Метод тригонометрических моделирования сезонных изменений Доказанная с рассеянным склерозом Relapse данных

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

Наиболее распространенной формой рассеянного склероза (РС) является Возвратный рассеянным склерозом (РРС). РРС характеризуется эпизодических ухудшений в неврологической функции, с последующим частичным или полным восстановлением. Во всем мире, заболеваемость и распространенность МС увеличивается с увеличением расстояния от экватора в обоих полушариях. ^1-3 ли частота рецидива событий, которые происходят именно в РРС также варьироваться в зависимости широты, и есть ли какие-либо основной сезонные колебания в любой такой объединение, остается неясным. На сегодняшний день исследований, изучающих сезонность рецидивов в сроки были ограничены отдельными клинических центров, ограничивая любые выводы относительно сезонных тенденций в рецидива времени в уединенных местах географических и, таким образом, не в состоянии исследовать более широкие широтных воздействий. ^4-14 Эти исследования были дополнительно ограничивается небольшой выборке Размеры и редкие данные рецидивов. A 2000 мета-анализ десяти исследований клинических центров в EurОПЕ, Соединенные Штаты Америки и Канада, где каждое исследование включены как минимум тридцати случаях отчетных сезон-о-начала рецидивов, описанные четкое сезонное направление в сроках рецидивов начала, с рецидивами пиком весной и с зимней кормушки ⁴ , Похожие циклические ежегодные тенденции в начале были отмечены в последующем, хотя меньшие, исследований и в Японии, ^{15 и 16} Испании. Тем не менее, сопоставимы исследование Соединенные Штаты не смогли подтвердить эту модель ^17. На сегодняшний день, эти исследования и наблюдения были ограничены в северном полушарии. Исследовательская группа MSBase недавно проанализировал большое глобальное набор данных MS рецидивов по обоим северного и южного полушарий, чтобы исследовать сезонные тенденции в сроках рецидива появления в дополнение к широтных воздействий на отношения между пик рецидивов вероятности и сезонного ультрафиолетового излучения (УФИ) желоба ¹⁸ , Центральное место в этих методов является применение тригонометрических регрессиивизуализировать и оценивать тенденции в сроках начала рецидива и UVR распределений.

Общая цель данного исследования было проверить гипотезу, что временная изменчивость в сроках наступления рецидива в MS варьировалась предсказуемо с сезона в северном и южном полушариях, и это сезонность под влиянием широты. Основанием для использования тригонометрических моделирования для изучения этих вопросов был его гибкость для характеристики двух- или трехмерные явления, как известно или предполагается, чтобы описать дискретные, предсказуемые и последовательные формы или шаблоны, таких как ежегодный цикл пиков и впадин часто наблюдаемые в биологических или эпидемиологические явления, обладающего сезонности. ^19-22 Недостатком традиционной анализ временных рядов, в том числе анализ Фурье, является предположение, что временные ряды часто характеризуются стохастических процессов. ^21,23,24 В отличие от включающие тригонометрические функции Iас в модели типа регрессии имеет преимущество как облегчающий исследования регулярных и систематических структур в периодических данных в то время эксплуатации структуру модели регрессии для изучения других коррелятов или настроить вмешивающихся сезонности.

Тригонометрические регрессии ранее широко используется в медицинской эпидемиологической литературы для изучения временность в темах, как разнообразной инфекционной выявления вспышек заболевания, роль циркадных ритмов во всем, от вегетативной дисфункции системы нервной к преждевременная отслойка плаценты через сезонным коррелятов врожденных пороков развития и сроках презентаций аварии и чрезвычайной ситуации. Такое моделирование ^25-32, как правило, требует большего объема выборки, чем более традиционные анализ временных рядов и, таким образом, это первый раз, когда она была применена к глобальной базы данных о MS рецидивов заболевания. Тригонометрические регрессии, как описано здесь подходящим инструментом для исследователей, изучающих любой телenomena который, как известно или подозревается велосипеде систематически в течение долгого времени. Не только такое моделирование помощь характеризуют и визуализировать эти узоры, она дополнительно позволяет пользователю исследовать потенциальные драйверы и корреляты этих тенденций.

Что касается конкретного примера MS рецидивов начала, представленной здесь, использование разброс и остаточных участков для визуализации и оценки, насколько тесно гипотетической тригонометрических типовая форма подходит данные составляет важный шаг в определении: 1) обеспечивают ли наблюдаемые данные достаточных доказательств, чтобы поддержать гипотеза сезонности или других временных тенденций в сроках наступления рецидива; и 2) частота и расположение синус и косинус, которые определяют конкретную модель тригонометрические ли адекватным, чтобы разрешить использование этой модели для последующего вывода и прогнозирования. Регрессионного моделирования также позволяет контролировать важные вмешивающихся любого наблюдаемого сезонного или широтного эффекта, таких как пациента уровнесклонности к рецидиву, особенно факторы, которые сами по себе являются изменяющиеся во времени, например, продолжительностью до рецидива воздействия болезни модификации наркотиков (DMD) лечения. Изоляция независимых географические и временные предсказателей и корреляты рецидивов началом времени в MS имеет потенциал, чтобы вести биологическую расследование механизмов рецидивов событий, которые, в свою очередь, может информировать разработку будущих лечебных вмешательств, направленных на предотвращение или замедление обострение заболевания.

MSBase реестра

У пациентов с МС, способствующие рецидивов данные этого анализа были получены из международной реестре MSBase. Основанная в 2004 году, реестра продольно собирает демографическую, активность заболевания, клиническое обследование и исследование характеристик и показателей из согласие пациентов, посещающих клинику MS с использованием, врач владеет и управляет системой на базе Интернета. ³³ центров члены следуют общему protocол, который определяет набор данных, необходимую минимальную быть загружены на согласованных регулярные промежутки времени, чтобы обеспечить исход данные, такие как рецидив событий последовательно и перспективно компиляции. Дата начала рецидива входит в качестве обязательного минимального набора данных переменной. Кроме того соответствующие клинических данных, связанных с этими событиями рецидивов обычно собраны в том числе лечение кортикостероидами и функциональной системы затронуты. Использование общей IMED системы ввода данных обеспечивает дальнейшее единый подход в центрах сбора данных и отчетности. Этот проект имеет одобрение Комитета по правам этики научных исследований или освобождение в каждой способствуя центра. Информированное согласие в соответствии с местными законами от всех пациентов, включенных в анализ является обязательным.

Критерии включения

В общей сложности 9811 пациентов, способствующих 32,762 рецидивов события были включены в анализ. Клиническая МС центры с минимум 20 зарегистрированных больных согласие, uploaДед и отслеживаются в реестре по состоянию на ^1-е декабря 2013 года (дата составления данных), имеют право на включение в анализ. Для обеспечения всех рецидивов события включены в анализ были перспективно наблюдается, только рецидив приступы от после первого записанного оценки инвалидности пациента (с помощью Куртцке Расширенное инвалидности Оценка состояния (EDSS)) были включены в анализ. Все пациенты, способствующие данные рецидивов анализу удовлетворены формальные диагностические критерии для РС. ^34,35

Критерии оценки

Это исследование рассмотрены два основных результатов: 1) есть ли временное изменение вероятности рецидива появления на уровне географического расположения, полушария и / или глобальном уровне; и 2) есть ли связь между широтой и задержки, в месяцах, между сроками сезонного УВР корыта и последующего рецидива пик даты вероятностей. Группа hypothe MSBase Исследованиеразмер, что, как абсолютные уровни витамина D ниже в регионах дальше от экватора, и с указанием места сезонный уровень витамина населения D nadirs, вероятно, достигли ранее после зимнего солнцестояния в таких отдаленных местах, то эффект низким уровнем витамина D на повышенной MS рецидив вероятность будет аналогично описывают такие временные и широтные закономерности.

Рецидив определение и даты

Рецидив был определен как появление новых симптомов или обострения существующих симптомов, сохраняющиеся в течение не менее 24 часов, в отсутствие сопутствующего заболевания или лихорадка, и происходит, по крайней мере 30 дней после предыдущей атаки. Это определение ранее были применены в анализе фенотипа рецидив MSBase. ³⁶ период наблюдения для каждого, имеющих право пациента, через которые рецидив события можно было наблюдать определяется как период, охватывающий дату первой оценки EDSS до даты самые последниеОценка EDSS записаны в реестре предварительного данным экстракта и обобщения данных. В случаях, когда точный день начала рецидива был недоступен или не быть определены для конкретного месяца, клиники используется либо ^1-го или ^{15-го числа} месяца, даты по умолчанию. Из 32,762 рецидивов анализируемых в данном отчете, 7913 (24,2%) и 4594 (14,0%) были записаны на ^{1-й и 15-й день} месяца, соответственно, значительно выше, чем пропорции записаны на любой другой день месяца, который колебался от 0,8% до 5,6%. Чтобы исправить за это, рецидивы, записанные либо на ^1-й из ^{15-й день} месяца были рандомизированы в день в течение 15-дневного интервала обе стороны обе эти даты по умолчанию. Внутренняя сила данного подхода была подтверждена с помощью анализа чувствительности, который показал, что по образцу оценка пикового момента рецидива при рандомизации даты по умолчанию не значительно отличается от модэль использованием либо полностью оригинальный сообщили даты или даты исключением по умолчанию.

Protocol

ПРИМЕЧАНИЕ: Каждый шаг описан соответствует секции Stata кода с тем же номером в файле кода, предоставленной. Названия команд Stata были курсивом в следующем протоколе. 1. Подготовка и сюжет Наблюдаемые Рецидив Начало данных Откройте сделать файл, нажав на кнопку &quot…

Representative Results

Применение тригонометрических регрессии 32,762 рецидивов событий получены из 46 клинических центров в 20 странах было основой для обеспечения оправданный статистической аргумент для наблюдения, что сроки рецидива появления в MS циклическая и сезонная на обоих полушарий и что продолжител?…

Discussion

Протокол описано подробно систематическое регрессии на основе методики, руководствуясь визуального анализа участка, глобальных данных рецидив начала МС. Она занимает в качестве отправной точки относительно простой описательный анализ рецидивов данным 20 странах обоих полушарий, что…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up