Оценка регионального легочного осаждения с использованием пациент-специфических 3D печатных моделей легких
Summary
Мы представляем метод высокой пропускной способности in vitro для количественной оценки регионального осаждения легких на уровне доли с использованием КТ-сканирования, 3D печатных моделей легких с настраиваемыми профилями воздушного потока.
Abstract
Разработка целевых методов лечения легочных заболеваний ограничена наличием методов доклинкического тестирования с возможностью прогнозирования доставки региональных аэрозолей. Используя 3D-печать для создания специфических для пациента моделей легких, мы наметим дизайн экспериментальной установки с высокой пропускной способностью in vitro для количественной оценки лобкулярного легочного осаждения. Эта система изготовлена с сочетанием коммерчески доступных и 3D печатных компонентов и позволяет контролировать скорость потока через каждую долей легких. Доставка флуоресцентных аэрозолей в каждую долей измеряется с помощью микроскопии флуоресценции. Этот протокол имеет потенциал для содействия росту персонализированной медицины для респираторных заболеваний через его способность моделировать широкий спектр демографических пациентов и заболеваний государств. Геометрия 3D-печатной модели легких и параметр профиля потока воздуха могут быть легко модулировано, чтобы отразить клинические данные для пациентов с разным возрастом, расой и полом. Клинически значимые устройства доставки лекарств, такие как эндотрахеальная трубка, показанная здесь, могут быть включены в установку тестирования, чтобы более точно предсказать способность устройства таргетировать терапевтические поставки в больной регион легких. Универсальность этой экспериментальной установки позволяет настроить ее, чтобы отразить множество ингаляционных условий, повышая строгость доклинического терапевтического тестирования.
Introduction
Многие легочные заболевания, такие как рак легких и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), демонстрируют региональные различия в характеристиках заболеваний; однако, Есть отсутствие терапевтических методов, доступных для целевой доставки лекарств только в больных регионах легких1. Несколько динамических вычислительных жидкостей (CFD) модели показали, что можно модулировать профили осаждения наркотиков путем выявления конкретныхрационализировать в легких 2,3. В нашей лаборатории продолжается разработка как ингаляторов, так и эндотрахеаля (ET) трубных адаптеров с региональными возможностями таргетинга для контроля распределения аэрозолей в больные области легких. Распространение этих принципов на клиническое использование ограничено текущими доклиническими возможностями тестирования. Точное расположение отложений препарата в легких, как известно, лучший предиктор эффективности; однако, текущие фармацевтические оценки ингаляционных терапевтических средств чаще всего предсказываются с использованием in vitro-in vivo корреляции размера частиц до просто приблизительногоосаждения 4. Этот метод не позволяет какой-либо пространственный анализ для определения влияния различных геометрий дыхательных путей на региональное распределение через различные доли легких. Кроме того, это тестирование не хватает анатомически точные геометрии легких, которые исследователи показали, может иметь значительное влияние на осаждение профилей5. Были предприняты некоторые усилия по включению геометрии легких, специфичных для пациентов, в протоколы тестирования путем добавления верхних дыхательных путей; однако, большинство из этих подходов образца доставки аэрозолей для различных поколений легких, а не каждыйдолей легких 6,7,8. Следующий протокол представляет собой метод высокой пропускной способности генерации конкретных пациентов легких моделей с возможностью количественной оценки относительного осаждения частиц в каждой из пятидолей легких 9.
Анатомически точная модель легких генерируется с помощью компьютерной томографии пациента 3D-печати (КТ). При использовании в сочетании с легко собранной системой потока относительные показатели потока через каждую из долей легких модели можно самостоятельно контролировать и адаптировать к различным демографическим показателям пациентов и/или состояниям заболеваний. С помощью этого метода исследователи могут проверить эффективность потенциальных терапевтических методов в соответствующей геометрии легких и соотнести производительность каждого метода с прогрессированием больной морфологии. Здесь, два устройства конструкций, разработанных в нашей лаборатории проверяются на их способность увеличить осаждение в желаемой доли легких, контролируя расположение выброса аэрозоля во рту или трахеи. Этот протокол также имеет потенциал, чтобы существенно повлиять на развитие персонализированных процедур для пациентов, облегчая быстрое прогнозирование эффективности лечения в модели легких, специфичных для данных КТ этого пациента.
Protocol
Representative Results
Discussion
Текущее современное устройство для легочного фармацевтического тестирования полной дозы ингаляции является Next Generator Impactor (NGI), который измеряет аэродинамический диаметр аэрозоля4. Эти данные размеров затем используется для прогнозирования генерации легких, при которой а?…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Авторы благодарят профессора Yu Feng, д-ра Дженну Бридделл, Иэна Вудворда и Лукаса Аттиа за их полезные дискуссии.
Materials
| 1/4" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K111 | |
| 10 um Filter Paper | Fisher | 1093-110 | |
| 1um Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 15702-10 | |
| 1um Non-Fluorescent Polystyrene Particles | Polysciences | 8226 | |
| 2-Propanol | Fisher | A516-4 | Referred to in protocol as "IPA" |
| 3/8" Plastic Barbed Tube Fitting | McMaster Carr | 5372K117 | |
| Air Flow Meter (1 – 280 mL/min) | McMaster Carr | 41695K32 | Referred to in protocol as "flow meter" |
| Carbon M1 3D Printer | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/, Associated software referred to in protocol as "slicing software" | |
| Collison Jet Nebulizer | CH Technologies | ARGCNB0008 (CN-25) | 6 Jet MRE style horizontal collision with glass jar, Referred to in protocol as "nebulizer", http://chtechusa.com/Manuals/MRE_Collison_Manual.pdf |
| Convection Oven | Yamato | DKN602 | |
| Copley Critical Flow Controller TPK2000 Reve 120V | MSP Corp | 0001-01-9810 | Referred to in protocol as "flow controller" |
| Copley High Capacity Pump Model HCP5 | MSP Corp | 0001-01-9982 | Referred to in protocol as "vacuum pump" |
| Cytation | BioTek | CYT5MPV | Multifunctional Spectrophotometer/Fluorescent imager equiped with 4x/20x/40x objectives and DAPI/GFP/TexasRed laser/filter cubes |
| EPU40 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/epu-elastomeric-polyurethane/, Referred to in protocol as "soft resin" | |
| Filter for vacuum pump | Whatman | 6722-5000 | |
| Flow Meter Model DFM 2000 | MSP Corp | 0001-01-8764 | Referred to in protocol as "electronic flow meter" |
| ImageJ Software | ImageJ | https://imagej.nih.gov/ij/download.html | |
| Inline Air Flow Control Valve (Push-to-Connect) | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "valve" |
| Inline Filter Devices | Whatman | WHA67225000 | |
| Marine-Grade Plywood Sheet | McMaster Carr | 62005K333 | Referred to in protocol as "wooden board" |
| Materialise Mimics Software | Materialise | https://www.materialise.com/en/medical/mimics-innovation-suite, Referred to in protocol as "CT scan software" | |
| Meshmixer Software | Autodesk | http://www.meshmixer.com/, Referred to in protocol as "mesh editing software" | |
| Methanol | Fisher | A454-4 | |
| Opticure LED Cube | APM Technica | 102843 | Referred to in protocol as "UV oven" |
| PR25 Resin | Carbon 3D | https://www.carbon3d.com/materials/uma-urethanemethacrylate, /Referred to in protocol as "hard resin" | |
| PVC Tube for Chemicals | McMaster Carr | 5231K161 | 1/4" ID |
| Screws | |||
| SolidWorks Software | Dassault Systèmes SolidWorks Corporation | https://www.solidworks.com/, Referred to in protocol as "3D modeling software" | |
| Straight Flow Rectangular Manifold | McMaster Carr | 1125T31 | |
| Tubing to Flow Controller | McMaster Carr | 5233K65 | 3/8" ID |
| Wire |
References
- Goel, A., Baboota, S., Sahni, J. K., Ali, J. Exploring targeted pulmonary delivery for treatment of lung cancer. International Journal of Pharmaceutical Investigation. 3 (1), 8-14 (2013).
- Kleinstreuer, C., Zhang, Z., Li, Z., Roberts, W. L., Rojas, C. A new methodology for targeting drug-aerosols in the human respiratory system. International Journal of Heat and Mass Transfer. 51 (23), 5578-5589 (2008).
- Feng, Y., Chen, X., Yang, M. An In Silico Investigation of a Lobe-Specific Targeted Pulmonary Drug Delivery Method. Design of Medical Devices Conference. , (2018).
- Marple, V. A., et al. Next generation pharmaceutical impactor (a new impactor for pharmaceutical inhaler testing). Part I: Design. Journal of Aerosol Medicine. 16 (3), 283-299 (2003).
- Feng, Y., Zhao, J., Chen, X., Lin, J. An In Silico Subject-Variability Study of Upper Airway Morphological Influence on the Airflow Regime in a Tracheobronchial Tree. Bio-ingénierie. 4 (4), 90 (2017).
- Huynh, B. K., et al. The Development and Validation of an In Vitro Airway Model to Assess Realistic Airway Deposition and Drug Permeation Behavior of Orally Inhaled Products Across Synthetic Membranes. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 31 (2), 103-108 (2018).
- Lizal, F., Elcner, J., Hopke, P. K., Jedelsky, J., Jicha, M. Development of a realistic human airway model. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: Journal of Engineering in Medicine. 226 (3), 197-207 (2011).
- Wei, X., Hindle, M., Delvadia, R. R., Byron, P. R. In Vitro Tests for Aerosol Deposition. V: Using Realistic Testing to Estimate Variations in Aerosol Properties at the Trachea. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 30 (5), 339-348 (2017).
- Kolewe, E. L., Feng, Y., Fromen, C. A. Realizing Lobe-Specific Aerosol Targeting in a 3D-Printed In Vitro Lung Model. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. , (2020).
- Sul, B., et al. Assessing Airflow Sensitivity to Healthy and Diseased Lung Conditions in a Computational Fluid Dynamics Model Validated In Vitro. Journal of Biomechanical Engineering. 140 (5), (2018).
- Martonen, T. B., Katz, I. Deposition Patterns of Polydisperse Aerosols Within Human Lungs. Journal of Aerosol Medicine. 6 (4), 251-274 (1993).
- Nahar, K., et al. In vitro, in vivo and ex vivo models for studying particle deposition and drug absorption of inhaled pharmaceuticals. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 49 (5), 805-818 (2013).
- Nichols, S. C., et al. A Multi-laboratory in Vitro Study to Compare Data from Abbreviated and Pharmacopeial Impactor Measurements for Orally Inhaled Products: a Report of the European Aerosol Group (EPAG). AAPS PharmSciTech. 17 (6), 1383-1392 (2016).
- Yoshida, H., Kuwana, A., Shibata, H., Izutsu, K. I., Goda, Y. Comparison of Aerodynamic Particle Size Distribution Between a Next Generation Impactor and a Cascade Impactor at a Range of Flow Rates. AAPS PharmSciTech. 18 (3), 646-653 (2017).
- Feng, Y., et al. An in silico inter-subject variability study of extra-thoracic morphology effects on inhaled particle transport and deposition. Journal of Aerosol Science. 123, 185-207 (2018).
- Kleinstreuer, C., Seelecke, S. Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery. United States patent. , (2005).
- . How Medical 3D Printing is Gaining Ground in Top Hospitals Available from: https://www.materialise.com/en/blog/3d-printing-hospitals (2019)
- Weber, P. W., Price, O. T., McClellan, G. E. Demographic Variability of Inhalation Mechanics: A Review. Defense Threat Reduction Agency. , (2016).
- Jiang, Y. Y., Xu, X., Su, H. L., Liu, D. X. Gender-related difference in the upper airway dimensions and hyoid bone position in Chinese Han children and adolescents aged 6-18 years using cone beam computed tomography. Acta Odontologica Scandinavica. 73 (5), 391-400 (2015).
- Martin, S. E., Mathur, R., Marshall, I., Douglas, N. J. The effect of age, sex, obesity and posture on upper airway size. European Respiratory Journal. 10 (9), 2087 (1997).
- Xi, J., Longest, P. W., Martonen, T. B. Effects of the laryngeal jet on nano- and microparticle transport and deposition in an approximate model of the upper tracheobronchial airways. Journal of Applied Physiology. 104 (6), 1761-1777 (2008).
- Zhao, J., Feng, Y., Fromen, C. A. Glottis motion effects on the particle transport and deposition in a subject-specific mouth-to-trachea model: A CFPD study. Computers in Biology and Medicine. 116, 103532 (2020).
- Kim, S. S., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: lobe-based visual assessment of volumetric CT by Using standard images–comparison with quantitative CT and pulmonary function test in the COPDGene study. Radiology. 266 (2), 626-635 (2013).
- . The Cancer Imaging Archive Available from: https://www.cancerimagingarchive.net/ (2020)
- Li, A., Ahmadi, G. Computer Simulation of Deposition of Aerosols in a Turbulent Channel Flow with Rough Walls. Aerosol Science and Technology. 18 (1), 11-24 (1993).
- Khalili, S. F., Ghanbarzadeh, S., Nokhodchi, A., Hamishehkar, H. The effect of different coating materials on the prevention of powder bounce in the next generation impactor. Research in Pharmaceutical Sciences. 13 (3), 283-287 (2018).
- Galliger, Z., Vogt, C. D., Panoskaltsis-Mortari, A. 3D bioprinting for lungs and hollow organs. Translational Research. 211, 19-34 (2019).
- Schwarz, K., Biller, H., Windt, H., Koch, W., Hohlfeld, J. M. Characterization of exhaled particles from the healthy human lung–a systematic analysis in relation to pulmonary function variables. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 23 (6), 371-379 (2010).
- Patton, J. S., Byron, P. R. Inhaling medicines: delivering drugs to the body through the lungs. Nature Reviews Drug Discovery. 6 (1), 67-74 (2007).
- Zhang, Z., Kleinstreuer, C., Kim, C. S. Cyclic micron-size particle inhalation and deposition in a triple bifurcation lung airway model. Journal of Aerosol Science. 33 (2), 257-281 (2002).
- Ju, Y., et al. Engineering of Nebulized Metal-Phenolic Capsules for Controlled Pulmonary Deposition. Advanced Science. 7 (6), 1902650 (2020).
