Valutazione della deposizione polmonare regionale utilizzando modelli polmonari stampati in 3D specifici del paziente
Summary
Presentiamo un metodo in vitro ad alta produttività per quantificare la deposizione polmonare regionale a livello di lobo utilizzando modelli polmonari stampati in 3D derivati dalla TAC con profili di flusso d’aria tonnibili.
Abstract
Lo sviluppo di terapie mirate per le malattie polmonari è limitato dalla disponibilità di metodi di test preclinici con la capacità di prevedere l’erogazione regionale di aerosol. Sfruttando la stampa 3D per generare modelli polmonari specifici del paziente, descriviamo la progettazione di una configurazione sperimentale in vitro ad alta produttività per quantificare la deposizione polmonare lobulare. Questo sistema è realizzato con una combinazione di componenti stampati in commercio e stampati in 3D e consente di controllare in modo indipendente la portata attraverso ogni lobo del polmone. La consegna di aerosol fluorescenti a ciascun lobo viene misurata utilizzando la microscopia a fluorescenza. Questo protocollo ha il potenziale per promuovere la crescita della medicina personalizzata per le malattie respiratorie attraverso la sua capacità di modellare una vasta gamma di dati demografici dei pazienti e stati di malattia. Sia la geometria del modello polmonare stampato in 3D che l’impostazione del profilo del flusso d’aria possono essere facilmente modulate per riflettere i dati clinici per pazienti con età, razza e sesso variabili. I dispositivi di somministrazione dei farmaci clinicamente rilevanti, come il tubo endotracheale mostrato qui, possono essere incorporati nella configurazione del test per prevedere in modo più accurato la capacità di un dispositivo di indirizzare l’erogazione terapeutica in una regione masabile del polmone. La versatilità di questa configurazione sperimentale permette di personalizzarla per riflettere una moltitudine di condizioni di inalazione, esaltando il rigore dei test terapeutici preclinici.
Introduction
Molte malattie polmonari come il cancro ai polmoni e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) presentano differenze regionali nelle caratteristiche della malattia; tuttavia, mancano tecniche terapeutiche disponibili per indirizzare la somministrazione di farmaci solo alle regioni masmato del polmone1. Molteplici modelli di fluidodinamica computazionale (CFD) hanno dimostrato che è possibile modulare i profili di deposizione dei farmaci identificando specifiche snellenel polmone 2,3. Nello stesso laboratorio sono in corso lo sviluppo di inalatori e adattatori per tubi endotracheali (ET) con capacità di targeting regionali per controllare la distribuzione di aerosol nelle regioni polmonari mante. L’estensione di questi principi all’uso clinico è limitata dall’attuale capacità di test preclinici. La posizione precisa in cui un farmaco si deposita all’interno del polmone è nota per essere il miglior predittore di efficacia; tuttavia, le attuali valutazioni farmaceutiche delle terapie inalabili sono più spesso previste utilizzando correlazioni in vitro-in vivo della dimensione delle particelle per approssimare semplicemente la deposizione4. Questa tecnica non consente alcuna analisi spaziale per determinare gli effetti delle diverse geometrie delle vie aeree sulla distribuzione regionale attraverso i vari lobi del polmone. Inoltre, questo test manca di geometrie polmonari anatomicamente accurate, che i ricercatori hanno dimostrato possono avere un impatto significativo sui profili di deposizione5. Sono stati compiuti alcuni sforzi per incorporare geometrie polmonari specifiche del paziente nei protocolli di prova attraverso l’aggiunta delle vie aeree superiori; tuttavia, la maggior parte di questi approcci campiona l’erogazione di aerosol a varie generazioni del polmone piuttosto che a ciascun lobopolmonare 6,7,8. Il seguente protocollo presenta un metodo ad alta produttività per generare modelli polmonari specifici del paziente con la capacità di quantificare la deposizione relativa di particelle in ciascuno dei cinque lobi delpolmone 9.
I polmoni modello anatomicamente accurati sono generati dalla stampa 3D di scansioni di tomografia computerizzata (CT) del paziente. Se utilizzate in combinazione con un sistema di flusso facilmente assemblabile, le portate relative attraverso ciascuno dei lobi del polmone modello possono essere controllate in modo indipendente e su misura per imitare quelle di diversi stati demografici e / o di malattia del paziente. Con questo metodo, i ricercatori possono testare l’efficacia di potenziali metodi terapeutici in una geometria polmonare rilevante e correlare le prestazioni di ogni metodo con la progressione della morfologia masabile. Qui, due progetti di dispositivi sviluppati nel nostro laboratorio vengono testati per la loro capacità di aumentare la deposizione in un lobo polmonare desiderato controllando la posizione del rilascio di aerosol in bocca o trachea. Questo protocollo ha anche il potenziale per influire in modo significativo sullo sviluppo di procedure personalizzate per i pazienti facilitando la rapida previsione dell’efficacia del trattamento in un polmone modello specifico per i dati di TAC di quel paziente.
Protocol
Representative Results
Discussion
L’attuale dispositivo all’avanguardia per il test farmaceutico polmonare di una dose completa di inalazione è il Next Generator Impactor (NGI), che misura il diametro aerodinamico di un aerosol4. Questi dati di dimensionamento vengono quindi utilizzati per prevedere la generazione polmonare in cui l’aerosol si depositerà sulla base di una correlazione sviluppata per un maschio adultosano 11. Sfortunatamente, questo metodo è limitato nella sua capacità di valutare le dif…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Gli autori ringraziano il professor Yu Feng, la dott.ssa Jenna Briddell, Ian Woodward e Lucas Attia per le loro utili discussioni.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
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