN Hilden, Germany | Tissue Lyser LT, SN 23.1001/05234 | homogenizer with stainless steel beads (diameter 5 mm) for 2 mL centrifuge tubes |
| Horseradish peroxidase streptavidin (HRP streptavidin) | Vector Laboratories, Inc., Burlingame, CA, USA | SA-5004-1 | |
| Hydrogen peroxide solution (H202) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | H1009 | |
| Incubator Heracell 150i | Thermo Electron LED Gmbh, Germany | 41071068 | 37 oC in the atmosphere of 5 % CO2, and 65 0C for deparaffinization the sections for histology |
| Ketamine 100 mg/mL, solution for injection | Biowet Pulawy Sp. z o.o., Pulawy, Poland | cat.# not avaliable | |
| KH2PO4 (potassium dihydrogen phosphate) 99.995% anhydrous basis | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 1.05108 | |
| Laboratory Centrifuge | Heraeus Megafuge 1.0R, Thermo Scientific, Germany | B00013899 | speed to 300 x g, with cooling to 4 0C |
| Laboratory Centrifuge | Heraeus Fresco 21, Thermo Scientific, Germany | 75002425 | speed to 3,000 x g, with cooling to 4 0C |
| Mask (FFP2) | VWR, Radnor, Pennsylvania, United States | 111-0917 | for working with ortho-dianisine dihydrochloride |
| Mice | Breeding unit of the Chair of Biomedical Sciences, Faculty of Health Sciences, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Poland | CBA/J, C57BL/6 | |
| Micrometer | Mitutoyo, Tokyo, Japan | 193-111 | digit Outside Micrometer, Ratchet Stop, 0-25mm Range, 0.001mm Graduation, +/-0.002mm Accuracy, https://shop.mitutoyo.pl/web/mitutoyo/pl_PL/all/all/Mikrometr%20analogowy%20/PR/193-111/index.xhtml |
| microplate, 96 well, microlon, high binding (for ELISA test) | Greiner Bio-One GmbH, Kremsmunster, Austria | 655061 | with maxi-sorp binding surfaces for reliable and reproducible results in colormetric assays |
| Microscope with objectives | Leica Microsystems CMS GmbH, Germany | DM1000, 294011-082007 | histology presented in the paper was performed under ThermoFisher Scientific EVOS M5000 Imaging System, with objectives: FL 20X LWDPH, 0.40NA/3.1WD and FL 40X LWDPH 0.65NA/1.79WD |
| Myeloperoxidase from human leukocytes (MPO standard) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | M6908 | |
| Na2HPO4 x 7 H2O (sodium phosphate dibasic heptahydrate) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | S9390 | |
| Olive-oil | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 75343 | pure, natural |
| OptEIA Mouse IFN-γ ELISA Set | Becton Dickinson (BD Biosciences), Franklin Lakes, NJ, USA | 555138 | |
| Ortho-dianisine dihydrochloride | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | D3252 | |
| Paraffin wax | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 76242 | beads, waxy solid |
| PBS (phosphate buffered saline) | ThermoFisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA | 20012027 | pH 7.2, mammalian cell culture |
| ph meter | Elmetron, Poland | CP-401 | |
| Pipettes, variable volume with tips | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | EP3123000900-1EA | 3-pack, Option 1, 0.5-10 uL/10-100 uL/100-1000 uL, includes epT.I.P.S. |
| Razor blade | VWR, Radnor, Pennsylvania, United States | PERS94-0462 | scraper and cutter blades, single edge, aluminium spine, 100 blades per box, individually wrapped |
| Rotary microtome | MRC Laboratory-Instruments, Essex, CM20 2HU UK | HIS-202A | |
| Scissors – straight, sharp / sharp | Animalab, Poznan, Poland | 14060-10FST | Surgical instruments for procedures on mice (should be steriled) |
| Screw cap (open top) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 27056 | black polypropylene hole cap, for use with 22 mL vial with 20-400 thread |
| Spectrophotometer | BioTek Instruments, U.S.A | 201446 | universal microplate spectrophotometer: λ range: 200 – 999 nm, absorbance measurement range: 0.000 – 4.000 Abs |
| Staining dish 20 slides with rack | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | S6141 | e.g. 20 slide staining dishes complete with covers, slide rack and handle |
| Sterile Disposable Biopsy Punch 6mm | Integra LifeSciences, Princeton, NJ, USA | 33-36 | |
| Surgical scissors | Animalab, Poznan, Poland | 52138-46 | surgical instruments for procedures on mice (should be steriled) |
| Tissue processing cassettes | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | Z672122 | tissue processing/ embedding cassettes with lid |
| TMB Substrate Reagent Set | Becton Dickinson (BD Biosciences), Franklin Lakes, NJ, USA | 555214 | |
| TNCB (2,4,6-trinitrochlorobenzene) | Tokyo Chemical Industry CO., LTD, Japan | C0307 | |
| TNP-BSA (bovine serum albumin conjugated with 2,4,6-trinitrophenyl) | Biosearch Technologies LGC, Petaluma, CA, USA | T-5050 | |
| T-PER (tissue protein extration reagent) | ThermoFisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA | 78510 | |
| Tubes 15 mL sterile | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | CLS430055 (Corning) | polypropylene, conical bottom |
| Tubes 50 mL, sterile | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | CLS430290 (Corning) | polypropylene, conical bottom |
| Tween 20 | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | P1379 | |
| Vials, screw top, clear glass (vial only) 22 mL | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 27173 | for the preparation of hapten, screwed on so that it does not evaporate |
| Water bath | AJL Electronic, Poland | LW102 | |
| Wax (paraffin) dispenser | VWR, Radnor, Pennsylvania, United States | 114-8737 | |
| Xylazine (xylapan 20 mg/mL) solution for injection | Vetoquinol Biowet Sp. z o.o., Gorzow Wielkopolski, Poland | cat.# not avaliable | |
| Xylene (histological grade) | Merck KGaA, Darmstadt, Germany | 534056 |
Referenzen
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