Une méthode de modélisation trigonométrique de variation saisonnière démontrée avec la sclérose en plaques Relapse données

Summary

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

Abstract

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

Introduction

La forme la plus commune de la sclérose en plaques (MS) est la forme rémittente de la sclérose en plaques (RRMS). RRMS se caractérise par des altérations de la fonction neurologique épisodiques, suivie par la récupération partielle ou complète. Globalement, l'incidence et la prévalence de la SP augmentent avec la distance de l'équateur dans les deux hémisphères. ^1-3 Que la fréquence des événements de rechute qui se produisent précisément dans RRMS varient aussi avec la latitude, et si il ya une variation saisonnière sous-jacente à une telle association, reste incertaine. Pour les études de date explorer la saisonnalité dans la synchronisation de rechute ont été limitées aux centres cliniques simples, limitant les déductions concernant les tendances de la saison dans le calendrier de la rechute à des emplacements géographiques solitaires et donc incapables d'explorer les influences de latitude plus larges. ^4-14 Ces études ont été en outre limitée par petit échantillon tailles et des données de rechute clairsemées. A 2000 méta-analyse de dix études de centres cliniques EurOPE, les États-Unis et au Canada, où chaque étude a inclus un minimum de trente cas de déclaration de la saison-de-apparition de rechutes, décrit une tendance saisonnière claire dans le moment de l'apparition des rechutes, avec des rechutes pic au printemps et avec un creux de l'hiver ⁴ . Les tendances annuelles cycliques similaires dans apparition ont été observées dans la suite, quoique plus petits, des études, tant au Japon et en Espagne ^{16 15.} Cependant, une étude comparable aux États-Unis n'a pas réussi à corroborer cette tendance ^17. À ce jour, ces études et observations ont été limitées à l'hémisphère nord. Le groupe d'étude MSBase récemment analysé un grand ensemble de données mondiale des poussées dans les deux hémisphères nord et sud pour explorer les tendances saisonnières dans le calendrier de l'apparition de rechute en plus aux influences de latitude sur la relation entre le pic rechute probabilité et le rayonnement ultraviolet de saison (UV) auge ¹⁸ . Au centre de ces méthodes a été l'application de la régression trigonométriquede visualiser et d'évaluer les tendances dans le calendrier des distributions de début et de rayons UV rechute.

L'objectif global de cette étude était de tester l'hypothèse que la variation temporelle dans le calendrier de l'apparition de rechute dans MS variait prévisible avec la saison dans les deux hémisphères nord et sud et de cette saisonnalité a été influencé par la latitude. La justification de l'utilisation de la modélisation trigonométrique pour enquêter sur ces questions était sa flexibilité pour caractériser les phénomènes à deux ou en trois dimensions qui sont connus ou soupçonnés pour décrire des formes ou des motifs discrets, prévisibles et cohérents, tels que le cycle annuel de pics et de creux couramment observées dans les phénomènes biologiques ou épidémiologiques saisonnalité posséder. ^19-22 Un inconvénient de séries chronologiques analyses conventionnelles, y compris l'analyse de Fourier, est la présomption que les séries chronologiques sont souvent caractérisés par des processus stochastiques. ^21,23,24 En revanche, incorporant des fonctions trigonométriques iNto un modèle de type de régression a l'avantage de faciliter à la fois l'exploration des structures régulières et systématiques dans les données périodiques tout en exploitant la structure du modèle de régression pour explorer d'autres corrélats ou d'ajuster les facteurs de confusion de la saisonnalité.

Régression trigonométrique a déjà été largement utilisé dans la littérature épidémiologique médicale pour explorer la temporalité dans les sujets que la détection des flambées de maladies infectieuses diversifiée, le rôle des rythmes circadiens dans tout, autonome dysfonctionnement du système nerveux à prématuré placentaire décollement grâce aux corrélats saisonnières de malformations congénitales et le calendrier des présentations de l'accident et d'urgence. ^25-32 telle modélisation exige généralement des échantillons plus importants que les plus analyses chronologiques classique et en tant que tel est ce la première fois qu'il a été appliqué à un ensemble de données mondiales rechute de la SEP apparition. Régression trigonométrique tel que décrit ici est l'outil approprié pour les enquêteurs d'explorer toute phenomena qui est connue ou suspectée du cyclisme systématiquement au fil du temps. Non seulement une telle modélisation peut aider à caractériser et visualiser ces motifs, il permet en outre à l'utilisateur d'explorer les pilotes et les corrélats de ces tendances potentielles.

En ce qui concerne l'exemple spécifique de rechute de la SEP apparition présenté ici, l'utilisation de la dispersion et les parcelles résiduelles de visualiser et d'évaluer à quel point un modèle de formulaire trigonométrique hypothèse correspond aux données constitue l'étape critique dans la détermination: 1) si les données observées fournissent suffisamment de preuves pour soutenir une hypothèse de la saisonnalité ou d'autres tendances temporelles dans le calendrier de l'apparition de récidive; et 2) si la fréquence et la disposition des fonctions sinus et cosinus qui définissent un modèle trigonométrique particulier est suffisante pour permettre l'utilisation de ce modèle pour l'inférence et la prédiction suivante. La modélisation de régression permet également le contrôle des facteurs de confusion importants de tout effet saisonnier ou en latitude observée tels que le niveau du patient-propensions de rechute, en particulier les facteurs qui en eux-mêmes sont variables dans le temps, comme la durée de l'exposition pré-rechute médicament modificateur de la maladie (DMD) traitement. Isoler prédicteurs et corrélats de la synchronisation de l'apparition de rechute dans MS géographiques et temporelles indépendants a le potentiel pour guider la recherche biologique sur les mécanismes d'événements de rechute qui à son tour peut informer le développement de futures interventions de traitement visant à prévenir ou à retarder l'aggravation de la maladie.

Le Registre MSBase

Patients atteints de SEP qui fournissent des données rechute à cette analyse provenaient du registre de MSBase internationale. Créé en 2004, le registre rassemble longitudinalement, l'activité démographique de la maladie, l'examen clinique et les caractéristiques de l'enquête et les mesures de patients consentants qui fréquentent la clinique de SP en utilisant un système de médecin-détenue et exploitée sur Internet. ³³ centres membres suivent une protoc communeol qui définit l'ensemble de données minimum requis pour être téléchargé à intervalles réguliers convenus pour assurer des données de résultats tels que les événements de rechute sont systématiquement et de manière prospective compilés. La date du début de la rechute est inclus comme une variable d'ensemble de données minimum obligatoire. En outre, les données cliniques pertinentes associées à ces événements rechute est couramment recueillies, y compris la corticothérapie et le système fonctionnel concerné. L'utilisation de l'iMed système commun d'entrée de données assure en outre une approche unifiée à travers des centres de collecte de données et de reporting. Ce projet détient l'approbation du Comité d'éthique de la recherche humaine ou d'une exemption à chaque centre contribuer. Le consentement éclairé conformément aux lois locales de tous les patients inclus dans l'analyse est obligatoire.

Critère d'intégration

Un total de 9811 patients contribuant 32,762 événements de rechute ont été inclus dans l'analyse. Clinique MS centres avec un minimum de 20 patients inscrits consenti, uploaDED et suivis dans le registre à la 1 ^er Décembre 2013 (date de la compilation des données) étaient admissibles pour l'inclusion dans l'analyse. Pour assurer tous les événements de rechute inclus dans l'analyse prospective ont été observés, seule la rechute onsets datée à la suite de la première évaluation de l'invalidité des patients enregistrés (en utilisant le Kurtzke Expanded Disability Status Score (EDSS)) ont été inclus dans l'analyse. Tous les patients qui fournissent des données de rechute à l'analyse satisfaits critères diagnostiques formelles pour MS. ^34,35

Mesures des résultats

Cette étude a examiné deux résultats principaux: 1) si il y avait la variation temporelle de la probabilité de survenue de rechute au niveau de l'emplacement géographique, l'hémisphère et / ou à l'échelle mondiale; et 2) si il y avait une relation entre la latitude et le décalage, en mois, entre le moment de la saison UV creux et le pic rechute date de probabilité ultérieure. Le groupe d'étude hypothe MSBasedimensionnés que les niveaux de vitamine D absolus sont plus faibles dans les régions plus éloignées de l'équateur et l'emplacement spécifique population saisonnière niveau vitamine nadirs D sont probablement atteint plus tôt après le solstice d'hiver dans des lieux tels distales, alors l'effet des niveaux de D bas de vitamine sur l'augmentation de MS probabilité de rechute serait similaire décrire ces tendances temporelles et de latitude.

Définition et les dates de la rechute

Une rechute est définie comme apparition de nouveaux symptômes ou une exacerbation des symptômes persistants existants pendant au moins 24 heures, en l'absence de maladie concomitante ou la fièvre, et produisant au moins 30 jours après une attaque précédente. Cette définition a déjà été appliquée dans un MSBase analyse rechute de phénotype. ³⁶ La période de suivi pour chaque patient éligible à travers laquelle les événements de rechute ont pu être observés a été définie comme la période allant de la date de la première évaluation EDSS jusqu'à la date de la plus récenteÉvaluation EDSS enregistré dans le registre avant les données d'extrait de données et la compilation. Dans les cas où la date exacte du début de rechute était pas disponible ou ne peut pas être déterminé pour un mois donné, les cliniques utilisés soit le 1 ^er ou le 15 ^{e jour} du mois que les dates de défaut. Sur les 32,762 rechutes analysées dans ce rapport, 7913 (24,2%) et 4594 (14,0%) ont été enregistrées sur le 1 ^{er et le 15 e jour} du mois, respectivement, sensiblement plus élevé que les proportions enregistrées sur tout autre jour du mois qui variait de 0,8% à 5.6%. Pour corriger ce, rechutes enregistrées soit sur ​​le 1 ^er 15 ^{e jour} du mois ont été randomisés pour une journée dans un intervalle de 15 jours de chaque côté de ces deux dates par défaut. La validité interne de cette approche a été confirmée par des analyses de sensibilité qui a démontré que l'estimation modélisée de pic date de rechute sous la date de randomisation défaut n'a pas été significativement différent d'un model utilisant soit l'original dates ou des dates d'exclusion par défaut signalé entièrement.

Protocol

REMARQUE: Chaque étape décrite correspond à une section de code Stata avec le même nombre dans le fichier de code fourni. Les noms de commande Stata sont en italique dans le protocole suivant. 1. Préparer et Tracer la rechute Onset données observées Ouvrir un fichier faire en cliquant sur ​​le bouton "Nouveau Do-fichier Editor" et utilisez la commande de générer pour calculer le nombre de onsets de rechute datées à chacun des douze mois civ…

Representative Results

L'application de la régression trigonométrique 32,762 événements rechute provenant de 46 centres cliniques à travers 20 pays a été la base pour fournir un argument statistique défendable pour l'observation que le moment de l'apparition de rechute dans la SEP est cyclique et saisonnier dans les deux hémisphères et que la durée entre saisonnière RUV auge et ultérieure pic de rechute en corrélation avec la latitude. Critique à cette était le recours à l'analyse du tracé pour guider le proc…

Discussion

Le protocole décrit ici en détail une technique basée sur la régression systématique, guidé par l'analyse de l'intrigue visuelle, des données mondiales de rechute survenue de SEP. Il prend comme point de départ une analyse descriptive relativement simple des données de rechute de 20 pays à travers les deux hémisphères, ce qui permet à l'utilisateur d'explorer les théories relatives à la temporalité du timing de l'apparition de rechute dans la SEP et tester ces théories formellement g…

Materials

Stata SE Version 13	StataCorp, College Station, Texas	Version 13	Statistical analysis software used for analysis
Microsoft Excel 2010	Microsoft	2010	Spreadsheet program for calendar date look-up